cap 4 e 5

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1

4 4 -- AnáliseAnálise Retrossintética II: Retrossintética II: PolaridadePolaridade LatenteLatente e e MoléculasMoléculas CíclicasCíclicas

Laboratório 2228 Laboratório 2228 –– http://www.ufsm.br/lab2228http://www.ufsm.br/lab2228

COMO VISTO ATÉ AQUI, NOTA-SE QUE OS COMPOSTOS CARBONÍLICOS DESEMPENHAM PAPEL FUNDAMENTAL EM SÍNTESE ORGÂNICA: SAO INTERMEDIÁRIOS CHAVES ÚTEIS

INTRODUÇÃO

LITERATURAS ESPECÍFICAS

1.Larock, C. Comprehensive Organic Transformations, VCH, 2 Ed. 1999.

2.Serratosa, F. Organic Chemistry in Action: The design of Organic Syntheses, 2d edition, Elsevier,1996.

Ph Ph

OH

1Ph Ph

O

1



PRINCIPAIS REAÇÕES DE COMPOSTOS CARBONÍLICOS

i) ADIÇÃO DE NUCLEÓFILOS

EM MEIO BÁSICO

EM MEIO ÁCIDO

O

Nu:

O:

Nu

H OH

Nu

OO: H

H

O

H

Nu :

O

Nu

H

2

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2



ii) DESPROTONAÇÃO DE CARBONO EM αααα SEGUIDO POR REAÇÃO COM ELETRÓFILOS

REAÇÃO SIMILAR PODE SER REALIZADA VIA ENOL (meio ácido)

O

HExercício: Mostre como essa reação ocorre em meio ácido

H

O : base

:

O O:

EE

O

3



O Nu O Nu O Nu

EE+

REAÇÃO DE COMPOSTOS CARBONÍLICOS INSATURADOSi) Adição de Nu seguido por reação com Eletrófilos (Reação Tanden)

ii) Desprotonação em γγγγ seguido por reação do enolato resultante em α α α α ou γγγγ

H

O

O- : O

E

E+

:-base

ouO- :

E +

O

E

4

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3



Ph Ph

Ketone

O

Baseado nos synthons provenientes de cetonas visto anteriormente, um modelo em que ‘cargas positivas’intercaladas com ‘cargas negativas’ poderia ser proposto para facilitar a atribuiçao de deficiência ou não d e cargas em um synthon: POLARIDADE LATENTE

Note que esses símbolos: e representam apenas sugestões de onde as cargas, positiva ou negativa, seriam melhor alocadas em uma eventual desconexão de uma molécula: não confundir com deficiência ou não de elétrons.

5



Polaridade Latente: modelo em que cargas positivas e negativas são alternadas: recurso utilizado em disconecção de synthons

Ph PhPh Ph

OH

Ph Ph

Br

KetoneAlcohol Bromide

Ph Ph

NR

IminePh Ph

NHR

Amine

O

6

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4



Compostos 1,3-Dissubstituídos

Moléculas Alvo com dois grupos funcionais

Polaridades latentes dos grupos carbonila e hidroxila se reforçam (superpõem)

Análise retrossintética do 1,3-cetoalcool ( TM 2)

Ph

O O H

Ph

O OH

O O

H Ph

O

Ph

OH

O

Ph

O

Ph

O OH

Ph

OOi) baseii) PhCHO

H3O+

H3O+

TM 1

Síntese de TM (2)

7



Reações de 1,3-cetoálcoois

1,3-cetoálcoois pode dar origem a 1,3-dicetonas e 1,3-diois por FGI

Ph Ph Ph

O O O OH OH OHoxidação redução

1,3 - dicetonas 1,3 - dióis

desidratação

Ph

O

enonas

8

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5



Polaridades latentes em 1,5- dicarbonílicos são reforçadas

O O

Compostos 1,5-Dissubstítuídos

Retrossíntese de compostos1,5-dicarbonílicos (TM)

O O

O O O+

O

baseado na polaridade latente

Síntese de compostos 1,5-dicarbonílicos

O i) NaOH

ii) O

O O-Na+

H+/H2O TM

Desconexão próxima ao centro da molécula:

simplificação

9



1,4-Compostos 1,4-Dicarbonílicos e Revisão de Polar idade (Umpolung)

i) Em relação a carbonila aOa

Ob

Oa

Obi) ii)

O

O

O O

O

+ ?

