FACULTAD DE MEDICINA DE TAMPICO

ONCOLOGIA

<<BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER>>

EQUIPO 1 8° “D”E S C A M I L L A PA C H E C O A L M A LU C I A

H D Z S A L A Z A R I T Z E L I Y E H A R UG U E R R E R O G L Z V I R I D I A N A

R D Z M AY D O N B R E N D A

En el 2007, el 15.4% de las muertes de mujeres mexicanas tuvo su origen en el

cáncer.Lo que situó a este padecimiento como la

tercera causa de los fallecimientos. Entre los varones, fue la cuarta causa,

al provocar en ellos el 11.8% de las defunciones.

INTRODUCCIÓN

En el mundo, el cáncer es la principal causa de mortalidad.

Se estima que provocó en el 2007 alrededor de 7.9 millones de muertes.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) revela que entre el 2005 y el 2015 habrán fallecido por esta enfermedad 84 millones de personas

Tipos de cáncer con mortalidad más alta en México

PulmónEstómagoHígadoColon Mama

Factores de riesgo

Genéticos Consumo de tabaco SobrepesoDieta baja en frutas

y hortallizasSedentarismoConsumo de alcoholEnfermedades de

transmisión sexual

MéxicoCáncer. año 2007

MUJERES

 Fallecimientos:

35,303

Principales tipos: mama, cuello del

útero, higado

 

HOMBRES

Fallecimientos: 33,509

Principales tipos: próstata, tráquea,

bronquios y pulmón, y estómago.

CICLO CELULAR

Control del ciclo celular

La replicación y división de cada célula en células hijas depende de:

- Dos fases funcionales- Dos fases preliminares

Fases Funcionales:- Fase S o de replicación del DNA- Fase M o mitosis

Fases Preliminares: - Fase G1 - Fase G2 Preparacion bioquimica para la fase S

Preparacion para la mitosis

Células que no se dividen de forma activa pueden abandonar el ciclo por diferenciación terminal o permanecer en un estado de reposo conocido como G0

Factores de control de la transición entre fases:

Factores de crecimientoMitógenosAntimitógenosInductores de la diferenciaciónContacto entre células o factores de

anclajeDisponibilidad de nutrientes

Las transiciones clave en el ciclo celuar ocurren cuando la actividad enzimática de una cierta quinasa activa a las proteínas necesarias para pasar de una fase a la siguiente

Quinasas dependientes de ciclinas ( cdks)

Cdks:Controlan las transiciones del ciclo celularSe asocian a ciclinas especificas de cada

fase del cicloSu actividad puede inhibirse a seis niveles

diferentes- Se sintetizan y degradan en etapas especificas- Tienen que unirse a ciclinas para activarse- Las cdks unidas a ciclinas deben ser activadas por una CAK- Las cdks se inactivan por fosforilacion en treinina 14 y tirosina

15 y reactivadas por fosfatasas- Inhibidas por proteinas inhibidoras de cdks ( cdksI)

Transicion de la fase G1 a la S

Punto de restricción (R) Después de esta etapa la célula se ve

comprometida a progresar hasta la fase S

Se inicia la síntesis de DNA entre 1 y 3 hr después de pasar este punto.

Cuando las señales mitogenicas estimulan a una celula para que abandone su estado de reposo e inicie el ciclo celular, la expresion de ciclinas de tipo D aumenta durante toda la fase G1 mientras que esta presente algun factor de crecimiento.

Estas ciclinas forman un complejo con cdk4 y cdk6.

Este complejo se activa por la quinasa CAK .Este complejo activado fosforila a la proteina

del retinoblastoma (pRb)

Esta fosforilación cerca del punto R produce la liberación de factores de la transcripción como E2F.

Estos factores liberados activan la transcripción de genes cuyos productos son necesarios para iniciar la fase S

Productos genicos activados por E2F al final de la fase G1:

Dihidrofolato reductasa ( DHFR)DNA polimerasa αTimidina quinasa

Familia de proteinas inhibidoras de cdk:-Inhibidores p21, p27 y p57 bloquean la actividad de los complejos ciclina

D/ cdk4 y 6Inhiben la activacion de cdk por CAK

Inhiben la progresion de la fase G1 a la S

Fase S

La celula se enfrenta a la tarea de producir una copia exacta en la secuencia correcta de mas de 3000 millones de bases del genoma humano.

Enzimas que fabrican copias de DNA- DNA polimerasas

Por cada 100 000 o 10 000 000 de nucleótidos correctos, se incorpora un nucleótido incorrecto, lo que supondría entre 1000 y 10 000 mutaciones por célula en cada división .

Estos nucleótidos incorporados erroneamente se eliminan gracias a la lectura de prueba que realiza una exonucleasa en direccion 3’ a 5’

Las ineficiencias de este mecanismo de reparación de errores parecen constituir uno de los mecanismos que predispone a algunos individuos al desarrollo de cáncer.

