biologia molecular del cancer pulmonar
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CÁTEDRA: CIRUGÍA DE TÓRAX
BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER PULMONAR
Y
MARCADORES TUMORALES
SEMESTRE 2013-I
UNIVERSIDAD NACIONAL SAN
ANTONIO ABAD DEL CUSCO
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
ALUMNO: MIGUEL ANGEL VILCHEZ RIVAS
DOCENTE: DR. AMÉRICO MORALES ALFARO
Factores ambientales
adquiridos: productos químicos,
radiación, virus
Mutaciones en el genoma
de las células somáticas
Activación de
oncogenes-promotores
del crecimiento
Alteración de los genes
que regulan la apoptosis
Inactivación de genes
supresores de cáncer
Expresión de productos alterados de los genes y
pérdida de productos genéticos reguladores
Expansión clonal
Mutaciones adicionales
(progresión)
Heterogeneidad
NEOPLASIA MALIGNA
Fracaso en la reparación del
DNA por mutaciones
hereditarias los genes
Son genes celulares normales que influyen en el crecimiento y diferenciación.
Codifican proteínas:
Transmisión de señales desde la membrana al núcleo
• Receptores para los factores de crecimiento
• Factores de crecimiento: promueven la división celular
• Transductores de señales: transfieren información dentro de la célula
• Proteínas nucleares y factores transcripcionales: regulan la expresión génica
Siempre activados.
Mutación dominante: un alelo es suficiente
Mecanismos que activan a los protooncogenes
CLASE PROTO-ONCOGEN MECANISMOTUMOR HUMANO
ASOCIADO
Receptores de factores de crecimiento
Familia del receptor
de EGFerb – B1 Sobreexpresión
Carcinoma epidermoide
pulmonar
erb – B2 AmplificaciónCáncer de mama, ovario,
pulmón y estómago
EGF = Factor de Crecimiento Epidérmico (epidermal growth factor)
CLASE PROTO-ONCOGEN MECANISMOTUMOR HUMANO
ASOCIADO
Proteínas implicadas en la transducción de señales
Unión de GTP rasMutaciones
puntuales
Cáncer de pulmón, colon,
páncreas; leucemias
Proteínas reguladoras nucleares
Activadores de la
transcripción
N-myc
L- myc
Amplificación
Amplificación
Carcinoma células
pequeñas de pulmón.
Genes mutados que proceden de los protooncogenes.
• EGFR -> Cáncer escamoso
• K-RAS -> Cáncer de colon, pulmón y páncreas
• L-MYC -> Cáncer de pulmón
• N-MYC-> Neuroblastoma, cáncer de pulmón
• NEU-> Neuroblastoma, cáncer de mama
• RET-> Cáncer de tiroides
• SRC-> Cáncer de colon
• v-fos ->Osteosarcoma
• v-jun-> Sarcoma
Familia ras : H, N y K (30% tumores)
Una de las mutaciones más precoces en cáncer de pulmón
Afectado en 30% de adenocarcinomas
Relación con tabaco
• Mutación específica GGT>GTT en fumadores
Diagnósticas
• Estudios en proceso con esputo y lavados broncoalveolares
Pronósticas
• Relacionado con resistencia a quimioterapia y radioterapia
• Peor supervivencia tras cirugía, posiblemente con mayor
mortalidad
Receptor de membrana tiroxin kinasa:
Mutaciones generan un receptor hiperactivo
Sobreexpresado.
Activa VEGF: angiogénesis
No relacionado con tabaco, Adenocarcinomas, mujeres.
Detectable en suero ¿diagnóstico precoz?
Pronóstico:
Predice respuesta a gefinitib y erlotinib
Relacionado con peor supervivencia
Excluyente con RAS
C, N, y L-MYC
Expresan factores de transcripción (B-catenina)
Por amplificación genética (20-30%)
MYC y P53, juntos, en todos los cánceres de pulmón de
células pequeñas.
c-erb-B2: Es un gen que codifica para el factor de
crecimiento epidérmico. Se sobreexpresa en las fases
iniciales de la transformación tumoral hasta en el 25 por
ciento de los carcinomas no microcíticos.
En el adenocarcinoma se ha correlacionado su
sobreexpresión con una menor supervivencia.
Bcl-2: Inhibe la apoptosis o muerte celular programada.
En carcinomas epidermoides de pulmón, la expresión de
bcl-2 se ha asociado a un mejor pronóstico
Jun: Regula la transcripción en respuesta a estímulos de
crecimiento. Se expresa tanto en el pulmón normal como
en el cáncer de pulmón. Su actividad parece estar
relacionada con otros oncogenes, como el ras.
SRC: Análogo del oncogén del virus del sarcoma de
Rous, codifica la proteína p60, tiroxina quinasa, que se
expresa tanto en el CNMP como en el microcítico de
pulmón, en que parece estar relacionado con la
diferenciación neuroendocrina.