Retrossíntese de compostos 1,4-dicarbonílicos (TM )

ii) Em relação a carbonila b

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6



a) Epoxidos: alternativa para equivalência do synthon A via FGI

USO DE EPÓXIDOS NA SÍNTESE DE COMPOSTOS 1,4-DIOXIGENADOS

Oi) NaOH

ii)

OOH

O

CrO3/H+

O

O

H+

TM

O

Reagent

OH

Synthon

O

SynthonFGI

A

11



a) αααα-HALOCETONAS E ÉSTERES NA SÍNTESE DE 1,4-DICETONAS

BrO

Reagent

O

Synthon

BrOR

O

ReagentOR

O

Synthon

Nem sempre uma αααα-halo cetona ou αααα-halo ester são equivalente sintéticos apropriados por não permitir, algumas ve zes, reações quimiosseletivas

Oi) NaOH

ii)Br

O

O

O

Nesse caso o produto é obtido em baixo rend.:

reação de Darzens

Cl

O

Base

Cl

-O: O :O-O

Cl

OO

Reação de Darzens

12

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7



S

S

O

Reagent Synthon

Dithianeanion

Acylanion

1,3-Ditianas

S

S

S

SH

O S

S

OH

Hg(II),H2O OH

O

H+

pKa = 31

B-

1,3-Ditianas como equivalentes de ânions acila

polaridade invertida

Exercício: Dê o mecanismo de hidrólise de um tioacetal por Hg(II)

13



SÍNTESE TOTAL DO FEROMÔNIO DO BESOURO BARK

H

O

SH SH

+

H+

(-H2O) HSS BuLi SS

Li+

Br

SSHgCl2

H2O

O

NaBH4

OH

Feromônio

Exerc.: Propor outra retrossíntese para esse feromônio usando os mesmos reagentes, porem sem tiól

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8



d) A adição de Cianeto

USO DE ANIONS CIANETOS COMO EQUIVALENTE DE ÁCIDO CARBOXÍLICO (meio ácido)

Reagente Synthon

C CO

OHN

ânioncianeto

ânioncarboxila

R H

O

:-CN+ HCNR H

CNHO

cianohydrina

H3O+

R HCO2HHO

αααα-hidroxi ácido

15



CONDENSAÇÃO BENZOÍNICA (uso de cianeto em meio básico)

Ph H

O+ :-CN Ph H

CN-:O CN

Ph

HO:- Ph H

O

Ph

OPh

H OH Ph

CN-:OPh

H OH

Ph

CNHOPh

H O:-

prototropia

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9



e) O grupo nitro

NaOHEtOH

n-C8H17CHO80%

O2NC8H17

OH

i) base

OC8H17

OH

H

N+ CH2

O

-ON+ CH3

O

-O

N+O

-OC8H17

N+O--O

H3O+

REAÇÃO DE HENRY

REAÇÃO DE NEF (reação com base seguido por ác. forte)

OH

Reagente Synthon

N+ CH2

O

-OC

O

Hânionformila

ânionnitrometano

17



f) Alcinos

ÂNION ACETILETO COMO EQUIVALENTE DO ÂNION ACILA

H - Li+RCH2Br

HR

HgSO4

R

O

H H BuLi

preparação demetilcetonas

Reagente Synthon

H - Li+O

H3Cânion acila

ânionacetileto

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10



EXERCÍCIOS: USANDO ANÁLISE RETROSSINTÉTICA , SUGERI R SÍNTESES PARA OS COMPOSTOS ABAIXO, USANDO MATERIAIS DE PARTIDA COM NO MÁXIMO SETE ÁTOMOS DE CARBONO