Los sitios de iniciación de la replicación del DNA se denominan orígenes

Segundo componente del mecanismo de replicación es la elongación de la copia de DNA

La continuidad de la hebra de DNA se consigue por unión de los últimos nucleótidos trifosfato a los nucleótidos adyacentes en el esqueleto del DNA

Transicion de fase G2 a la M

La otra funcion importante necesaria para la replicacion celular es la segregacion de las dos copias del genoma de forma equivalente en las celulas hijas.

G2.- ha terminado la sintesis de DNA y no ha iniciado el proceso de segregacion de sus cromosomas

La transicion de la fase G2 a la mitosis esta regulada por quinasas dependientes de ciclinas analogas a las que regulan la transicion de G1 a S

Transicion de la fase M a la G1

PRODUCTO Transformación maligna de la célula

Desarrollo tumoral Activación positiva de genes:

PROTOONCOGENES Genes supresores: ANTIONCOGENES

Agentes de proliferación + agentes genotóxicos = compromiso de células hacia crecimiento incontrolado

Mecanismos

Amplificación de genTranslocación cromosómicaMutaciones de punto

APCDDCNF1NF2WT-1VHL

Relacionados con la maquinaria ciclo celular: pRb p53

Cualquier inhibidor de las cdks

pRb

Inhibe progresión del ciclo celular (E2F-1 y c-abl)

Bloqueo de transcripción de productos génicos para la transición de G1 a S

Pérdida de la función en pRb afecta a los controles normales que inhiben la progresión del ciclo celular

Favorece tendencia apoptótica de las células

p53

Inhibe progresión del ciclo celularActivación de la transcripción del

inhibidor de los complejos ciclina/cdk, p21

Pérdida de su función origina progresión indebida del ciclo celular

Menor apoptosisTransformación maligna

Muerte celular programadaMecanismos:

Condensación y fragmentación del núcleo Disminución del tamaño de la célula Desorganización de membrana celular y

organelos internos

Estímulos Radiación y Quimioterapia Infección vírica Retira de factor de crecimiento u hormonas Muerte linfocítica citotóxica

CARCINOGENESIS

SE REFIERE AL ESTUDIO DE LOS ORÍGENES DEL CANCER

Definición

Proliferación incontrolada de células y la colonización de estas a otros territorios, la cual da como resultado final el inadecuado funcionamiento de la población normal de células.

ORIGENES

CARCINOMAS(epitelio)

SARCOMAS(tejido conectivo)

De las células de la glía

Del SNCDe los linfaticosDe los tejidos

hematopoyeticos

Carcinógenos químicos

CARCINOGENOS

GENOTOXICOS

Se fijan al ADN

EPIGENETICOS

No se fijan al ADN

Carcinógenos genotóxicos

TIPO FORMA DE ACCION

De acción directa Electrófilo, interactúa con el ADN en el sitio de aplicación

Procarcinógeno convertido a electrófilo de acción directa por medio de activación directa ( pueden metabolizarse por un órgano o ser llevados a otros sitios

Inorgánico Alteran en la replicación del ADN, sin fijarse directamente al el.

EJEMPLOS DE CARCINOGENOS

Proceso

ETAPAS DE LA CARCINOGÉNESIS

Etapas

INICIACIONPROMOCIONPROGRESION

1.- ETAPA DE INICIACION

Resulta de la aplicación de una dosis única y baja de un carcinógeno

Se produce una alteración estructural en el DNA que provoca la activación de un oncogén o la inactivación de un gen supresor.

Es un proceso irreversible y con memoria, la cual es dependiente de la dosis a la que fue sometida dicha celula.

LAS CELULAS CANCERIGENAS DESENCADENAN UNA PRODUCCION DESCONTROLADA INDEPENDIENTEMENTE DE LOS FACTORES INTRINSECOS Y EXTRINSECOS QUE LA CONDICIONARON

Estas alteraciones pueden conducir a

APOPTOSIS

ADAPTABILIDAD DE LAS

CELULAS (CLONAS)

2.-ETAPA DE PROMOCION

No requiere necesariamente exposición a una cancerígeno.

Requiere de un promotor

Se caracteriza: Por la expansión es reversible de la población

iniciada. Por la alteración reversible de la expansión

genética.

Se ha demostrado la existencia de promotores en varios órganos

ORGANO

HIGADO EXPOSICION A FENOBARBITAL O HIDROXITOLUENO BUTILADO

COLON ADMINISTRACION DE ACIDOS BILIARES

La célula premaligna necesita el promotor para seguir su crecimiento

La acción de los promotores es: Transducción de señales dentro de

la misma célula Controlan el crecimiento y la

diferenciación celular Median los factores que

intervienen en el crecimiento.

3.-ETAPA DE PROGRESION

Se caracteriza por el establecimiento de una neoplasia maligna de carácter irreversible

En este punto la neoplasia es capaz de diseminarse o de crear resistencia contra fármacos.