Regulan negativamente el crecimiento y
división celular
Su función se pierde por 3 mecanismos:
Mutaciones
Deleciones
Hipermetilación del gen promotor
Brazo corto del cromosoma 17
Fosfoproteína de 53Kda
Regula la transcripción uniéndose al ADN
↑Frente a agentes que dañan el ADN
Se inactiva por unión a proteínas virales (SV40)
Su aumenta la incidencia de tumores
Sus alteraciones más comunes son las mutaciones puntuales
Gen más frecuentemente alterado en tumores humanos
• 55% total de cánceres.
• >90 % de cáncer de pulmón de células pequeñas
• 75% de escamosos
• 50% de adenocarcinomas
• 20% de carcinoma bronquioloalveolar
Productos del tabaco (benzopirenos) se unen a p53
Fumadores -> Transversiones G-T en un alelo + deleción en el
otro.
El guardián del genoma.
90% cáncer de pulmón de células pequeñas.
Mayor frecuencia a medida que progresan los
cambios histológicos.
Sugiere que contiene múltiples genes supresores
que se inactivarían acumulativamente a medida
que se va fumando; también detectable en epitelio
de exfumadores.
Localizado en el cromosoma 9. Este gen está
implicado en el bloqueo del ciclo celular.
Alteraciones en este gen se han asociado con el
fenotipo metastásico del cáncer de pulmón.
El gen del retinoblastoma actúa como regulador
del ciclo celular (detiene el ciclo celular).
Su inactivación se produce por fosforilación en
fase G1 del ciclo celular.
En un 60 %-90 % de los carcinomas microcíticos
se ha encontrado una expresión alterada o
reducida de la proteína que codifica.
En el carcinoma no microcítico, esta alteración se
ha detectado en el 10 %-30 % de los casos.
Las células del cáncer de pulmón producen péptidos
que pueden actuar como mitógenos:
GRP
TGF
factores de crecimiento de insulina-like (IGF),
factor de crecimiento derivado de las plaquetas,
bradiquinina, neurotensina, colecistoquinina y
vasopresina.
Es el factor de crecimiento autocrino mejor
conocido en el cáncer de pulmón, que se expresa
en el 31% de los carcinomas de células pequeñas
y en el 6 % de los CNMP.
El lavado broncoalveolar y la orina de los
fumadores sin cáncer de pulmón presentan niveles
elevados de GRP.
El futuro del Cáncer de pulmón esta en la biología molecular.
Su estudio tiene implicaciones diagnósticas, pronosticas y terapéuticas.
Principales genes implicados (%):
• Oncogenes: EGFR, K-RAS, MYC
• Gen supresor: p53, P3, P9
• Pocos datos en ca. escamoso
Cualquier sustancia producida por una neoplasiareconocible en el suero del paciente y cuyos niveles semodifican de acuerdo con el volumen tumoral, así mismoque refleje su crecimiento y/o actividad y nos permitaconocer la presencia, evolución o respuesta terapéuticade un tumor maligno.
A menudo pueden descubrirse en cantidades mayoresque las normales en la sangre, orina, o tejidos.
Son producidos por el propio tumor o por el cuerpo comorespuesta a la presencia de cáncer o ciertas condicionesbenignas (no cancerosas).
Evaluar la reacción del cáncer al tratamiento y controlar la recaída.
• Diagnóstico.• Indicador pronóstico.• Monitorización de la evolución.• Respuesta al tratamiento.• Detección precoz de recidiva.
1. Permiten identificar a individuos con una neoplasia presintomática,lo que representa altas posibilidades de curación.
2. Alto riesgo (paciente con antecedentes heredofamilares decáncer).
3. En paciente con alteraciones no diagnosticas, pero con unapositividad al marcador tumoral.
4. En sujetos asintomáticos con o sin antecedentes
familiares de alto riesgo de cáncer en quienes se desea
detectar un tumor frecuente (colon, pulmón, mama o
próstata).
INCONVENIENTEFalta de especificidad Falta de sensibilidad
El único Sensible y especifico es el “antígeno prostático especifico.”
Sensibilidad y especificidad se incrementa notablemente en estadíosavanzados.
5. En individuos asintomáticos para detectar neoplasias
poco comunes, en quienes la única posibilidad de
curación seria la resección quirúrgica completa y cuyos
síntomas reflejan casi siempre enfermedad avanzada.
La medición del nivel de los marcadores tumorales
puede ser útil, cuando se utiliza junto con radiografías y
otras pruebas, para la detección y el diagnóstico de
algunos tipos de cáncer.
Por sí solo no es suficiente para diagnosticar un cáncer porque:
1. El nivel de un marcador tumoral puede elevarse en personas con
condiciones benignas.
2. No se eleva en todas las personas con cáncer, Son poco sensibles en
estadíos iniciales.
3. No son específicos a un tipo particular de cáncer; el nivel de un
marcador tumoral puede aumentar como consecuencia de más de un
tipo de cáncer.
a) Descartar patología benigna. Las
hepatopatías e insuficiencia renal son causas
frecuentes de falsos positivos de marcadores
por alterarse su catabolismo y/o excreción.
b) Niveles séricos del marcador.
c) Estudio secuencial del marcador.
Presente en concentraciones bajas en la sangre
de todos los varones adultos.
Producido tanto por las células normales como
anormales de la próstata.
