GENTICA DEL CANCERREPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD DEL ZULIAFACULTAD DE MEDICINAASIGNATURA: GENTICA MEDICADR. CARLOS J. CHAVEZMEDICO GENETISTA

CADA SER HUMANO POSEE UN SOFISTICADOPROGRAMA CONTROLA EL CRECIMIENTOY DIFERENCIACION CELULARCUANDO SE PRODUCENALTERACIONESCANCER

ES UNA MASA ANORMAL DE TEJIDO CUYO CRECIMIENTO EXCEDE AL DEL TEJIDO NORMAL Y CUYO CRECIMIENTO CARECE DE FINALIDAD.

CRECMIENTO INCONTROLADO

DAO A NIVEL GENETICO

HEREDADOADQUIRIDO(Mutacin germinal) (Clulas somticas)

EXPANSIONCLONAL

GENES PRINCIPALESONCOGENES G. SUPRESORES T.

GENES CUYA MAYOR ACTIVIDAD OCURRE EN VIDA EMBRIONARIA, POSTERIOR AL NACIMIENTO LA MAYORIA SE INACTIVA. CUANDO SE PRODUCEN MUTACIONES SE TRANSFORMAN EN ONCOGENES

CUANDO UNA COPIA MUTADA DEL GEN, CONFIERE A LA CELULA CAPACIDAD DE CRECIMIENTO Y PROLIFERACIN EN PRESENCIA DE UNA COPIA NORMAL.

GENES RECESIVOS RESPONSABLES DE APLICAR FRENOS A LA PROLIFERACIN CELULARNECESITA INACTIVAR SUS DOS ALELOS PARA SUPRIMIR SU ACTIVIDAD.(No son genes que impiden el desarrollo tumoral)

PRO-OGSTMUTACIONESCARC. EXOGENOSIMBALANCEGENETICOCANCERCRECIMIENTOREGULADO

1ER ONCOGEN Phayton Rous

RETROVIRUS (SARCOMA DE ROUS)

Identificados

100 ONCOGENES

PROTEINAS DE FACTORES DEMEMBRANA TRANSCRIPCION

IMITAR FACTORES DE CRECIMIENTO: EJ: Onc. Sis cadena factor de crec. Plaquetas erb B2 - forma truncada del fact de crec. Epid.

IMITAN RECEPTORES DE FACTORES DE CREC. Muchos oncogenes codifican protinas con act. Tirosina quinasa Ej: c-erb-B Fact. Crec. Epiderm.

INTERFIEREN CON LA VIA DE TRANSDUCCION DE SEALES DE MEMBRANA CEL. - NUCLEO EJ. H-ras, K-ras actividad de GTPasa

FACTORES DE TRANSCRIPCION (NUCLEO) EJ. N-myc Proteina de unin a DNA. Fos, jun fact. Especficos de transcripcin

CUANTITATIVO: Aumento en la cantidad absoluta del producto del proto-oncogn o por su produccin en algn tipo de clula inapropiada.

CUALITATIVO: Cambios en la secuencia nucleotidica seran los responsables de adquirir nuevas propiedades

AMBOS MECANISMOS PROPONEN MUTACIONESGANADORAS DE FUNCIN

MODELO CUANTITATIVO

Mutagnesis Insercional: Consecuencia de la insercin de un virus oncogenico en el genoma de la clula, cerca de un proto-oncogn.

Ej. Oncogn c-myc - Linfoma de Burkitt - Epstein Barr

Amplificacin del gen: Produccin de mltiples copias de un gen - aumentar el N de copias de un oncogn. Se identifican por la presencia de Crom. Dim. Dobles Regiones homogneamente teidas.Aparecen en 10% de tumores en etapas tardas.Ej: Oncogn n-myc - 30% de neuroblastomas - mal pron.

MODELO CUALTITATIVO

Mutaciones en la secuencia que codifica: Sustitucin de un nucletido por otro en la Cadena polipeptdica.

Ej: Familia oncogenes ras

2. Translocaciones cromosmicas: Capaces de desencadenar genes quimricos Noveles con funcin bioqumica alterada.

Ej: t(9;22) Ph. En L.M.C.

IDENTIFICADOS COMO GENES TRANSF. DE VIRUS

FORMAS ACTIVADAS DE UN GEN CELULAR

DOMINANTES A NIVEL CELULAR (Una mutacin)

MUTACIONES SOMATICAS Y NO SE HEREDAN REGULADORES POSITIVOS DEL CRECIMIENTO CELULAR.

Existencia Sugerida por: Harris y col decada 60

CELULAS HIBRIDAS SOMATICAS

Clulas tumorales No tumorales

CELULAS NO TUMORALESFormadas por

LA CARCINOGENESIS RESULTA DE LA PERDIDA DE LA FUNCION DEL GENSE NECESITAN 2 COPIAS MUTADAS DEL GEN

MOLECULAS DE LA SUPERFICIE CELULAR.Impiden la transmisin de seales negativas responsablede fenmenos como la inhibicin de contactos. Ej. DCC

MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSDUCCION DE SEALES:Baja regulacin de las seales procedentes de los factoresde crecimiento. Ej: NF1 codifica protena activadora deGTPasa al ras activo - actividad de GTPasa

Hidrlisis de GTP - GDP finalizando la transduccin de S.

MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSCRIPCION NUCLEAR.Todas las seales + convergen en el nucleo decisin

Divide o NoGen Rb pRb FosfoprotinaRegula elnuclear ciclo celular

Hipofosforilada (frena Go/G1) hiperfosforila: Pierde su actividad

REGULAN MUERTE CELULAR PROGRAMADA O APOPTOSIS.

Ej. Gen P53 Policia Molecular Propagacionde cel. Daadas

Vida media cortaNo accin en el ciclo celular

Tipo salvaje acumula Clulas se detengan(agresion celular) + ADN Fase G1. (reparar)

GENCROMOSOMANEOPLASIAAPC 5q21-22 Poliposis Ade. FamiliarBRCAI 9q31 C. Mama y OvarioBRCAII 13q12-13 C. MamaCMAR/CAR 16q C. Mama y ProstataDCC 18q21 C. ColonP53 17p13.1 + de 50 tiposRB 13q14 Retinoblastoma, vejiga Pulmon, mama.WT1 11p12 Tumor de WilmsNM23 17q21 Neuroblastoma, ColonNF1 17q11.2 Neurofibromatosis INF2 22q12 Neurofibromatosis IIBCNS 9q31 Meduloblastoma

Identificados como genes responsables de tumores humanos.

Recesivos a nivel celular

Casos espordicos muestran mutacin en lnea germinal especialmente por delecin que produce perdida de heterocigosis.

Reguladores negativos del crecimiento celular

ADQUIRIDAS 90 - 95%HEREDADAS 5 - 10%-GENES SUPRESORES DE TUMORES

MUTACIONES POCOCOMUNESPROMUEVEN SOBRECRECIMIENTODE CELULAS NORMALES - LETALESABORTOSESPONTANEOS

CANCERCANCERESPORADICO HEREDITARIOSINDROME DE LI-FRAUMENI

P53, BRCA, ETCP 53+ DE 50 TIPOSESPORADICOS

DOS O + MIEMBROS RELACIONADOS CON CANCERCANCER DIAGNOSTICADO > 50 AOSUN MISMO TIPO DE CANCER EN VARIOS MIEMBROSDIFERENTES TIPOS EN UN SOLO INDIVIDUOCANCER RARO EN MAS DE UN MIEMBRO DE LA FAMILIA.

HISTORIA FAMILIARPEQUEO TAMAOFAMILIAPENETRACIONINCOMPLETAMUTACION ESPONTANEA (ESPERMATOGENESIS) FAP - MEN 2

INCREMENTO DE PRUEBAS GENETICASRETMEN 2BRCA 1BRCA2< 100 MUT.SSCPSECUENCIACION

SOCIEDAD AMERICANA DE ONCOLOGIA CLINICARIESGO RAZONABLE DE PORTAR MUTACIN < 10 %2. INTERPRETAR ADECUADAMENTE LOS RESULTADOS3. CONOCER EL MANEJO MEDICO ADECUADO

PRUEBAS GENETICASMANEJO MEDICOAPROPIADO< SOBREVIDACIRUGIA PROFILACTICAMEDICACION

C/ TIPO DECANCER HEREDITARIOVARIACIONESPECIFICIDADLIMITACIONES

MUTACIONESHPNCCCOLONOSCOPIAMUJERESPREMENOPAUSICACA. ENDOMETRIALULTRASONIDO

MUTACIONES ENBRCAI Y BRCAIIMAMOGRAFIAANUAL O SEMESTRALANTES DE 35 AOS

MUTACIONESFAPPROCTO-SIGMOIDOSCOPIA FLEXIBLE

MENCALCITONINANO ESPECIFICAOVARIOSCRENNING NOREDUCE MORTALIDAD

< RIESGO OOFORECTOMIA < 35 AOS> RIESGO DE CA DE MAMA

MARCADORES TUMORALES

SINDROMES CON PREDISPOSICIN A CANCER

SINDROMES CON PREDISPOSICIN A CANCER

MECANISMO DE LA CARCINOGENESISFactoresAmbientalesQumicos, virus,etc MUTACIONES EN EL GENOMA DE CEL. SOM. Mutaciones Heredadas(F. Genticos)ACTIVACION DEALTERACIONES DE GENES INACTIVACION DEONCOGENESQUE REGULAN APOPTOSIS G. SUP. DE TUMORESEXPRESION DE PRODUCTOS ALTERADOS DE LOS GENESY PERDIDA DE PRODUCTOS GENICOS REGULADORESNEOPLASIA MALIGNA EXPANSION CLONAL

MUTACIONES ADICIONALES