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Biomarcadores y terapias
personalizadas en oncología
Alicia García
Hospital de Sant Joan Despí
Índice
Introducción
Antecedentes históricos
Biomarcadores en oncología
Definición
Tipos
Ejemplos: EGFR, BRCA, HER-2
Terapias personalizadas
Conclusiones
Cáncer
Modelo cáncer de colon
Cáncer
Visión Simplista Visión Actual
El cáncer formado por célula tumoral + entorno
Hoy en día sabemos …
Fases del ciclo celular
Antecedentes históricos
Receptores hormonales y supervivencia
Hechos históricos en la terapia endocrina del cáncer de mama
Año Hecho Autor Publicación
1896 Castración Ovárica en pacientes con Cáncer de Mama Avanzado
Beatson GT
Lancet 1896;148(3803):162-165
1967 Primera determinación del Receptor de Estrógenos
Jensen EV
Arch Anat Microsc Morphol Exp 1967;56(3):547-69.
1971 Correlación entre el RE y la eficacia a terapia endocrina
Jensen EV
Natl Cancer Inst Monogr 1971;34:55-70
1971 Primer estudio con Tamoxifeno (ICI46474) en Cáncer de Mama
Cole MP Br J Cancer. 1971;25(2):270–275
1977 Aprobación de Tamoxifeno por la FDA en Mama avanzada
- FDA
1996 Primer consenso internacional en la determinación del Receptor de Estrógenos
ASCO J Clin Oncol 1996;14:2843-77
Bloqueo y degradación del RE Fulvestrant
Mecanismos de acción de las terapias endocrinas en Cáncer de mama
Inhibición de la Aromatización
Periférica Anastrozol, Letrozol,
Exemestano
Bloqueo del RE Tamoxifeno
Anti-estrógenos
Interacción con RE/RPg Estrógenos
Progestágenos
Bloqueo Actividad Ovárica
Agonistas LHRH Castración Ovárica
Modulación del Receptor Depleción del Sustrato (Estradiol y Estrona)
Biomarcadores en oncología Definición
= “ algo” a nivel genómico, molecular, proteómico,…capaz de
determinar la presencia de una característica que identifica un subtipo especial de neoplasia
pronósticos: son factores que se relacionan con la evolución natural de la
enfermedad en ausencia de un tratamiento. Son el reflejo de la agresividad inherente del tumor
predictivos: son aquellos que se relacionan con la respuesta o falta de respuesta a un determinado tratamiento
La mayoría de los marcadores pueden compartir propiedades pronósticas y predictivas
Tipos
Mutaciones
Alteraciones genómicas/cromosómicas
Estructurales
Numéricas
Mutación
Una mutación es cualquier cambio en la
secuencia de nucleótidos del ADN. génica: mutación que afecta a un solo gen
cromosómica: mutación que afecta a un segmento
cromosómico que incluye varios genes
Alteraciones genómicas/cromosómicas
Biomarcadores en oncología
EGFR
BRCA
HER-2
EGFR Hay cuatro receptores en la familia HER
• Los receptores son capaces de formar homodímeros o heterodímeros
• Actúan como mediadores de una compleja red de vías de señalización
HER2 HER1/EGFR HER4 HER3
Yarden & Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137 EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico
invasion
angiogenesis
proliferation
inhibition of apoptosis
metastasis
Tumor cell
EGF/TGF-a binds to EGFR
Detección de mutaciones de EGFR
Plataforma 1DENTIFY
Plataforma 1DENTIFY
Plataforma 1DENTIFY
BRCA
Sistemas de reparación del ADN
Daño en las dos hebras de la doble cadena ( Double-strand
breaks):
Homologous recombination (HR) BRCA Non-homologous end joining (NHEJ)
Daño en una hebra de la doble cadena (Single –strand breaks):
Nucleotide excision repair (NER)
Base excision repair ( BER)
Mismatch repair ( MMR)
Método de detección BRCAmt
HER-2 Hay cuatro receptores en la familia HER
