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UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

JOELSON CARMONO LEMOS

AVALIAÇÃO COMPORTAMENTAL E DE MEMÓRIA EM CAMUNDONGOS TRATADOS CRONICAMENTE COM NEVIRAPINA

E EFAVIRENZ

CRICIÚMA (SC), JANEIRO 2010

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JOELSON CARMONO LEMOS

AVALIAÇÃO COMPORTAMENTAL E DE MEMÓRIA EM CAMUNDONGOS TRATADOS CRONICAMENTE COM NEVIRAPINA

E EFAVIRENZ

Dissertação de Mestrado apresentado ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. Professor-orientador: Prof Dr Pedro Roosevelt Torres Romão. Co-orientador: Prof Dr João Luciano de Quevedo

CRICIÚMA (SC), JANEIRO DE 2010

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Agradecimentos A Deus que sempre ilumina meu caminho para um constante aperfeiçoamento.

Ao Prof Dr Pedro Roosevelt Torres Romão, pela disposição e auxilio na orientação

desta dissertação.

Ao Prof Dr João Luciano de Quevedo pela paciência e dedicação.

A Fernanda Piovesan Lemos, que em todos os momentos me apoiou e auxiliou na

realização desta dissertação.

A Doutoranda Clarissa Martinelli Comim pelo incentivo e importante colaboração.

Aos colegas do PPGcs pela convivência amistosa e enriquecedora no período deste

Mestrado.

Aos Professores do PPGCS pela paciência e conhecimentos transmitidos.

Muito Obrigado.

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RESUMO

Objetivo: Estudos tem mostrado que medicamentos antirretrovirais efavirenz (EFZ)

e nevirapine (NVP), ambos pertencentes à classe de inibidores de transcriptase

reversa não análagos de nucleosídeos (NNRTIs), causam importantes efeitos

colaterais centrais em pacientes. Neste contexto, o presente estudo investigou os

efeitos crônicos de EFZ e NVP no desempenho cognitivo e na memória em

roedores.

Métodos: Foram administrados, via oral, uma vez ao dia, em 14-16 roedores CF1

divididos em 3 grupos, durante 36 dias com EFZ 10 mg/kg, NVP 3.3 mg/kg ou

solução salina, e o desempenho cognitivo foi avaliado pelo teste de reconhecimento

de objeto (dia 31), e teste da esquiva inibitória (dia 36 de tratamento). A atividade

locomotora foi avaliada no teste de campo aberto durante 5 min (dia 30). Todos os

procedimentos experimentais foram previamente aprovados pelo Comitê de Ética da

Universidade do Extremo Sul Catarinense (277/2008).

Resultados: No teste de esquiva inibitória, foi observado um aumento no tempo

gasto para descer a plataforma nas sessões de teste (24 h) comparados à sessão

de treinamento para o grupo salino, assim indicando que foi adquirido memória

para esta tarefa. Entretanto, o tratamento crônico com EFZ, mas não NVP, exibiu

uma redução significativa no período de latência para descer a plataforma (em s) na

sessão de teste 24 h depois da sessão treino comparados com o grupo controle. No

teste de reconhecimento de objeto, o grupo controle exibiu um aumento significativo

no índice de reconhecimento de objetos(IR = tempo gasto explorando objeto

B/tempo gasto explorando objeto A + B) na sessão de teste comparada à sessão de

treino. Entretanto o Índice de reconhecimento de objeto IR encontrado na sessão de

teste de camundongos tratados com ambos NNRTIs não foi diferente

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estatisticamente dos valores alcançados durante a sessão de treinamento). EFV e

NVP não alteraram atividade de locomoção espontânea em camundongos. O

conjunto destes resultados sugerem que NVP e EFV afetaram memória de

reconhecimento, mas somente EFV afetou negativamente a memória aversiva em

camundongos.

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Aim: Studies have shown that the anti-HIV drugs efavirenz (EFZ) and nevirapine

(NVP), both belonging to the class of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

(NNRTIs), cause important central side effects in patients. In this context, the present

study investigated the chronic effects of EFZ and NVP on cognitive performance and

memory in mice.

Methods: 14-16 CF1 mice per group were treated orally once a day for 36 days with

EFZ 10 mg/kg, NVP 3.3 mg/kg or saline, and the cognitive performance was

assessed using the object recognition test (day 31), and step-down inhibitory

avoidance test (day 36 of treatment). Locomotor activity was evaluated in the open-

field during 5 min (day 30). All experimental procedures were previously approved by

the local Ethics Committee (277/2008).

Results: In the inhibitory avoidance test, an increase in the time spent to step-down

the platform in the test sessions (24 h) compared to the training session was

observed for saline group, thus indicating that memory was acquired for this task.