O O

O

O

O

OH

O

OH

Ph Ph

O

19



5 Síntese de Moléculas CíclicasCondesação de Dieckmann para a formação de anéis de 5 e 6 membros

CO2EtCO2Et NaOEt

benzene 80ºC

OCO2Et

80%

NaOEt

benzene 80ºC O O

OCO2Et

O O

OCEtO

O

OEt

54%

20

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11



CONDENSAÇÃO ACILOÍNICA

CO2EtCO2Et i) Na, xylene

ii) H2O 66%

O

OH

21



MeO O

HObase

(NaOMe) O O

Efeitos Estereoeletrônicos

MeO OHObase

(NaOMe) O

OMe

O

É preciso conseguir um alinhamento apropriado dos o rbitais para a reação intramolecular ocorrer

Para uma discussão mais aprofundada sobre efeito estereoeletrônico ver: J. E. Baldwin, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734

22

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12



TENSÃO ANELAR

HOH

H

Hcholesterol

Guia de Energia de Tensão em anéis carbocíclicos saturados não substituídos: anéis pequenos (3,4) > anéis médio (8-12) > anéis comuns (5, 6, 7) = anéis grandes (13 ou mais)

23



Anelação de Robinson na síntese de Esteróides

OMe

O

NaOMe

MeOH

OMe

-O

O

Michael addition

OMe

O

O

Intramolecularaldol reaction

OMe

HO

O

-H2O

OMe

O

O

(repeatedannelation)

OMe

O H

ácido

MeOH

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13



REAÇÃO DE DIELS-ALDERUm dos mais importantes métodos de construção de anéis de 6 membros contendo uma ligação dupla: ocorre em um processo concertado (ligações quebradas e formadas ao mesmo tempo) entre um dieno e um dienófilo.

Premio Nóbel - 1950

"for their discovery and development of the diene synthesis"

+CO2Et CO2Et

dieno dienófilo aduto de Diels-Alder

Quím. Nova 1999, 22, 382-395.

25



-Os melhores dienófilos são os que contém grupos que apresentam efeito -M, tais como C=O, NO2, CN. Nesses casos a reação ocorre em condições mais suaves e com bons rendimentos.-A reação é, as vezes, catalisada por ácidos de Lewis, tais como BF3, que complexam com o grupo de efeito -M.

Dienófilo

dieno dienófilo

+

CO2Et

CO2Et

CO2Et

CO2Et

100%

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14



O +

O

O

OMe

OMe

O

CO2Me

CO2MeO

O

O

O

Síntese da Cantaridina

-Usado como afrodisíaco na idade média (extraido da mosca espanhola);

-Feromônio e toxina de defesa produzida por besouros machos urticantes da região Amazônica.

Acetilenos também podem ser utilizados como dienófilos

27



-Para que a reação ocorra o dieno deve adotar a conformação cis. -Com dienos acíclicos isso é sempre possível.-Dienos cíclicos só reagem se forem cis.

Dieno

Grupos elétron-doadores aumentam a reatividade do dieno.

>> ~ ~ >>

Reatividade diminui

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15



Estereoquímica das reações de Diels-AlderAs cicloadições são estereoespecíficas.

cis

OMe

OMe

O

OH

H

+OMe

OMe

O

O

MeO

O

O

OMe

trans

OMe

OMe

O

OH

H

+

cis

trans

29



benzoquinonaácido vinil-acrílico

+

O

O

H

H

OHO

H

O

OOHO

MeO

O

OMe

OMe

OMe

OOMeO

H

H


+

O

O

H

H

OHO

H

O

OOHO

MeO

O

OMe

OMe

OMe

OOMeO

H

H


+

O

O

H

H

OHO

H

O

OOHO

MeO

O

OMe

OMe

OMe

OOMeO

H

H

Exemplo1a etapa na síntese da reserpina (R.B. Woodward, 1956).

Reserpina (controle da pressão arterial)

30

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16



Na construção de anéis de seis membros poderia se pensar em:

+

+

+FG

31



CO2Etfrom an acyclicstarting material

Exercícios

OHOH

from an acyclicstarting material

o

o

OH OH

from an acyclicstarting material

from an monocyclicstarting material

O

O

O

H

H

Fieser, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 802.

