1. CTEDRA: CIRUGA DE TRAXBIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER PULMONARYMARCADORES TUMORALESSEMESTRE 2013-IUNIVERSIDAD NACIONAL SANANTONIO ABAD DEL CUSCOFACULTAD DE MEDICINA HUMANAALUMNO: MIGUEL ANGEL VILCHEZ RIVASDOCENTE: DR. AMRICO MORALES ALFARO

2. Factores ambientalesadquiridos: productos qumicos,radiacin, virusMutaciones en el genomade las clulas somticasActivacin deoncogenes-promotoresdel crecimientoAlteracin de los genesque regulan la apoptosisInactivacin de genessupresores de cncerExpresin de productos alterados de los genes yprdida de productos genticos reguladoresExpansin clonalMutaciones adicionales(progresin)HeterogeneidadNEOPLASIA MALIGNAFracaso en la reparacin delDNA por mutacioneshereditarias los genes 3. Son genes celulares normales que influyen en el crecimiento y diferenciacin.Codifican protenas:Transmisin de seales desde la membrana al ncleo Receptores para los factores de crecimiento Factores de crecimiento: promueven la divisin celular Transductores de seales: transfieren informacin dentro de la clula Protenas nucleares y factores transcripcionales: regulan la expresin gnicaSiempre activados.Mutacin dominante: un alelo es suficiente 4. Mecanismos que activan a los protooncogenesCLASE PROTO-ONCOGEN MECANISMOTUMOR HUMANOASOCIADOReceptores de factores de crecimientoFamilia del receptorde EGFerb B1 SobreexpresinCarcinoma epidermoidepulmonarerb B2 AmplificacinCncer de mama, ovario,pulmn y estmagoEGF = Factor de Crecimiento Epidrmico (epidermal growth factor) 5. CLASE PROTO-ONCOGEN MECANISMOTUMOR HUMANOASOCIADOProtenas implicadas en la transduccin de sealesUnin de GTP rasMutacionespuntualesCncer de pulmn, colon,pncreas; leucemiasProtenas reguladoras nuclearesActivadores de latranscripcinN-mycL- mycAmplificacinAmplificacinCarcinoma clulaspequeas de pulmn. 6. Genes mutados que proceden de los protooncogenes. EGFR -> Cncer escamoso K-RAS -> Cncer de colon, pulmn y pncreas L-MYC -> Cncer de pulmn N-MYC-> Neuroblastoma, cncer de pulmn NEU-> Neuroblastoma, cncer de mama RET-> Cncer de tiroides SRC-> Cncer de colon v-fos ->Osteosarcoma v-jun-> Sarcoma 7. Familia ras : H, N y K (30% tumores) Una de las mutaciones ms precoces en cncer de pulmn Afectado en 30% de adenocarcinomas Relacin con tabaco Mutacin especfica GGT>GTT en fumadores Diagnsticas Estudios en proceso con esputo y lavados broncoalveolares Pronsticas Relacionado con resistencia a quimioterapia y radioterapia Peor supervivencia tras ciruga, posiblemente con mayormortalidad 8. Receptor de membrana tiroxin kinasa: Mutaciones generan un receptor hiperactivo Sobreexpresado. Activa VEGF: angiognesis No relacionado con tabaco, Adenocarcinomas, mujeres. Detectable en suero diagnstico precoz? Pronstico: Predice respuesta a gefinitib y erlotinib Relacionado con peor supervivencia Excluyente con RAS 9. C, N, y L-MYC Expresan factores de transcripcin (B-catenina) Por amplificacin gentica (20-30%) MYC y P53, juntos, en todos los cnceres de pulmn declulas pequeas. 10. c-erb-B2: Es un gen que codifica para el factor decrecimiento epidrmico. Se sobreexpresa en las fasesiniciales de la transformacin tumoral hasta en el 25 porciento de los carcinomas no microcticos. En el adenocarcinoma se ha correlacionado susobreexpresin con una menor supervivencia. Bcl-2: Inhibe la apoptosis o muerte celular programada.En carcinomas epidermoides de pulmn, la expresin debcl-2 se ha asociado a un mejor pronstico 11. Jun: Regula la transcripcin en respuesta a estmulos decrecimiento. Se expresa tanto en el pulmn normal comoen el cncer de pulmn. Su actividad parece estarrelacionada con otros oncogenes, como el ras. SRC: Anlogo del oncogn del virus del sarcoma deRous, codifica la protena p60, tiroxina quinasa, que seexpresa tanto en el CNMP como en el microctico depulmn, en que parece estar relacionado con ladiferenciacin neuroendocrina. 12. Regulan negativamente el crecimiento ydivisin celularSu funcin se pierde por 3 mecanismos: Mutaciones Deleciones Hipermetilacin del gen promotor 13. Brazo corto del cromosoma 17 Fosfoprotena de 53Kda Regula la transcripcin unindose al ADN Frente a agentes que daan el ADN Se inactiva por unin a protenas virales (SV40) Su aumenta la incidencia de tumores Sus alteraciones ms comunes son las mutaciones puntuales 14. Gen ms frecuentemente alterado en tumores humanos 55% total de cnceres. >90 % de cncer de pulmn de clulas pequeas 75% de escamosos 50% de adenocarcinomas 20% de carcinoma bronquioloalveolar Productos del tabaco (benzopirenos) se unen a p53 Fumadores -> Transversiones G-T en un alelo + delecin en elotro. El guardin del genoma. 