However, the chronic treatment with EFZ, but not NVP, displayed a significant

reduction in the latency to step-down (in s) in the test session at 24 h after training

compared to control. In the object recognition test, control mice displayed a

significant increase in the recognition index (RI = time spent exploring object B/time

spent exploring object A + B) in the test session compared to the training session

(training: 0.44±0.07, test: 0.62±0.05*; *P=0.04). However, the RI found in the test

session of mice treated with both NNRTIs did not statistically differ from those values

achieved during the training session (EFV-training:0.48±0.08, test:0.60±0.05; NVP-

training:0.48±0.06, test:0.50±0.07; P>0.05). Neither EFV nor NVP altered

spontaneous locomotor activity in mice. Altogether, these findings suggest that both

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NVP and EFV impaired recognition memory, but only EFV negatively affected

aversive memory in mice.

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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AIDS – Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

APC – Células apresentadoras de antígenos

CCR5 – receptores de quimiocinas específicos.

CDC – Center for Disease Control

DNA – Ácido Desoxirribonucléico

EFZ – Efavirenz

EUA – Estados Unidos da América

HAART _ terapia antirretroviral altamente eficaz

HIV – Vírus da Imunodeficiência Humana

IFN-γ – Interferon-gama

IL– interleucina

IP – inibidor de protease

ITRN – Inibidor da Transcriptase Reversa Análogo de Nucleosídeos

ITRNN – Inibidor da Transcriptase Reversa Não-Análogo de Nucleosídeo

MG-CSF – Fator estimulador de colônias para macrófagos e granulócitos

MHC – complexo de histocompatibilidade principal

NVP – Nevirapina

RNA – Ácido Ribonucléico

TARV – Terapia antirretroviral

TR – Transcriptase Reversa

TNF-α – fator de necrose tumoral-α

UNAIDS – Programa das Nações Unidas em HIV

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SUMÁRIO

1 Introdução _____________________________________________________ 10

1.1 Histórico do HIV ________________________________________________ 10

1.2 Estrutura e classificação viral ___________________________________ 11

1.3 Ciclo de replicação do HIV-1 ____________________________________13

1.4 Mecanismo de Imunodeficiência ___________________________________14

1.5 Epidemiologia ______________________________________________ 15

1.6 História natural da infecção por HIV e manifestações clínicas __________ 16

1.7 Terapia antirretroviral ____________________________________________ 18

2 Objetivos ___________________________________________________ 25

2.1 Objetivo geral___________________________________________________ 25

2.2 Objetivos específicos ____________________________________________ 25

3 Artigo___________________________________________________________26

4 Discussão ____________________________________________________34

5 Bibliografia _____________________________________________________ 39

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1 INTRODUÇÃO

1.1 Histórico do HIV

A identificação nos Estados Unidos da América, em 1981, da síndrome da

imunodeficiência adquirida, habitualmente conhecida como AIDS, caracterizada por

casos de pneumonia por Pneumocystis jiroveci e de Sarcoma de Kaposi tornou-se

um marco na história da humanidade devido ao seu impacto como uma nova

epidemia (Center for Disease Control, 2008).

O CDC, em 1981, observou que estes pacientes apresentavam uma redução

severa no número de células T( linfócitos T). As investigações apontaram para uma

possível causa viral transmitida pelo ato sexual ou por derivados sanguíneos

(Gottlieb et al, 1981). A linfadenopatia encontrada em alguns pacientes poderia ser

causada por uma possível resposta imune, e assim, seria possível encontrar o vírus

nos linfonodos. Posteriormente, a partir do cultivo de células de linfonodos de

pacientes com interleucina 2 (IL-2), uma citocina capaz de estimular a proliferação

de LT, identificou-se a enzima transcriptase reversa (Barré-Sinoussi, 1996). No ano

de 1984, publicações demonstraram a relação entre o vírus denominado HIV e o

desenvolvimento da doença conhecida como AIDS (Gallo & Montagnier, 2002).

A AIDS destaca-se entre as enfermidades infecciosas emergentes pela

grande magnitude e extensão dos danos causados às populações e, desde a sua

origem, cada uma de suas características e repercussões tem sido exaustivamente

discutida pela comunidade científica (Center for Disease Control, 2008).

A partir de 1985, testes sorológicos foram desenvolvidos e usados na

detecção da infecção pelo HIV. Estudos posteriores demonstraram que existem dois

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tipos diferentes do vírus, o HIV-1 e o HIV-2. Desde a identificação destes vírus,

ambos subtipos tem sido caracterizados pela seqüência total ou parcial de seus

genomas. A medida que o HIV foi sendo sequenciado tornou-se evidente que ele

apresentava uma grande variabilidade genética que se tornou a sua marca

registrada (Papathanasopoulus et al., 2003; Kantor et al., 2005). Essa grande

diversidade genética destes retrovírus pode contribuir para a disseminação do vírus,

virulência, resistência aos antirretrovirais, capacidade de infectar e atingir regiões

diferentes e apresentar comportamento diferente relacionado à transmissão do vírus.

(Kaleebu et al., 2001).