Propor retrossíntese para esse biciclo: observar a estereoquímica cis

32

1


5 5 -- AnáliseAnálise Retrossintética III: Retrossintética III: FGIsFGIs, Estratégia e Planejamento , Estratégia e Planejamento

1

FGI

Functional Group Intercoversion(Interconversão de Grupos Funcionais):Processo de converter um grupo funcional em um outro por meio de reações de substituição , adição , eliminação , redução ou oxidação .

Ph Ph

OH

Ph Ph

OFGI



2

ANÁLISE RETROSSINTÉTICA DE ENONAS

Ph Ph

OFGI

Ph Ph

O OH

Ph

O

+OH

Ph

Ph

O

H Ph

O

POLARIDADE LATENTE REFORÇADA

Alternativa: reversão de polaridade

Ph Ph

O

Ph Ph

O

OH

POLARIDADE LATENTE ANTAGÔNICA

2



3

Ácidos carboxílicos e seus derivados

H2O = hidrólise ácida ou alcalina

Transformação de ácidos carboxílicos e derivados

R OR1

O

R Cl

ONH3

R NH2

O

ester Cloreto de ácido amida

SOCl2ou PCl5H2O

R OH

OH2O

R - C N

H2O

H2OH+/R1OH

R O R'

O O

anidridoÁc . Carbo xílico

nitrila

R1O-



4

Aldeídos, Cetonas e seus derivados

R H

OR1R1OFGI

2 R1OH / H+

-H2O

R H

O

aldeído

HS(CH2)3SH/H+

-H2O

FGI

S SR H

+H2OR1NH2, (-H2O)

R H

NR1

tioacetalacetal

R1 = alquila, arila (imina)

R1 = NMe2 (hidrazona)

R1 = OH (oxima)

3



5

Álcoois e seus derivados

Uso de ésteres sulfonatos como grupo abandonador

R1 = Me (mesilato)

R1 = 4-MeC6H4- (tosilato)

Interconversão de álcoois e haletos

R BrHO-

HBrR OH

SOCl2 or PCl 5

HO-R Cl

Nu = Br -, RS-, RSe-, R2NH

Ph3P, RO-

R OH R1SO2Cl

base

R OSO2R1 Nu R Nu + R1SO3-



6

R OH PCC or PDCR H

OCrO3/H+

R OH

O

Oxidação

Álcoois primários

PCC – Cloro cromato de piridínio

PDC – Dicromato de piridínio

Álcoois secundários

PCC or PDCR R

O

R R

OH

4



7

Oxidação de álcoois a aldeídos

R

R

H

OH C O

R

RR

R

H

O Cr

B

lento

JACS 1951, 73, 65.

O complexo de cromio reage para formar um éster de cromio com o álcool

Mecanismo

A etapa lenta é a abstração do próton; os menos imp edidos reagem mais rápido, portanto, o álcool mais impedido reage mais lentamente.



8

Redução

R NH2

O LiAlH 4R NH2

R OR1

O

LiAlH 4R OH

+R1OH

Ésteres para álcool Amidas para aminas

Nitrila para aldeído

Nitrila para amina

R NH2LiAlH 4 R-CN

1 eq. DIBAL-H

Low temperatureR H

NAlR2

H+/H2O

R H

O

nitrila

5



9

Reduction

R OH R1SO2Cl

Et3N

R OSO2R1 LiAlH 4 R H

Remoção de Grupos Hidroxila

R OH i) NaHii) CS 2/MeI

R O SMe

SXanthate

n-Bu 3SnH

AIBN

R H

A partir de 1- NH2NH2,NaOH (Wolff-Kishner reaction);ou 2- Zn / HCl (Clemmensen reaction);ou 3- From thioketal, then reduce with Raney Nickel;