15. 90% cncer de pulmn de clulas pequeas. Mayor frecuencia a medida que progresan loscambios histolgicos. Sugiere que contiene mltiples genes supresoresque se inactivaran acumulativamente a medidaque se va fumando; tambin detectable en epiteliode exfumadores. 16. Localizado en el cromosoma 9. Este gen estimplicado en el bloqueo del ciclo celular.Alteraciones en este gen se han asociado con elfenotipo metastsico del cncer de pulmn. 17. El gen del retinoblastoma acta como reguladordel ciclo celular (detiene el ciclo celular). Su inactivacin se produce por fosforilacin enfase G1 del ciclo celular. En un 60 %-90 % de los carcinomas microcticosse ha encontrado una expresin alterada oreducida de la protena que codifica. En el carcinoma no microctico, esta alteracin seha detectado en el 10 %-30 % de los casos. 18. Las clulas del cncer de pulmn producen pptidosque pueden actuar como mitgenos: GRP TGF factores de crecimiento de insulina-like (IGF), factor de crecimiento derivado de las plaquetas, bradiquinina, neurotensina, colecistoquinina yvasopresina. 19. Es el factor de crecimiento autocrino mejorconocido en el cncer de pulmn, que se expresaen el 31% de los carcinomas de clulas pequeasy en el 6 % de los CNMP. El lavado broncoalveolar y la orina de losfumadores sin cncer de pulmn presentan niveleselevados de GRP. 20. El futuro del Cncer de pulmn esta en la biologamolecular.Su estudio tiene implicaciones diagnsticas,pronosticas y teraputicas.Principales genes implicados (%): Oncogenes: EGFR, K-RAS, MYC Gen supresor: p53, P3, P9 Pocos datos en ca. escamoso 21. Cualquier sustancia producida por una neoplasiareconocible en el suero del paciente y cuyos niveles semodifican de acuerdo con el volumen tumoral, as mismoque refleje su crecimiento y/o actividad y nos permitaconocer la presencia, evolucin o respuesta teraputicade un tumor maligno. A menudo pueden descubrirse en cantidades mayoresque las normales en la sangre, orina, o tejidos. Son producidos por el propio tumor o por el cuerpo comorespuesta a la presencia de cncer o ciertas condicionesbenignas (no cancerosas). 22. Evaluar la reaccin del cncer al tratamiento y controlar la recada. Diagnstico. Indicador pronstico. Monitorizacin de la evolucin. Respuesta al tratamiento. Deteccin precoz de recidiva.1. Permiten identificar a individuos con una neoplasia presintomtica,lo que representa altas posibilidades de curacin.2. Alto riesgo (paciente con antecedentes heredofamilares decncer).3. En paciente con alteraciones no diagnosticas, pero con unapositividad al marcador tumoral. 23. 4. En sujetos asintomticos con o sin antecedentesfamiliares de alto riesgo de cncer en quienes se deseadetectar un tumor frecuente (colon, pulmn, mama oprstata).INCONVENIENTEFalta de especificidad Falta de sensibilidadEl nico Sensible y especifico es el antgeno prosttico especifico.Sensibilidad y especificidad se incrementa notablemente en estadosavanzados. 24. 5. En individuos asintomticos para detectar neoplasiaspoco comunes, en quienes la nica posibilidad decuracin seria la reseccin quirrgica completa y cuyossntomas reflejan casi siempre enfermedad avanzada. La medicin del nivel de los marcadores tumoralespuede ser til, cuando se utiliza junto con radiografas yotras pruebas, para la deteccin y el diagnstico dealgunos tipos de cncer. 25. Por s solo no es suficiente para diagnosticar un cncer porque:1. El nivel de un marcador tumoral puede elevarse en personas concondiciones benignas.2. No se eleva en todas las personas con cncer, Son poco sensibles enestados iniciales.3. No son especficos a un tipo particular de cncer; el nivel de unmarcador tumoral puede aumentar como consecuencia de ms de untipo de cncer. 26. a) Descartar patologa benigna. Lashepatopatas e insuficiencia renal son causasfrecuentes de falsos positivos de marcadorespor alterarse su catabolismo y/o excrecin.b) Niveles sricos del marcador.c) Estudio secuencial del marcador. 27. Presente en concentraciones bajas en la sangrede todos los varones adultos. Producido tanto por las clulas normales comoanormales de la prstata.Valor normal:4ng/mlProstatitis.Hiperplasia prosttica benigna.Cncer de prstata. 