1.2 Estrutura e classificação viral

Retrovírus são vírus de RNA que possuem a enzima DNA polimerase RNA-

dependente (transcriptase reversa), sendo capazes de copiar seu genoma de RNA

em uma dupla fita de DNA e se integrar ao genoma da célula hospedeira.

Atualmente, a classificação é baseada na seqüência de aminoácidos da enzima

transcriptase reversa, dividindo os retrovírus em sete gêneros: Lentivirus (HIV-1 e

HIV-2) Spumavirus, retrovírus tipo B, retrovírus tipo C de mamíferos, retrovírus tipo

C de aves, retrovírus tipo D e BLV-HTLV (Los Alamos, 2008).

O HIV é um retrovírus que mede cerca de 100 nm de diâmetro, sendo

composto pelas seguintes estruturas: envelope, formado por membrana lipídica

(proveniente da membrana externa da célula do hospedeiro) e glicoproteínas de

superfície (gp 41 e gp 120). Internamente encontram-se as matrizes protéicas,

constituídas pela proteína p 17 e o capsídeo viral cônico composto pela proteína

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p24, dentro do qual estão o material genético e as enzimas necessárias para a

replicação viral (Barré-Sinoussi, 1996).

A estrutura básica do genoma do vírus HIV compreende longas repetições

terminais (LTR), onde se encontram elementos para o controle da produção de

proteínas e replicação viral. Os genes podem ser divididos em dois grupos: os que

codificam as proteínas estruturais (gag, pol e env) e os não estruturais (Tat, Rev, Vif,

Vpr, Vpu e Nef). Os genes gag (antígeno de grupo) codificam a matriz protéica e

capsídio viral com proteínas como p17, p6 e p24, genes pol (polimerase) codificam

enzimas virais, transcriptase reversa, protease e integrase e genes env (envelope)

responsáveis pela síntese de proteínas transmembrana gp41 e de superfície gp120.

Genes adicionais como Tat, Rev, Vif, Vpr, Vpu e Nef regulam a transcrição e síntese

de proteínas virais, virulência e liberação de partículas virais entre outras funções

(Barre-Sinoussi, 1996).

O HIV-1 pode ser dividido em três grupos com base na análise genética. São

eles: M (major), O (outlier), N (neither M nor O). O vírus pertencente ao grupo M é a

forma mais comum no mundo, sendo subdividido em onze subtipos não

recombinantes (A1, A2, B, C, D, F1, F2, G, H, J e K) e 43 formas circulantes

recombinantes. HIV-2 com subtipos não recombinantes (A, B, C, D, E, F e G).

Recombinantes circulantes AB (Los Alamos, 2008).

No Brasil a presença do HIV-2 é controversa, haja vista a dificuldade de

diagnóstico pelos testes hoje realizados. Na África, onde houve o inicio da epidemia,

encontram-se todos os subtipos; este fenômeno é denominado efeito fundador. No

Brasil, pelo menos 5 subtipos foram encontrados até o momento: A, B, C, D e F,

predominando o B em quase todas as regiões do país, assim como ocorre na

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América Latina. O subtipo C está presente principalmente na região Sul (Locatteli et

al., 2007, Manenti et al., 2008).

1.3 Ciclo de replicação do HIV-1

A infecção por HIV tem dois sítios principais: o sistema imune e o sistema

nervoso central. O HIV entra no organismo humano através das mucosas e sangue,

posteriormente é levado para os linfonodos pelas células dendríticas, ocorrendo

infecção de células T CD4+, células dendríticas e macrófagos. Já na primeira

semana, a infecção se estabelece nos tecidos linfóides, onde o vírus pode ficar

latente por longo período (Schacker et al., 1998). A molécula CD4 age como

receptor do vírus, mediando a invasão celular. Para a infecção é essencial também

presença dos receptores de quimiocinas CCR5 e CXCR4 presentes na superfície

das células (Margolis et al., 1998).

O HIV apresenta alta afinidade aos receptores CD4+, de LT, macrófagos,

monócitos e células dendríticas. A ligação do HIV com a célula do hospedeiro inicia

com a interação da glicoproteína 120 (gp120) do invólucro viral com o receptor CD4.

Esta ligação promove mudança conformacional que resulta em um novo sítio de

reconhecimento entre a gp120 e os co-receptores CCR5 e CXCR4 (Hesselgesser &

Horuk, 1999). Após esta interação o vírus tem a sua membrana fundida com a

membrana da célula do hospedeiro, como conseqüência ocorre a entrada do

material genético viral no citoplasma da célula infectada. Em seguida com a ação da

transcriptase reversa o material RNA é transcrito em DNA, entra no núcleo celular e

é integrado ao genoma da célula do hospedeiro. Após esta integração, o pró-vírus

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pode ficar latente no cromossomo por meses a anos, correspondendo à infecção

latente (Alexander & Hilton, 2004).

