oncología radioterapica. libro ii jornada radiaciones y cancer (9)

DE LA RADIOBIOLOGÍAA LA ONCOLOGÍA RADIOTERÀPICA

Prof. Fernando SolsonaCatedrático de Radiología y Medicina Física

y jefe del Departamento de Radioelectrología y Medicina Nuclear del Hospital Universitario Miguel Servet

Dra. Reyes IbáñezMédico adjunto, encargada del turno de tarde del Servicio de Radioterapia

del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza

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RADIOBIOLOGÍA. CONCEPTO

Es el estudio de las modificacionesfinalmente provocadas en la materia vivapor cualquiera de las clases de radiacio-nes ionizantes (R.I.). En realidad, seríamejor hablar de reacción que de acción,o sea la respuesta del organismo vivofrente a la llegada de las R.I.

Efectos genéricos de las R.I.

Los efectos genéricos que las R.I. pue-den provocar en los organismos corres-ponden a una de las categorías siguientes:

Biológicos. La modificación provoca-da no tiene especificidad de efectos. Lalesión depende de la célula o tejido en quedicho efecto se produce. Los efectos serigen por el principio de Lacassagne y

Gricouroff (“cada célula degenera por elmodo que le es peculiar”).

Patológicos. Cuando las modificacio-nes provocadas suponen consecuenciassobre la función celular correspondiente,siempre de acuerdo con con la norma deausencia de especificidad de efectos.

Terapéuticos. Que suponen el aprove-chamiento de estas alteraciones con inten-ción curativa. Esta intención, en líneasgenerales, a su vez, puede ser de uno deestoscuatro tipos: antitumoral radical,antitumoral paliativa, antiinflamatoria ofuncional.

Modos genéricos de obrar de las R.I.

Estos efectos, a su vez, pueden recaersobre la célula (efectos citológicos), sobresangre o linfa (efectos humorales) o sobre

DE LA RADIOBIOLOGÍA A LA ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA

Prof. Fernando SolsonaCatedrático de Radiología y Medicina Física y jefe del Departamento de

Radioelectrología y Medicina Nuclear del Hospital Universitario Miguel ServetDra. Reyes Ibáñez

Médico adjunto, encargada del turno de tarde del Servicio de Radioterapia delHospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza

Portada libro Buchet San Jorge Portada libro Roux

Jornada “Radiaciones Ionizantes y Cáncer” Fundación Genes y Gentes

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otros estructuras (genéricamente llamadosefectos exoplásmicos), que incluyen colá-geno, elástica, aponeurosis y ligamentos,pasando por dos periodos: de inflamacióny de esclerosis (lenta recuperación, conimposibilidad de sustitución).

Etapas en la acción de las radiacio-nes ionizantes

Los efectos que se vienen señalando seobtienen a través de las siguientes etapas:

+ Etapa física. Dura (1/10). Fenómenosprimarios; ionización y excitación.+ Etapa fisicoquímica. (1/10). Primeras

consecuencias; cambios moleculares.+ Etapa química (desde 1/n seg. hasta

varias horas). Acciones metabólicas.+ Etapa histofisiológica (de horas a

años). Alteraciones morfológicas y fun-cionales, que conducirán hasta alteracio-nes de células, tejidos y muerte.

Este proceso en conjunto incluye yexplica:

• el concepto de retardo en cada una delas etapas.

• el concepto de amplificación de efec-tos en relación a la relativa escasadosis que se administra (Biagini).

• acción posible sobre centros de control.

TEORIAS DE LAACCIÓNBIOLÓGICA DE LAS R. I.

Las acciones biológicas se ejercen portransferencia en las estructuras atómicas.Y se traducen por cambios en el compor-tamiento celular. Hay dificultades en elconocimiento del mecanismo porque:

• el concepto de dosis física es máspreciso que el efecto biológico,

• por la existencia de un tiempo delatencia y

• por variaciones de sensibilidad delmaterial de experimentación.

Clasificación de las teorías

I) Directas o cuánticas

A. Físicas

1. Teoría del punto caliente(Dessauer) (1922).

2. Teoría del blanco (1933), quesimboliza hoy las teorías deacción directa.

Portada libro Biagini, 1ª edición Portada libro Dalrymple


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B. Fisicoquímicas

1. Teoría de Fernan (1925), porla que la ionización conllevala creación de corriente eléc-trica.

2. Modificaciones pH y de pre-sión osmótica.

3. Modificación carga eléctricacoloidal.

C. Químicas. Poisson theory (teo-ría del veneno)

II) De acción indirecta

Teoría del blanco.. Teoría muyseductora que compara la curva de efica-cia de R.I. en relación a la dosis con loscálculos de probabilidad ligados a laexistencia de un blanco. Analizando lascurvas de dosis-efecto, Lacassagne, Leay Holweck admiten que:

• La radiación es discontinua.• Dentro de cada célula existe una

zona (el blanco) que ha de ser obli-gatoriamente tocada para obtener elefecto (sustrato discontinuo).