• Los receptores son capaces de formar homodímeros o heterodímeros
• Actúan como mediadores de una compleja red de vías de señalización
HER2 HER1/EGFR HER4 HER3
Yarden & Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137 EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico
HER-2
HER-2
Inmunohistoquímica
Inmunohistoquímica
Técnicas de hibridación in situ
Técnicas de hibridación in situ
Métodos de detección
Métodos de detección Cáncer de mama infiltrante
Expresión de proteina HER2
(Test validado IHQ)
POSITIVO Expresión por IHQ
de HER2 3+
NO CONCLUYENTE Expresión por IHQ
de HER2 2+
NEGATIVO Expresión por IHQ
de HER2 0 o 1+
Validación de la
amplificación génica
FISH/CISH/SISH
NO CONCLUYENTE
POSITIVO Amplificación génica
NEGATIVO
No amplificación génica
EGFR
ALK
VEGFR
K-Ras
HER-2
mTOR
c-kit
PDGFR
BRCA
PI3K
…
Gefitinib, erlotinib, afatinib,
Crizotinib
Bevacizumab, sunitinib, sorafenib
Cetuximab, panitumumab
Trastuzumab, lapatinib, pertuzumab
Everolimus, temsirolimus
Imatinib
Sunitinib, sorafenib, pazopanib
Olaparib, rucaparib
NVP- BEZ253, GDC-0032
…
Toxicidad de los nuevos fármacos antidiana
Terapias personalizadas
EGFR y cáncer de pulmón no microcítico
( CPNM)
BRCA y cáncer de ovario
HER-2 y cáncer de mama
Fármacos dirigidos o dianas
Moléculas pequeñas
• Generalmente, sustancias químicas
(~400 Da)
• Diferentes grados de especificidad
• Penetran a través de la membrana
plasmática
• No pueden marcar células para su
destrucción por el sistema inmunitario
• Ej. Gefitinib, Olaparib,Lapatinib,…
Anticuerpos
• Generalmente, proteínas grandes
(~150 000 Da)
• Muy específicas
• No pueden penetrar libremente a través
de la membrana plasmática
• Marcan células para su destrucción por el
sistema inmunitario (CCDA)
• Ej. Trastuzumab, pertuzumab,bevacizumab
Akt
PDK1
Receptores de la superficie celular
Akt
PDK1 RAS
Sos Grb2
Raf
PI3K
Receptores de la superficie celular
RAS
Sos Grb2 Shc
Raf
P P P P
P P PI3K
Adjei, Hidlago. J Clin Oncol 2005;23:5386–5403; El-Sahwi et al. Br J Cancer 2010;102:134–143
Shc
Imatinib y Leucemia Mieloide Crónica
EGFR y cáncer de pulmón no
microcítico ( CPNM)
BRCA y cáncer de ovario
• Primary- End Point: PFS
• Pre-specified exploratory analysis of all efficacy end-points according
to BRCA status
0
0.6
0.8
0.9
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.7
1.0
3 6 9 12 15 18
Pro
bab
ilit
y o
f
pro
gre
ss
ion
-fre
e s
urv
ival
Time from randomization (months)
Hazard ratio 0.35,
(95% CI, 0.25–0.49);
P<0.00001
Randomized treatment
Placebo Olaparib 400 mg bid monotherapy
• Statistically significant PFS improvement (HR 0.35, P<0.00001) • Interim OS analysis: HR=0.94; 95% CI, 0.63–1.39; P=0.75( 29.7 mos vs 29.9 mos)
Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:1382–1392
8.4 mos
4.8 mos
PARP Inhibitors in Clinical Trials Agent Administration Phase* Comments
Olaparib
(AZD-2281)
Oral I, II, III Single Agent and Combination, BRCA and non-BRCA, Platinum-sensitive and resistant,
Primary and Recurrent
SOLO-1;SOLO-2
AZD-2461 Oral I, II FIH, Solid Tumors
Veliparib
ABT-888
Oral I, II, III Single Agent and Combination, BRCA and non-BRCA, Platinum-sensitive and resistant,
Primary and Recurrent
(GOG-9923, PIS1004, GOG-280)
BMN 673 Oral I, II BRCA mutation carriers, Platinum Sensitive
CEP-9722 Oral I Combination, Solid Tumors
Niraparib
(MK4827)
Oral I, II, III Single Agent and Combination, BRCA and non-BRCA, Platinum-sensitive and resistant : NOVA
Trial
Rucaparib
(CO-338)