Caso a célula receba estímulos para a replicação seja por ativação celular ou

citocinas (IL-1, IL-2, TNF-α, etc), ativa quinases citoplasmáticas que leva a ativação

do fator de transcrição NF-kB que leva a ativação do DNA pró-viral e a formação de

vários vírions que através de brotamento saem da célula e acarretam lise celular. As

infecções intracelulares como o citomegalovírus, Epstein bar, hepatite B e outros

microorganismos como o M. Tuberculosis liberam citocinas inflamatórias como a IL-

6, IFN-γ e MG-CSF que ativam a resposta de replicação celular e como

conseqüência a replicação viral (Alexander & Hilton, 2004).

1.4 Mecanismo de imunodeficiência

Diariamente 100 bilhões de novas partículas virais são produzidas, e cerca de

1 a 2 bilhões de células T CD4+ morrem. No início do curso da infecção pelo HIV o

sistema imune consegue repor as células CD4+ que morrem, posteriormente a

destruição é maior do que a produção acarretando redução das células de defesa e

o surgimento de infecções oportunistas. A perda das células de defesa durante a

evolução da infecção ocorre em decorrência de:

1- Infecção de células nos órgãos linfóides (baço, timo, linfonodos, tonsilas),

ativação crônica das células T CD4+ pelo HIV ou mesmo por outras infecções que

induzem a apoptose precoce das células infectadas.

2- Ação direta do HIV induzindo lise celular;

3- Fusão de células infectadas com outras não infectadas, acarretando a sua

morte após algumas horas;

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4- Apoptose das células T CD4+ não infectadas induzidas pela ligação da

gp120 solúvel com a molécula CD4+; esta reação cruzada leva à morte por

apoptose ou pela ação de células T citotóxicas CD8+.

5- Redução na função das células T, monócitos e macrófagos. Com a perda

de células de defesa e redução em suas funções é que ocorrem as manifestações

clínicas e laboratoriais da infecção pelo HIV e da AIDS

6- Mecanismos auto-imunes. A homologia estrutural observada entre

moléculas HLA DR/DQ com as GP 120 e GP 41 do HIV-1 permite o desenvolvimento

de anticorpos que reagem com moléculas do MHC de classe II no soro de indivíduos

infectados. Esses anticorpos poderiam dificultar a interação entre o linfócito T CD4 e

as moléculas classe II expressas na superfície de APC (células apresentadoras de

antígenos). A consequência seria o impedimento da interação celular necessária

para que a apresentação do antígeno seja eficaz (Derdeyn & Silvestri, 2005).

1.5 Epidemiologia

Segundo estimativas das UNAIDS (Joint United Nations Programme on

HIV/AIDS - Programa Conjunto das Nações Unidas sobre HIV/AIDS) no ano de 2008

estima-se que 31,1 milhões a 35,8 milhões de pessoas vivendo com HIV no mundo.

Segundo esta organização, o número anual de novos casos declinou de 3 milhões

(2001) para 2,7 milhões (2008). Nos últimos oito anos o número de infecções novas

decaiu em 17 %, mesmo na África Subsaariana, onde havia índices alarmantes de

casos novos (UNAIDS, 2008).

Dados do Boletim Epidemiológico DST 2008 mostram que, de 1981 a junho

de 2008 foram registrados 506.499 casos de AIDS no Brasil. 205.499 mortes

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ocorreram em decorrência da doença. A epidemia no País é considerada estável. A

média de casos entre 2000 e 2006 é de 35.384. Em relação ao HIV, a estimativa é

de que existam 630 mil pessoas infectadas, a região Sudeste é a que tem o maior

percentual de notificações – 60,4% – ou seja 305.725 casos. O Sul concentra 18,9%

(95.552), o Nordeste 11,5% (58.348), o Centro-Oeste 5,7% (28.719) e o Norte 3,6%

(18.155).

Nas regiões Sul, Sudeste e Centro Oeste, a incidência de AIDS tende à

estabilização. No Norte e Nordeste, a tendência é de crescimento. Segundo critérios

da Organização Mundial de Saúde (OMS), o Brasil tem uma epidemia concentrada,

com taxa de prevalência da infecção pelo HIV de 0,6% na população de 15 a 49

anos. (Ministério da Saúde, 2008).

Estudo com base no número de pessoas diagnosticadas com AIDS no ano de

2000, revelou recentemente a proporção de indivíduos que continuaram vivendo

com AIDS após 5 anos do diagnóstico. Os dados apontam que no Sudeste 90%

daquelas pessoas estavam vivas. Nas outras regiões, os percentuais foram de 78%

no Norte, 80% no Centro Oeste, 81% no Nordeste e 82% no Sul (MS, 2008).

A atual epidemia com que nos defrontamos é bastante complexa, resultante

da existência de subepidemias regionais ou definidas conforme a natureza das

diferentes interações sociais, portanto cabe avaliá-la sob perspectivas diversas e

complementares ( Ministério da Saúde, 2008).