• Toda ionización fuera del blanco es

ineficaz.• Toda ionización dentro del blanco

es un golpe de gracia, aunque ...• Se pueden requerir 1, 2, 3, 4, .... n

aciertos (golpes de gracia) paraobtener un efecto).

En resumen: todo se reduce a un pro-blema de estadística artillera. Las res-puestas son curvas de probabilidad enfunción de las dosis.

* Cuando se requiere un solo golpe,la curva de supervivencia es exponen-cial.

* Cuando se necesita más de un blan-co, la curva es sigmoide.

Teoría de acción indirecta. Cada díagana más partidarios. Admite la existen-cia de acción indirecta sobre el soluto apartir de una acción ionizante en el sol-vente. Se origina en los trabajos de Dale(1942) que observó modificaciones deenzimas en solución acuosa. Una dosisdada inactiva cantidad constante de sus-tancia disuelta, independientemente de laconcentración. Esta teoría asienta sobreel concepto de transferencia de energía,enunciado por el maestro ZM:Bacq. Por

Curva supervivencia celular

Curva supervivencia celular libro Rafla


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la acción de R:I. se forman radicaleslibres que atacan a las moléculas esen-ciales. Un radical libre es una moléculacon número impar de electrones o un edi-ficio molecular cuya capa externa no estásaturada. Son muy agresivos. Tienencorta vida.

La secuencia de fenómenos es así:

* ionización y excitación (moléculasionizadas y excitadas: H +, OH+, HO-Electrones y moléculas excitadas.

* formación de radicales libres. Seforman OH y H (ya entrevistos porDebierne) y, además, electrones solvata-dos o polarones.

* reacciones de los radicales libres yrecombinaciones entre ellos.

* actuación de los radicales libressobre los solutos (aminoácidos, prótidosy núcleoprótidos.

Cada radical es captado por unamolécula de agua del cuerpo disuelto. Lacantidad de cuerpo destruido es funciónde los radicales y éstos de la dosis.. Latemperatura influye en la difusión de losradicales libres.

Consideraciones finales (Dale,Biagini y Bacq)

1. Discrepancia entre poca energia ymuchos efectos (amplificación).

2. Suposición con la teoría directa dela estructura vital (blanco).

3. El retardo y la difusión se explicancon la acción indirecta.

4. Posible desarticulación de ciclosreactivos fisiológicos.

5. Teoría enzimática de Bacq y Burg.

NIVELES DE ACTUACIÓN DELAS R.I. EN EL ORGANISMO

Sean las alteraciones producidas decarácter microscópico o no microscópico,las modificaciones producidas ocurren auno de estos niveles:

1. Celular (citoplasma, núcleo, mem-brana, cromosoma, loci genéticos).

2. Hístico.3. Organismo en conjunto.4. En la descendencia.

Consecuencias celulares por acciónde las R.I:

Yendo de menos a más, podemosencontrarnos con:

1. Lesión celular no visible (lesiónbioquímica). Repercute en la elaboraciónde enzimas y en la autoduplicación.

2. Lesión latente de manifestación tar-día. Sin trastorno, de momento.

3. Lesión celular reversible. Afectaciónde zona poco activa o resintetizable (encla-ve, vacuola, rotura cromosómica).

4. Lesión definitiva no mortal (sobrezona no indispensable). Por tanto, puedeser una metaplasia.

5. Retraso mitótico. Por irradiación eninterfase (inhibición de la síntesis delADN o lesión del mecanismo de controldel arranque de la división.

6. Inhibición de la mitosis. Puede ocu-rrir en seres uni o pluricelulares. Se pro-duce un crecimiento con volumen mons-truoso que conlleva degeneración.Importante papel en el efecto terapéuticoantitumoral.