Oral I, II, III BRCA mutation carriers and no carriers, Platinum Sensitive: ARIEL-2, ARIEL-3
AG014699 IV II Single Agent, BRCA, Platinum-sensitive and resistant
HER-2 y cáncer de mama
X X X X
X X X X X X X
(A) Tiempo hasta la recaída a distancia (B) Supervivencia
Recaídas en el cáncer HER2-positivo
Sorlie et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8418–8423
Supervivencia Global (meses)
0,0
24 48 72 96
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Pro
babili
dad
0
Tiempo hasta la aparición de metástasis a distancia (meses)
0,0
24 48 72 96 120 144 192
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Pro
babili
dad
0 168
p < 0,01 p < 0,01
X Censurado Luminal A Luminal B Basal-like ErbB2+
X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X
X
X
X
X
X
X X X
X
X
X X X
X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X
X X X
Tiempo (meses)
0
12 24 36 48 60 72 84
20
40
60
80
100
Su
pe
rviv
en
cia
Glo
ba
l1 (%
)
Sin amplificación
(n = 52)
Con amplificación (n = 11)
>5 copias
0
p = 0,06
1. Slamon et al. Science 1987;234:177–182; 2. Ross et al. Oncologist 2003;8:307–325
Correlación entre la positividad HER2
y la supervivencia en el cáncer de mama
• La amplificación del gen HER2
se ha asociado a una reducción de la
supervivencia en el cáncer de mama1
• La positividad para HER2 predice una
menor respuesta del cáncer de mama a las
terapias estándar y una menor
supervivencia1
• La positividad HER2 se correlaciona con un
comportamiento más agresivo del cáncer de
mama2
con variables de mal pronóstico
con mayor probabilidad de recurrencia
con una supervivencia menor
Trastuzumab
HER2
Dominio de dimerización
Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Res 1990;50:1550–1558; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328; Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336
Pertuzumab
HER3
Trastuzumab
Subdominio IV
Su
pe
rviv
en
cia
Glo
ba
l (%
)
Meses tras la inclusión
Quimio (n = 234)
Quimio + trastuzumab (n = 235)
0
20
40
60
80
100
0 5 15 25 35 45
Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783–792
Quimio = doxorubicina o epirubicina + ciclofosfamida o paclitaxel
RR = 0,80
p = 0,046
Mediana de la SG:
20,3 meses Mediana de la SG:
25,1 meses
Trastuzumab aumenta significativamente
de la SG en pacientes con CMM HER2+
Toxicidad cardíaca
Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783–792
Trastuzumab: el estándar en 1ªL CMM HER2+ P
rob
ab
ilid
ad
de
Su
pe
rviv
en
cia
Glo
ba
l
Tiempo (meses desde el diagnóstico)
Tras la adición de trastuzumab, la probabilidad de supervivencia
ya no depende de la enfermedad HER2-positiva
HER2-normal
HER2-positivo con trastuzumab
HER2-positivo sin trastuzumab
Dawood et al. J Clin Oncol 2010;28:92–98
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 12 24 36 48 60
CCM = cáncer de mama metastásico
Median follow-up 50 months (range 0–70 months)
OS
(%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 70 60
Time (months)
HR 0.68
95% CI = 0.56, 0.84
p = 0.0002
Ptz + T + D
Pla + T + D
1 28 104 226 268 318 371
0 23 91 179 230 289 350
n at risk
Ptz + T + D
Pla + T + D
402
406
40.8
months
56.5
months Δ 15.7
months
Trastuzumab + Pertuzumab: estándar en 1ªL CMM HER2+
Swain S. ESMO 2014
P P
P
Fármacos diana conjugados
HER2
Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.
Nucleus
Antibody
Cytotoxic:
DM1
Stable linker:
MCC
Conclusiones
EGFR HER-2
BRCA
Toxicidad de los nuevos fármacos antidiana
Muchas gracias por la atención