1.6 História natural da infecção por HIV e manifestações clínicas

A infecção pelo HIV caracteriza-se por três fases: síndrome retroviral aguda,

uma fase intermediária e a AIDS franca, as quais são válidas para a maioria das

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infecções, porém fatores como número reduzido de células T CD4+, carga viral

elevada e persistência da síndrome viral são indicativos que ocorrerá progressão

rápida para a AIDS (Bonilla &Geha, 2003).

A síndrome viral aguda representa a resposta inicial de um indivíduo

imunocompetente contra o HIV, ela se caracteriza por uma redução abrupta de

células T CD4+ e pela alta replicação viral nos tecidos linfóides e viremia. Porém a

infecção é rapidamente controlada pelo desenvolvimento de uma resposta imune.

Esta fase inicia de 3-6 semanas e dura 2-4 semanas após a infecção. Clinicamente

manifesta com sintomas não específicos como: febre, adenomegalia cervical,

diarréia, cansaço, cefaléia, vômitos, odinofagia, mialgias, exantema, perda ponderal

lembrando uma síndrome gripal (Bonilla &Geha, 2003).

A fase intermediária da infecção está em parte controlada e está

acompanhada de um período sem sintomatologia ou apenas linfadenomegalia

generalizada, sendo causada pela replicação viral nos órgãos linfóides. Alguns

pacientes nesta fase apresentam sintomas constitucionais como perda ponderal,

discreta hepatoesplenomegalia, febre, fadiga ou infecções por doenças oportunistas

como candidíase oral, herpes-zóster. A trombocitopenia também pode estar

presente. O número de células T CD4+ pode ser normal ou levemente reduzido e a

carga viral é muito baixa. Esta fase tem duração de aproximadamente 10 anos,

evoluindo rapidamente para a fase de AIDS (Derdeyn &Silvestri, 2005).

A fase final é de AIDS franca, caracterizada por incompetência da defesa

imune. A carga viral aumenta intensamente e os níveis de células T caem a níveis

preocupantes. As infecções oportunistas caracterizam esta fase, pneumonia por P.

Jiroveci, candidíase esofágica, citomegalovírus, micobactérias típicas e atípicas,

Cryptococus neoformans, Toxoplasma gondii, Histoplasma capsulatum e vírus

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herpes simples. Outras manifestações como as neoplasias: sarcoma de Kaposi,

linfoma não-Hodgkin, câncer de colo e reto (Hoover et al., 2003).

Durante o curso da infecção pelo HIV, a co-morbidade HIV/AIDS-transtorno

psiquiátrico é bastante comum (Dybul et al., 2001). O desencadeamento de um

transtorno psiquiátrico pode estar relacionado à personalidade pré-mórbida do

paciente ou a uma história psiquiátrica prévia. Indivíduos portadores de transtornos

mentais ou de comportamento ou com personalidades dependentes e

emocionalmente instáveis tendem a manter comportamentos de risco e se expor ao

HIV (Kovacs & Connors, 2004). A convivência com a doença crônica, os tratamentos

e os exames e a mudança de comportamento são fatores estressantes e podem

gerar sintomas psiquiátricos, particularmente naqueles pacientes com maior

dificuldade de lidar com problemas ou com frustrações (Gray et al., 2001).

1.7 Terapia Antirretroviral

O objetivo do tratamento com antirretrovirais é reduzir os níveis de carga viral

do HIV para o mínimo possível, e de preferência com esquemas terapêuticos que

permitam opções futuras, com poucos efeitos colaterais e que se adaptem às

necessidades de cada paciente. Ensaios clínicos têm demonstrado que esquemas

terapêuticos com a associação de medicamentos das classes de Inibidores da

transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN), Inibidores da transcriptase

reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNN) e Inibidores de Protease (IP)

possuem uma potente ação terapêutica contra o HIV-1, reduzindo significativamente

a carga viral. (Egger et al., 2002).

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O uso de esquemas contendo associação de três antirretrovirais, suplantou a

resistência viral facilmente observada com o uso da monoterapia ou terapia dupla

contendo ITRNs (Carpenter et al.,1996). A terapia inicial sempre deve incluir três

medicamentos, sendo dois inibidores da transcriptase reversa análago de

nucleosídeo associados a um inibidor da transcriptase reversa não análago de

nucleosídeo ou a um inibidor da protease.(Ministério da Saúde, 2008).

A abordagem clínica da infecção pelo HIV e de suas complicações é bastante

complexa. Com o advento da terapia antiretroviral potente, as manifestações clínicas

decorrentes da infecção pelo HIV tornaram-se menos freqüentes e houve melhora

substancial do prognóstico e da qualidade de vida dos indivíduos infectados.

Todavia, a resistência viral, a toxicidade das drogas e a necessidade da adesão

permanecem como barreiras ao sucesso prolongado da terapia (Egger et al.,

2002).