Valor normal:
4ng/ml
Prostatitis.
Hiperplasia prostática benigna.
Cáncer de próstata.
Sólo se presenta en cantidades pequeñas en la
sangre.
Cáncer testicular
Leucemia
Linfoma no Hodking
Trastornos no cancerososcomo la enfermedad dePaget.
Cáncer de la próstata.
La fosfatasa alcalina es una enzima con varias
isoenzimas, de las que la fracción ósea es
utilizada como marcador tumoral. Puede
encontrarse elevada en metástasis ósea, aunque
la fracción global puede elevarse en la
enfermedad de Paget ósea y en hepatopatía .
Cuando la fracción ósea está por encima de 20
UI/L existe una muy alta probabilidad de cáncer
prostático metastásico a hueso
Producidas por células de
cáncer ovárico. cánceres del cérvix y
cuerpo del útero,
páncreas, hígado, colon,
mama, pulmón y del tractodigestivo.
Endometriosis
Enfermedad pélvica
inflamatoria
Peritonitis.
Pancreatitis
Hepatopatías Pleuritis.
La menstruación y el embarazo también pueden
causar un aumento del CA 125.
• La determinación preoperatoria de CEA y de CA 19.9 tienevalor pronóstico, siendo independiente del estadio de Dukes.
• Detección precoz de recidiva, con una sensibilidad que oscilaentre el 60 y 89%.
• Respuesta de los pacientes con enfermedad avanzada, dóndela sensibilidad del CEA es superior al 90%.
Se utiliza primordialmente para controlar el cáncercolorrectal.
Otros cánceres:
Linfoma y cáncer de
pulmón, páncreas,estómago, cuello del útero,
vejiga, riñón, tiroides,
hígado y ovario.
Patologías no cancerosas:
1. Enfermedad inflamatoria del
intestino
2. Pancreatitis
3. Hepatopatías
4. Uso del tabaco
En los niveles más elevados el CEA se suele encontrar en los
adenocarcinomas de pulmón, con una sensibilidad que oscila
entre el 40-80%.
Normalmente es producida por un feto en desarrollo.
Los niveles empiezan a disminuir poco después del parto
y normalmente no se detecta en la sangre de las
personas sanas (excepto durante el embarazo).
Un nivel elevado de AFP:
• Cáncer primario del hígado.
• Cáncer de las células germinales del ovario o testículo.
Muy rara vez los pacientes con otros tipos de
cáncer (cáncer del estómago) tienen niveles
elevados de alfafetoproteína.
Hay trastornos no cancerosos que pueden elevarla
como la cirrosis o hepatitis.
Normalmente es producida por la placenta durante el
embarazo
Se utiliza a veces como una prueba de embarazo
Detección de coriocarcinoma
También pueden indicar la presencia de cánceres del
testículo, ovario, hígado, estómago, páncreas y del
pulmón.
Se eleva en el embarazo y con el uso de marihuana.
*
El CA 19.9 es el marcador principal en el cáncer de
páncreas.
Se incrementa también en pacientes con colestasis, si
bien las concentraciones son en general inferiores a 500
U/ml
También en pacientes con Cáncer de estómago y
colorrectal.
Cánceres del ovario, pulmón, y de
próstata.
El embarazo y la lactancia
Se usa primordialmente para seguir el curso del tratamiento enlas mujeres diagnosticadas con cáncer del mama (forma
avanzada).
La determinación secuencial de CEA y CA 15.3 permite detectar
precozmente (antes que otros métodos de imagen), alrededor del
70% de las metástasis con una especificidad del 99%.
Se encuentra en la sangre de la mayoría de las
pacientes con cáncer de mama.
Se usa para vigilar la posible recaída en las mujeres con
cáncer de mama en etapas II y III previamente tratadas.
También para cánceres del colon, estómago, riñón,
pulmón, ovario, páncreas, útero e hígado.
Se encuentra en todo el cuerpo.
Casi todo tipo de cáncer, así como muchas otras
enfermedades, pueden causar un nivel elevado de
deshidrogenasa láctica.
Puede utilizarse para supervisar el tratamiento de algunos
cánceres, que incluyen el cáncer testicular, cáncer de ovario,
el sarcoma de Ewing, el linfoma no Hodgkin y algunos tipos de
leucemia.
Se ha descubierto elevada (30 ng/ml) en
tumores de tipo neuroendocrino.
El neuroblastoma; carcinoma de células
pequeñas del pulmón, tumor de Wilms;
melanoma; y cánceres del riñón, testículo,
páncreas y de la tiroides.
Glucoproteína TAG-72: carcinoma
gastrico, carcinoma colorectal, pulmonar y
ovarico.
Son varias las sustancias y moléculas que puedenser utilizadas como marcadores tumorales,identificando principalmente transformaciónmaligna, proliferación, indiferenciación ymetástasis de las células neoplásicas.
El valor clínico de estos marcadores tumoralesdependerá de su utilidad clínica y de suespecificidad y sensibilidad, pudiendo utilizarse enel diagnóstico, seguimiento y, como factorpronóstico de la enfermedad.
GRACIAS