28. Slo se presenta en cantidades pequeas en lasangre. Cncer testicular Leucemia Linfoma no Hodking Trastornos no cancerososcomo la enfermedad dePaget. Cncer de la prstata. 29. La fosfatasa alcalina es una enzima con variasisoenzimas, de las que la fraccin sea esutilizada como marcador tumoral. Puedeencontrarse elevada en metstasis sea, aunquela fraccin global puede elevarse en laenfermedad de Paget sea y en hepatopata . Cuando la fraccin sea est por encima de 20UI/L existe una muy alta probabilidad de cncerprosttico metastsico a hueso 30. Producidas por clulas decncer ovrico. cnceres del crvix ycuerpo del tero,pncreas, hgado, colon,mama, pulmn y del tractodigestivo. Endometriosis Enfermedad plvicainflamatoria Peritonitis. Pancreatitis Hepatopatas Pleuritis.La menstruacin y el embarazo tambin puedencausar un aumento del CA 125. 31. La determinacin preoperatoria de CEA y de CA 19.9 tienevalor pronstico, siendo independiente del estadio de Dukes. Deteccin precoz de recidiva, con una sensibilidad que oscilaentre el 60 y 89%. Respuesta de los pacientes con enfermedad avanzada, dndela sensibilidad del CEA es superior al 90%.Se utiliza primordialmente para controlar el cncercolorrectal. 32. Otros cnceres:Linfoma y cncer depulmn, pncreas,estmago, cuello del tero,vejiga, rin, tiroides,hgado y ovario.Patologas no cancerosas:1. Enfermedad inflamatoria delintestino2. Pancreatitis3. Hepatopatas4. Uso del tabacoEn los niveles ms elevados el CEA se suele encontrar en losadenocarcinomas de pulmn, con una sensibilidad que oscilaentre el 40-80%. 33. Normalmente es producida por un feto en desarrollo. Los niveles empiezan a disminuir poco despus del partoy normalmente no se detecta en la sangre de laspersonas sanas (excepto durante el embarazo). Un nivel elevado de AFP: Cncer primario del hgado. Cncer de las clulas germinales del ovario o testculo. 34. Muy rara vez los pacientes con otros tipos decncer (cncer del estmago) tienen niveleselevados de alfafetoprotena. Hay trastornos no cancerosos que pueden elevarlacomo la cirrosis o hepatitis. 35. Normalmente es producida por la placenta durante elembarazo Se utiliza a veces como una prueba de embarazo Deteccin de coriocarcinoma Tambin pueden indicar la presencia de cnceres deltestculo, ovario, hgado, estmago, pncreas y delpulmn. Se eleva en el embarazo y con el uso de marihuana.* 36. El CA 19.9 es el marcador principal en el cncer depncreas. Se incrementa tambin en pacientes con colestasis, sibien las concentraciones son en general inferiores a 500U/ml Tambin en pacientes con Cncer de estmago ycolorrectal. 37. Cnceres del ovario, pulmn, y deprstata.El embarazo y la lactanciaSe usa primordialmente para seguir el curso del tratamiento enlas mujeres diagnosticadas con cncer del mama (formaavanzada).La determinacin secuencial de CEA y CA 15.3 permite detectarprecozmente (antes que otros mtodos de imagen), alrededor del70% de las metstasis con una especificidad del 99%. 38. Se encuentra en la sangre de la mayora de laspacientes con cncer de mama. Se usa para vigilar la posible recada en las mujeres concncer de mama en etapas II y III previamente tratadas. Tambin para cnceres del colon, estmago, rin,pulmn, ovario, pncreas, tero e hgado. 39. Se encuentra en todo el cuerpo. Casi todo tipo de cncer, as como muchas otrasenfermedades, pueden causar un nivel elevado dedeshidrogenasa lctica. Puede utilizarse para supervisar el tratamiento de algunoscnceres, que incluyen el cncer testicular, cncer de ovario,el sarcoma de Ewing, el linfoma no Hodgkin y algunos tipos deleucemia. 40. Se ha descubierto elevada (30 ng/ml) entumores de tipo neuroendocrino. El neuroblastoma; carcinoma de clulaspequeas del pulmn, tumor de Wilms;melanoma; y cnceres del rin, testculo,pncreas y de la tiroides. 41. Glucoprotena TAG-72: carcinomagastrico, carcinoma colorectal, pulmonar yovarico. 42. Son varias las sustancias y molculas que puedenser utilizadas como marcadores tumorales,identificando principalmente transformacinmaligna, proliferacin, indiferenciacin ymetstasis de las clulas neoplsicas. El valor clnico de estos marcadores tumoralesdepender de su utilidad clnica y de suespecificidad y sensibilidad, pudiendo utilizarse enel diagnstico, seguimiento y, como factorpronstico de la enfermedad. 43. GRACIAS