Atualmente os principais antirretrovirais em uso clínico inclui:

- Inibidores da protease(IP): saquinavir, ritonavir, indinavir, lopinavir, amprenavir,

atazanavir, fosamprenavir, tipranavir darunavir.

- ITRNs: Zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir,

tenofovir.

- ITRNN: Nevirapina, efavirenz, delavirdina.

- Inibidores de fusão: Enfuvirtida.

- Antagonistas do CCR5: Maraviroc.

- Inibidores da Integrase: Raltegravir.

A terapia anti-retroviral modificou o perfil da epidemia, com a diminuição da

morbidade e da mortalidade e a melhora da qualidade de vida. No entanto, a

exposição, principalmente prolongada, a estas classes de medicamentos promove

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consideráveis e potentes reações adversas (Kaufman et al., 2008). As principais

complicações metabólicas incluem dislipidemia, anormalidades mitocondriais,

intolerância à glicose, pancreatite, cardiomiopatia, anormalidades ósseas, assim

como neuropatia periférica. Outros efeitos estão relacionados a toxicidade medular,

nefro e hepatotoxicidade (Sweet et al., 2005).

Pacientes portadores do HIV-1 podem desenvolver uma demência associada

ao HIV-1 na fase tardia da infecção, uma doença neurológica caracterizada por

anormalidades motoras, défict de cognição e distúrbios psiquiátricos. Estudos

demostraram que autópsia de indivíduos infectados pelo HIV-1 revelam perda

neuronal, atrofia cortical e subcortical. Além disso os neurônios em cérebros

infectados pelo HIV-1 mostram dano em células dendríticas, assim como ativação da

apoptose celular (Mocchetti et al., 2007).

Para desenvolver terapias efetivas contra a demência associada ao HIV-1 é

importante conhecer melhor os mecanismos que medeiam a neurotoxicidade do

HIV-1. É relacionado o envolvimento de receptores de quimiocinas, e em particular

CXCR4 e CCR5, na neurotoxicidade do HIV-1 pois pacientes infectados

apresentaram neurônios expressando altos níveis de receptores de quimiocinas e

estes são suscetíveis à maior apoptose e morte celular na presença de proteínas do

HIV-1, ainda que neurônios não são infectados pelo vírus. De fato a maior expressão

de gp 120 em astrócitos de ratos transgênicos produziram considerável perda

neuronal, e aumento do número de células da micróglia. (Khan et al., 1998). Quanto

ao aspecto comportamental, estes animais demonstraram um prejuízo idade

dependente no teste de campo aberto e redução na memória espacial. (Meucci et

al., 1998). A importância destes estudos demonstra o neurotropismo do vírus do

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HIV-1, o que justifica maiores pesquisas em fármacos antirretrovirais que possam

ter efeitos adversos no SNC, como é o caso de EFV e NVP.

Os ITRNNs como o efavirenz e a nevirapina são utilizados como parte do

tratamento antirretroviral, tanto na terapia inicial em pacientes HIV assintomáticos

como na fase avançada da doença e em pacientes apresentando falha terapêutica

(Dybul et al.,2001). Ligam-se de modo não-competitivo e reversível à transcriptase

reversa alterando sua função. Suas principais vantagens são a ausência de efeitos

sobre a medula óssea e a ausência de resistência cruzada com os ITRNs (Moyle et

al., 1998).

Contudo, um dos grandes problemas para os pacientes utilizando a HAART

(terapia antirretroviral altamente eficaz) são as complicações metabólicas e os

efeitos adversos sistêmicos e no sistema nervoso central (SNC) associados ao

tratamento. É um fato bem elucidado, que tanto NVP e EFZ, atravessam a barreira

hemato-encefálica e chegam ao SNC, causando importantes efeitos colaterais

(Treisman & kaplin, 2002).

A Nevirapina foi um dos primeiros medicamentos aprovados para uso clinico,

sendo o fármaco mais antigo de sua classe e oferece uma boa adesão ao

tratamento devido sua posologia inicial corresponder a apenas uma dose diária

(Gibbs et al., 2006). Ensaios clínicos demonstraram que seu uso como

monoterapia induz uma rápida resistência e reação de hipersensibilidade (Caar &

Cooper,1996). É atualmente comprovado que a mesma é efetiva quando usada em

associação com outros antirretrovirais e pode oferecer uma alternativa aos Inibidores

da protease, pois estes foram associados com toxicidade, durante o uso a longo

prazo (Barreiro et al.,2000). Além disso, comparado com os Inibidores de protease, a

nevirapina oferece um dos regimes mais convenientes de administração, com

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significativa adesão ao tratamento anti-retroviral (Verweel et al., 2003). Entre os

efeitos colaterais destacam-se as complicações gástricas, hepatotoxicidade,

alucinações, pensamentos psicóticos e depressivos que podem ser frequentemente

observados (Wise et al., 2002).