O

Remoção de CarbonilaAzo-bis-isobutyronitrile



10

REAÇÃO DE ALCENOSHidrocarbonetos Insaturados

H2, Pd/C

OsO 4

ozonólisis redutiva

O3

Br

HBr

Brometo de Alquila

O HH

Epóxido

RCO3HPeracido

OH

Álcool

OHHO

Diol

CHOCHO

CompostoDicarbonílico

BH3 - NaOH/H

2 O

6



11

REDUÇÃO DE COMP. AROMÁTICOS – Redução de Birch

A posição da ligação dupla no produto depende da na tureza do substituinte

X X X

Na/MeOH

X = electron donatinggroup e.g. Me, OMe

or

X = electron withdrawinggroup e.g. CO 2H, NO2

OCH3

NaH

H

OCH3

HH

HH

OCH3

H

H

OCH3

Na EtOH 2 EtONa



12

Exercícios1. Mostre o mecanismo da redução de Clemensen2. Para cada uma das equações abaixo encontrar uma literatura original dos últimos 5 anos. Dê a equação especifica que mostra a reação, produto (os), rendimento, todos os reagentes e condições reacionais. Inclua, também, a citação completa do periódico e autores nos moldes da ACS (não pode coincidir com a dos amigos).

a).. RX + NaN3

b) RX + KCN

c) ROSO2CF3 + Nu

3. Para cada esquema reacional abaixo providenciar uma sínteseapropriada. Mostrar todos os intermediários, produtos e reagentes

Hb) MeOH

Oa)

7



13

Estratégia e Planejamento



14

Representação esquemática de caminhos sintéticos:Convergente X Linear

Convergente: o caminho+ longo tem 3 etapas

AB

CD

EF

AB

CD

E

AB

CD

AB

C

A

BA + B + C

+ D

+ E

+ F

Linear: 5 etapas

AB

CD

EF

AB

CD

EF

A + B CD

EF

C + D E + F

8



15

Convergente: o caminho+ longo tem 3 etapas

Representação esquemática de caminhos sintéticos:

Linear: 5 etapas

AB

CD

EF

AB

CD

E

AB

CD

AB

C

A

BA + B + C

+ D

+ E

+ F

90%

90%

90%

90%

90%

R=Ri

100

n

x 100

n= númro de etapas

R= (0,9)7 x 100= 47,8 %R= (0,9)3 x 100= 72,9 %

AB

CD

EF

AB

CD

EF

A + BC

DE

F

C + D E + F

90%

90%90%

90%90%



16

Ph

O

O Exercício:Proponha uma síntese convergente para a molécula ao lado usando os princípios comentados anteriormente

9



17

Objetivando simplificações: Se possível desconectar em pontos de ramificação (boa chance de ser reagente comercial)

MeCO2Et

Ph

O

MeCO2Et

O

Ph+

MeCO2Et

OBr

Ph



18

Usar a simetria intrínseca da molécula alvo para desconexão

OHO O

2 X

Síntese

OHO

HO

: baseO-

O

OH O

+

10



19

Importância da observação de simetria em moléculas

O OOH

OHO

O O

FGI

Exercício: Levando em consideração a simetria da molécula abaixo, propor uma retrossíntese e síntese usando MP com no máximo 4 átomos de carbono

OH



20

INTRODUZIR GRUPOS FUNCIONAIS MAIS REATIVOS NO ÚLTIMO (NOS ÚLTIMOS) ESTÁGIOS DA SÍNTESE

MeN

O

DIBAL-H

MeN

H

OH

m-CPBA

MeN

O

OH

H

11



21

Adicionar grupos funcionais quando e onde requerido para facilitar ou permitir a construção de ligações C-C

CO2Et

OO FGA

2 GF dirigem

CO2Et

CO2HO O

+ CO2Et

Onão é um equivalentesintético apropriado



22


remover esse GF

CO2Et

O

+ CO2Et CO2Et

O

CO2Et

H3O+ , heat

NaOEtEtOH

CO2H

O

CO2H

-CO2CO2H

O

adicionar esse GF

12



23


H

OH

Patchouli

molécula poucofuncionalizada:como realizar retrossíntese

FGAH

OH

OH

Diels-AlderIntramolecular

Esqueleto carbônico complexo

Usado em perfumaria:importância econômica



24


Síntese do Patchouli

OH

t-BuOK decalina

230 ºC

H

OH

H2 Pd/C

H

OH

Patchouli

cap 4 e 5

Documents

acyclic starting material

anlise retrossinttica iii

anlise retrossinttica ii

construo de ligaes

ho cn ph

meio cido

ph ph

naoh ii