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7. Muerte mitótica (Bacq). Muertecelular tras mitosis abortivas. Lacassagney Monod (1922) la describen en cuatroetapas:

- cese de la carioquinesis en 24 horas

- reaparición de las mitosis que noalcanzan la anafase

- del 2º al 5º día , aumento de las mito-sis que no alcanzan la anafase

- del 5º al 8º día despoblación progre-siva

8. Muerte en interfase (sin alcanzarninguna mitosis). Visible al microscopio.Los nucleolos se afectan y el daño citoplá-mico es grande. La dosis administrada esmayor que para la muerte mitótica.

9. Muerte celular inmediata(Lacassagne) o instantánea (Bacq). Alpropio tiempo se afectan una o varias fun-ciones importantes; o hay alteración delequilibrio fisicoquímico. Exige dosis muyaltas. Hay coagulación visible ya a las 40horas y máxima a las 120 horas con licue-facción.

El daño radiante en las diversasestructuras

A. Membrana. Dislaceración y modi-ficación de la absorción que produce alte-ración intracelular.

B. Centrosoma. Responsable de lainhibición de la actividad mitótica.

C. Ap. Golgi. Su alteración (hincha-zón, masificación, fragmentación) es pre-mortal.

D. Mitocondrias. Muy radiosensible.Aparecen deformación, fragmentación,hinchazón. Consecuencias enzimáticas.

E. Vacuolización. Efecto preeminente.Aumento contenido hídrico. Radiosensible.

F. Núcleo. Picnosis por depolimeriza-ción; es función de la dosis y del momen-to. Hay vacuolización de la cromatina ydel nucleolo, espesamiento de membrana,cariorrexis y cariolisis. Según Hollaender(1954) es reversible.

Modificaciones de las funcionescelulares

1. Del metabolismo (por ejemplo de lasíntesis de la arginina).

2. De la motilidad (enlentecimiento oinhibición del movimiento celular).

Portada libro Lacassagne Portadilla libro Bacq


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3. De la respiración (disminución deglicólisis anaerobia y de la óxidoreduc-ción).

4. Del desarrollo, de la diferenciación,de la regeneración.

En conjunto, esta afectación de lasfunciones celulares puede ser temporal odefinitiva.

Mecanismos bioquímicos de losefectos celulares

Existen varios mecanismos paraexplicar todas las acciones. Pero en lanaturaleza de la ciencia está la unifica-ción, por lo que conviene hallar unahipótesis inicial capaz de variada expre-sión. Una hipótesis posible es la interrup-ción del suministro de energía. Pero lamás sugestiva es la liberación de enzi-mas, pues los primeros cambios quesiempre se advierten son aumentos deactividad enzimática. Para Bacq la lesiónprimaria es la alteración de la permeabi-lidad de las estructuras intracelulares queguardan localizados los enzimas y sustra-tos impidiéndoles contactar, aunque esténdentro de la misma célula.

Efectos localizados en estructurasgenéticas

1. Fragmentación. Sensibilidad máxi-ma en interfase.

Visibilidad en metafase y anafase.

Se observan fallos y discontinuidades.

Mecanismo no sólo mecánico,como astillamiento de hilo telefóni-co, sino respuesta mecánica a per-turbaciones bioquímicas (lo que sifuera de origen mecánico, se veríaen interfase).

2. Agrupación. Se crea puente y frag-mento sin centrómero.

Las células hijas, tendrán, pues undefecto.

La nueva configuración se perpe-túa.

Los modos de agrupación daránlugar:

sobre un cromosoma: * restitución,* eliminación, * inversión.

sobre dos cromosomas: * trasloca-ción, *deficiencia.

Portada libro Alexander Portada libro Bushong


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En resumen, la ruptura puede dar:

+ restitución

+ no unión

+ nueva disposición

Efectos localizados en los loci gené-ticos

Los loci son puntos específicos enseries definidas dentro de los cromoso-mas, en que se localizan los caractereshereditarios. La estructura de la transmi-sión de la información genética es elADN. Genotipo es el conjunto de genescon los loci y los interloci. Las dos pro-piedades contradictorias de toda célulason la reproducción conforme y la muta-ción. Mutación es la variación brusca deun carácter transmisible a la prole, quepuede determinar modificaciones, almenos microscópicas.

Clases de mutaciones:

Del nº de cromosomas.

Rupturas y agrupaciones de los cro-mosomas.

Puntiformes o génicas (las verdade-ras mutaciones).

Pueden ser anodinas o nocivas. Sunaturaleza, inespecífica.

Probabilidad de mutación somática enratón: 7. 107 por R y por locus.

La dosis de R.I. capaz de duplicaciónes para la mosca drosophila de 50 a 400rems; para el ratón y el hombre es de 30rems.