Por sua vez, Efavirenz também possui uma boa adesão e eficácia, contudo

sua ampla passagem para o SNC pode ser responsável pela grande incidência de

efeitos adversos relatados por mais de 50% dos pacientes que utilizam esta

medicação. Estes efeitos podem incluir insônia, pesadelos, estupor, confusão,

cefaléia, tontura, déficit de concentração, depressão e pensamentos suicidas

passíveis de ocorrer a partir da primeira dose (Adkins & Nobles, 1998; Treisman &

Kaplin, 2002; Bickel et al.,2005). Estudos recentes tem demonstrado que estes

efeitos podem perdurar em pacientes tratados cronicamente (Fumaz et al., 2005 ). O

exato mecanismo responsável pela toxicidade do EFZ no SNC permanece

desconhecido (Adkins & Noble,1998). Estudos mostram que pacientes em uso de

terapia antirretroviral que receberam EFZ apresentaram sintomas neuropisquiátricos

em um período de tratamento com mediana de 22 meses, sendo observado alta

prevalência de sintomas neuropsiquiátricos em uso prolongado de terapia com EFZ

(Gutiérrez et al., 2005).

Vale ressaltar que a ação direta ou indireta do HIV no cérebro humano

também pode ser responsável por vários transtornos neuropsiquiátricos, incluindo a

demência. Assim sendo, a toxicidade para neurônios e outras células do SNC, pode

ocorrer tanto em decorrência da presença viral, resposta inflamatória induzida e

reação intrínseca ao antirretroviral. Neste sentido, além dos efeitos dos ITRNNs no

SNC já descritos acima, casos de mania e depressão em pacientes tratados com

���

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zidovudina e psicose relacionada a administração de abacavir tem sido descritos

(Quinn et al., 2000).

Estudos com efavirenz apresentaram efeitos adversos moderados em relação

ao sistema nervoso central, tais como tonturas, pesadelos, sonolência e

acometimento de memória espacial (Moyle et al., 2006). Os efeitos adversos

provavelmente relacionam-se com níveis plasmáticos elevados, independente do

período do tratamento, pois estudos com breve período e de uso crônico deste

medicamento pode ocasionar alta concentração plasmática da droga e sua

correlação com efeitos neuropsiquiátricos (Gutiérrez et al., 2005).

A nevirapina pertence à classe dos inibidores da transcriptase reversa não

análago nucleosídeo e foi a primeira desta classe aprovada para uso clínico, seu uso

como monoterapia resultou em rápida resistência e reações de hipersensibilidade

(Carr & Cooper, 1996). Esta droga tem boa perfusão na barreira hemato-encefálica e

pacientes com bom controle virológico em regimes contendo efavirenz, mas que

apresentem efeitos secundários no sistema nervoso central podem ter a nevirapina

como alternativa eficaz para a manutenção do controle virológico, redução de efeitos

colaterais neuropsiquiátricos, e melhora da dislipidemia (Gibbs et al., 2006).

Embora a HAART represente um avanço importante no tratamento de

HIV/AIDS, seus efeitos colaterais podem contribuir para a má adesão dos pacientes

ao tratamento, com consequente indução de falha terapêutica e desenvolvimento de

cepas HIV resistentes (Piacenti, 2006). Além disso, há pouca informação disponível

sobre os efeitos de EFZ e NVP sobre comportamento e memória de roedores. Desse

modo, o presente estudo tem o objetivo de investigar os efeitos da administração

crônica de dois ITRNNs mais empregados clinicamente, EFZ e NVP, sobre o

comportamento e memória em camundongos. Para desenvolver este estudo,

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camundongos foram tratados por, no mínimo, 28 dias com os ITRNN e o

comportamento animal avaliado nos testes do labirinto em cruz elevado e nado

forçado, os quais são amplamente empregados para averiguar comportamentos

relacionados, respectivamente, com ansiedade e humor em roedores. A memória foi

avaliada em outros grupos de animais através dos testes de habituação em campo

aberto, esquiva inibitória e o teste de reconhecimento de objetos.

���

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2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo Geral

Investigar os efeitos da administração crônica de Efavirenz e Nevirapina em

comportamentos relacionados à ansiedade, depressão e memória em

camundongos.

2.2 Objetivos Específicos

- Investigar se o tratamento crônico com EFV e NVP afeta comportamentos

relacionados à ansiedade e depressão de camundongos através dos testes de

labirinto em cruz elevado e nado forçado respectivamente;

- Avaliar se em camundongos o tratamento crônico com EFV e NVP afeta a memória

de habituação, memória aversiva e de reconhecimento de objetos através dos testes

de habituação em campo aberto, tarefas de esquiva inibitória e de reconhecimento

de objetos respectivamente.