En la formación del cáncer se han visto involucrados muchos factores

1.- Ambientale

s

2.-Individuale

s:-genéticas

-polimorfismo

s,Xenobióticos

Durante la etapa de progresión se lleva a cabo la primera mutación

Aun no se forma cáncer

Ocurre una serie de cambios en la célula que terminan por diferenciarlas de sus características originales

Para que una célula se considere cancerígena se necesita que mute de nuevo

en varias ocasiones más

Mínimo 6 mutacionesLas mutaciones se producen sin influenciade factores ambientales

El cáncer se va comportar dependiendo del tipo de clona y el grupo de genes afectados como MAS O MENOS AGRESIVO

CONSTA DE UNA SERIE DE ETAPAS COMPLEJAS, INTERACTIVAS E

INTERDEPENDIENTES .

PATOGÉNSIS DE LA METÁSTASIS CANCEROSA

1. Transformación neoplásica proliferación favorecida x nutrientes del microentorno

2. Angiogénesis, necesaria para que el tumor crezca.

3. Inhibe expresión de células cohesivas

4. Separación y embolización de células tumorales

5. Detención en los lechos capilares de org. Distantes, x adhesión.

6. Extravasación y penetración al parénquima del órgano.

7. Proliferación en el parénquima, por presencia de receptores en su superficie.

8. Evitar la destrucción por defensas del huésped.

9. Formar una nueva red vascular

Invasión de las células tumorales

Detención de émbolos en órganos distantes

penetración de la pared sanguínea.

Infiltración en el parénquima circundante.

Inicio del crecimiento

Mecanismo de invasión de las células tumorales

Rápida multiplicación de cel. tumorales infiltración

1. Presión mecánica

• Menor cohesión entre cel. Tumorales

movilidad

Inhibición de cadherina E (en superf. Cel)

Alteración de los elementos citoesqueléticos

Alteración de las respuestas al factor de

automovilidad de citoquinas.

2.Motilidad

3. Destrucción de tejidos

por enzimas liberadas de cel.

Tumorales

• Adhesión preferente a colágeno IV• Enzimas, como metaloproteínas• Degradan MEC• La síntesis de enzimas que

degradan la MEC, están en relación con su capacidad metastásica

METÁSTASIS LINFÁTICA

1ras observaciones: carcinoma vía linfática tumor mesenquimatoso vía circulatoria

Comunicaciones venolinfáticas.

El grado de afectación de los ganglios linfáticos, depende del lugar del tumor primario y de su drenaje linfático.

Émbolos pueden quedar atrapados en el 1er ganglio ó

Metástasis con salto.

Los GLRs Aumentar de tamaño, x hiperplasia Servir como “barrera” temporal.

METÁSTASIS HEMATÓGENA

Etapas:1. Penetración en vasos sanguíneos y/o

linfáticos2. Supervivencia de agregados de

células tumorales en el torrente circulatorio.

1. El # de agregados está relacionado con la duración clínica y el tamaño del T. primario

3. Detención y adhesión de agregados en órganos distantes

4. Invasión de la pared de esos vasos por cel tumorales.

Extravasación al tejido adyacente y multiplicación.

Crecimiento de estroma vascularizado

Crecimiento del tumor.

OXIDO NITRICO Y METÁSTASIS HEMATOGENA

El óxido Nítrico produce efectos que pueden influir en la formación de metástasis. Regula la vasodilatación y la agregación

plaquetaria Mediador citotóxico, secretado por los

macrófagos activados y cel endoteliales (responsables de la destruccion de las cel. Tumorales)

La producción de NO endógeno se asocia a la apoptosis de las cel. Tumorales.

DETENCION, ADHESION Y EXTRAVASACIÓN DE LAS CELULAS TUMORALES

Cualquier daño en el endotelio puede ocasionar la adherencia de plaquetas. (x

deposito de fibrinógeno)

La detención inicial de un agregado formado por células tumorales, plaquetas y linfocitos en estos lugares podría ser un primer paso crucial para la adhesión por unión al endotelio dañado.

Favorecen la adhesión: Tejidos que sufren daños físicos o quimicos los de menor presión de O2

Adhesión inicial de los leucocitos a cel del endotelio vascular regulada x: Familia de las selectinas (E) La expresión de carbohidratos de tipo musina en la

superf cel tumoral Correlacionada consu potencial metastásico

Extravasación Destrucción de vasos circundantes Invaden el órgano Atraviesan la membrana basal

Las células malignas atraviesan los capilares de pared delgada.

CRECIMIENTO

Células metastásicas interaccionan con tejidos del huésped, producen: Señales de rutas autocrinas, paracrinas o

endocrinas, Que estimulan o inhiben la proliferación de cel

tumoralesFormación de metástasis en sitios específicos

Cels estromales del hueso factor estimulate Ca. prostático

Se han purificado inhibidores específicos: Mamastina anfirregulina

METÁSTASIS LATENTES

Reaparición de la enfermedad años después de un tratamiento con éxito.

Mecanismos:

1. Permanencia de células en fase G02. Protegidas x el huésped x su

implantación en el tejido conectivo.3. Tumor en equilibrio entre división y

muerte4. Deficiente neovascularización