Acción sobre las cabezas de línea

Es importante por su mayor radiosen-sibilidad y por proyección en la descen-dencia.

Tipos de cabeza de línea:

Clone unicelular. Todas tienen lamisma radiosensibilidad.

Hay primero disminución del total.Luego, aumento por multiplicación de

respetados.

Clone tisular

Piel. Sólo germina capa basal. Unacelula epidérmica vive 21 días, quedeben transcurrir para notar efecto.

Portada libro Andrews, 1ª edición Portada libro Andrews, 2ª edición


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Tejido hematopoyético. Célula fuentees la celula blástica. Las células hijas noson afectadas por la irradiación.

Gametos

Acción sobre los tejidos

El tejido es un mosaico tridimensio-nal de células en distinta edad y estado.No todas las células se afectan por igual.Hay inespecificidad morfológica de laslesiones, suma de:

- efecto irritativo como agente infla-matorio

- inhibición de la función mitótica- acción sobre la vascularización- efectos exoplámicos sobre trama

conjuntiva

Recuperación de las lesiones por rege-neración y sustitución

Hay lesiones inmediatas y tardías conleves diferencias en el curso clínicopato-lógico. El cuadro final del tejido irradiadoes f (dosis).

RADIOSENSIBILIDAD (RS)

Llamamos radiosensibilidad a la apti-

tud de una estructura biológica para laaparición de lesiones tras irradiación condeterminadas dosis. Según el criterio ele-gido una estructura puede parecer más omenos radiosensible. La RS se mide porla proporción de individuos afectos conuna dosis o determinando la dosis queproduce porcentaje concreto de letalidad.El principio de Dominici establece que laRS está uniformada por la muerte.

Tipos de radiosensibilidad

1. Celular

2. Hística

3. De organismo entero

La radiosensibilidad depende de facto-res locales (vascularización, trama con-juntiva) y de factores generales (prótidos,vitaminas, endocrinos).

Radiosensibilidad. Factores celulares

Tipo celular

1. Paramecio 250.000 R2. Piociánico 10.000 R3. Ascaris 1.350 R4. Sangre pocas R

Efecto R.I. sobre glóbulos sanguíneos

Hipoplasia mamaria provocada por R.I.


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Función celular

La función reproductora es más radio-sensible que la metabólica.

Ciclo celular

Algunos autores (Buchet) señalan quela RS es máxima al final de profase alcomienzo del enrollamiento. Otros(Boremans y Metz) indican que al final dela anafase.

Ritmo mitótico

La RS es mayor a mayor ritmo mitó-tico, lo que constituye una ley deBergonié.

Leyes de Bergonié-Tribondeau

Estos investigadores, adelantados dela radiobiología establecieron que unacélula es tanto más radiosensible (conalgunas excepciones) cuanto:

• mayor sea su actividad reproductora• más largo sea su provenir carioqui-

nético• menos definidas sean su morfología

y función

Excepciones a las leyes de Bergonié-Tribondeau

• cánceres névicos y embrionarios• timocitos y linfocitos antes de la

muerte• células de los ganglios linfáticos de

la rata• el folículo maduro

Radiosensibilidad de los tejidos

Escala de Engelmann

A. Tejidos muy radiosensibles:Hematopoyético, timo, ovario, testículo.

B. Simplemente radiosensibles: Pelo,mucosa, glandular, epidermis.

C. Simplemente radiorresistentes:Serosa, riñón, intestino, hígado, páncreas,tiroides, suprarrenales.

D. Muy radiorresistentes: Muscular,conjuntivo, óseo, vasos, tejido nervioso.

Escala de Muth

A. Radiosensibilidad alta. Tejidoshematopoyéticos., testículo, ovario, crip-tas del Intestino delgado.

Portada libro Dragoni, 1ª edición Foto Alberts Schonberg Portada libro Dragoni, 2ª edición


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B. Radiosensibilidad media: Piel,pelo, glándulas sebáceas, sudoríparas,osteoblasto cartílago, endotelio.

C. Radiosensibilidad escasa: Hepatocito,riñón, glia, neurona, alveolo, fibrocito, tejidosóseo y muscular.

Escala de Holthusen

1. Tejido linfoide, médula, timo2. Ovario3. Testículo4. Mucosas5. Glándulas salivares6. Pelo7. Sudoríparas y sebáceas8. Epidermis9. Serosas, pulmón

10. Riñón11. Resto glándulas abdominales12. Tiroides13. Músculos14. Conjuntivo y vasos15. Cartílago16. Hueso17. Células ganglionares18. Nervios

Esta escala no resulta útil en la prácti-ca. Más cómoda de anejo es la deEngelman.

Radiosensibilidad de organismosenteros

La DL 50 / 30 es la dosis que mata el50% de una población en 30 días.

1. Paramecio 300.000 rads(cGy)2. ameba 100.000 rads3. levadura 30.000 rads4. caracol 12.000 rads5. rata 800 rads6. hombre 450 rads7. perro 250 rads

Los insectos son bastantes resistentes(20.000 a 200.000 cGy).

Los seres unicelulares son muy radio-rresistentes (salvo Phycomices blaske-lamy que es de sólo 0,01 R).

Factores extrínsecos que influyen enla radiosensibilidad

A. Propios de las condiciones inhe-rentes a la irradiación

1. Temperatura.2. pH (alcalinidad por aumento del

rendimiento radioquímico).

Portada libro Ellinger Foto Prof. Turano


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3. Hidratación, que explica la RS de lasdistintas etapas del ciclo mitótico.

4. Efecto oxígeno. El oxígeno es unpotente radiosensibilizador, queexplica los diferentes efectos enradioterapia clínica según condicio-nes del paciente (anemia, hipoxia,fibrosis, etc).

5. Medio ambiente.6. Existencia de sustancias radiopro-

tectoras o radiosensibilizadoras.

B. Propios de la irradiación

1. Tipo de radiación.

Enlazado con el concepto de ioni-zación específica. (*)Concepto de LET (energía linealtransferida). (**)Concepto de EBR (el rem).

2. Dosis total. Sin duda, el factor másimportante.

Los tipos de relación entre dosis yefecto son lineal, exponencial, sigmoide ytrapezoidal (fig. ).

3. Dosis umbral. Amprando la teoríade que la lesión puede exigir más de unimpacto y, por tanto, hasta que no se acu-mule una dosis determinada no se produ-cirán los primeros efectos.

4. Dosis por minuto. En razón de laley de Bunsen-Roscoe, aplicable a cual-quier tipo de energía física, una dosiscualquiera aplicada a ritmo de dosis porminuto muy pequeña administrada demodo continuo no produce ningún efecto.

5. Fraccionamiento. La segunda dosispuede incidir sobre la primera, de tresmodos:

- Cuando ya no existe efecto bioló-gico de la primera dosis.

Portada Bistolfi Portada libro Lamarque

(*) Se llama ionización específica el número de pares de iones `producidos por unidad de longitud a lo largo de una trayec-toria de una partícula cargada

(**) Se dice de la pérdida de energía expresada en electronvoltios por unidad de trayectoria (en micras) (***) La eficacia biológica relativa se define como la relación entre la eficacia de radiaciones nt ensamente ionizantes (alfa,

entre otras) y la eficacia de radiaciones débilmente ionizantes (rayos X, por ejemplo) para la obtención de un efecto biológico con-creto


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- Se suma al efecto residual.- Cuando la primera ha radiosensibi-

lizado y protege contra la segunda.- Irradiaciones anteriores.

6. Irradiaciones anteriores (hacesemanas, meses o años) pueden alterar elefecto de la nueva dosis.

C. Propios de la biología tumoral

Cuando se lleva a cabo radioterapia

antitumoral, el efecto citorreductor de las

sesiones sucesivas de tratamiento puede

verse compensado por gran velocidad de

crecimiento del tumor. En el cuadro se

presentan las tasas de crecimiento expre-

sadas en tiempo en días de la duplicación

del volumen tumoral para diferentes cán-

ceres humanos.

Portada libro Biagini-Di Paola Portada libro Latorre

Cuadro . Crecimiento en días para algunos cánceres humanos

Variedad tumoral Días

Carcinoma embrionario 27

Hematosarcoma 29

Sarcoma 41

Metástasis de carcinoma escamoso 58

Carcinoma escamoso primario 82

Metástasis de adenocarcinoma 83

Adenocarcinoma primario 166


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Acción radiaciones sobre el embrión

Microftalmía rata por R.I.

Procesos o factores que intervienenen la respuesta a la irradiación y queson base o fundamento de laRadiosensibilidad

ReparaciónReoxigenaciónRepoblaciónRedistribuciónReclutamientoRegión de exposición a R.I.

Respuesta relativa a la irradiaciónde tejidos normales y tumorales

(no se refiere a la radiosensibilidadper se ni a la radiocurabilidad

oncología radioterapica. libro ii jornada radiaciones y cancer (9)

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