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2 ARTIGO

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4. DISCUSSÃO

Nossos resultados demonstraram que o tratamento crônico com EFV, mas

não NVP, induz um potente efeito ansiogênico sem afetar a locomoção espontânea

dos animais. O tratamento com EFV e NVP não alterou o comportamento de

camundongos no teste de nado forçado. Adicionalmente, EFV e NVP prejudicaram

significativamente a memória de reconhecimento de objetos, mas somente EFV

causou um prejuízo significativo na formação da memória para a tarefa de esquiva

inibitória. É importante ressaltar que a NVP, embora de modo não significativo

também causou prejuízo na memória aversiva dos animais para a tarefa de esquiva

inibitória. A administração repetida de EFV provocou efeitos ansiogênicos e prejuízo

cognitivo, enquanto a NVP afetou principalmente a memória de reconhecimento dos

camundongos.

Em relação aos fármacos utilizados neste estudo, as reações adversas mais

comuns do EFV estão relacionadas com distúrbios do sono, como insônia,

pesadelos, tonturas, vertigem, cefaléias, confusão, estupor e déficit de atenção

(Treisman & Kaplin, 2002). Há alguns estudos que sugerem que características

neuropsiquiátricas como ansiedade, hostilidade e depressão presentes em pacientes

tratados cronicamente com EFV estavam associadas com altas concentrações

séricas do fármaco (Gutiérrez et al., 2005; Rihs et al., 2006). Em relação a NVP,

efeitos adversos centrais como complicações neuropsiquiátricas e cefaléias tem sido

associados ao seu uso (Sábio et al., 2002) como conseqüência da ação no SNC; de

fato NVP tem sido encontrada no fluido cerebrospinal de pacientes em concentração

que varia de 15 a 40% dos níveis plasmáticos (Van Praag et al., 2002; Von Giessen

et al., 2002).

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Estudos adicionais demonstraram que a concentração de NVP que atinge o

cérebro é superior aquela determinada para outros antirretrovirais como abacavir,

amprenavir e ritonavir (Anthonypillai et al., 2004). É Importante mencionar que no

presente estudo, não se avaliaram as concentrações dos ITRNNs no plasma ou

fluido cerebrospinal, mas como comentado acima ambos os fármacos parecem ter

boa penetração no SNC (Tashima et al., 1999; Wynn et al. ,2002; Gibbs et al., 2006),

o que poderia apoiar os efeitos adversos centrais observados neste estudo.

Apesar das várias evidências demonstrando os efeitos adversos centrais do

EFV e NVP em pacientes HIV positivos, há pouca informação sobre os efeitos

comportamentais provocados pelos ITRNNs em roedores. O'Mahony e

colaboradores (2005) demonstraram que ratos tratados com EFV apresentaram

déficits de memória espacial no teste de labirinto aquático de Morris. Os autores

verificaram que ratos tratados com EFV tornaram-se mais suscetíveis ao estresse

que animais do grupo controle. Estes autores demonstraram que a produção de

interleucina-1� (IL-1�) e fator de necrose tumoral-α (TNF-�) por células sanguíneas

estimuladas in vitro com concanavalina A ou lipopolissacarídeo foi significativamente

maior no grupo tratado com EFV. Adicionalmente, o tratamento com o

antidepressivo paroxetina reduziu a suscetibilidade ao estresse e preveniu tal

aumento de citocinas pró-inflamatórias. Baseado nestes resultados, os autores

sugeriram que EFV poderia induzir comportamento similar a depressão em ratos, em

parte, por meio do aumento de citocinas pró-inflamatórias no cérebro dos animais

(Anisman & Merali, 2002).

O teste de labirinto em cruz elevado é um teste validado pela literatura

amplamente utilizado para avaliar o comportamento associado a ansiedade em

roedores. Esta análise é baseada no conflito entre a tendência do camundongo de

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explorar um novo ambiente e sua aversão natural a áreas desprotegidas (Rodgers &

Dalvi, 1997). Neste contexto, fármacos ansiolíticos (como benzodiazepínicos)

aumentam a capacidade de exploração nos braços abertos. Enquanto agentes

ansiogênicos reduzem o tempo de permanência em áreas abertas sem alterar a

atividade espontânea (Rodgers & Dalvi, 1997). No presente estudo demonstrou-se

que EFV, mas não NVP, reduziu o tempo gasto e a freqüência de entradas nos

braços abertos no teste de labirinto em cruz elevado, sugerindo a indução de efeitos

ansiogênicos em camundongos cronicamente tratados. Adicionalmente nenhuma

alteração na locomoção espontânea foi verificada nos camundongos tratados com

EFV e NVP no teste de campo aberto. Desse modo, estes resultados apontam para

a um efeito genuinamente ansiogênico para o EFV.

O teste de nado forçado é amplamente utilizado para avaliar os efeitos de

antidepressivos em roedores. Geralmente, antidepressivos de classes distintas

podem reduzir o tempo de imobilidade em camundongos e ratos (Cryan et al. ,2002).

Neste estudo nenhuma alteração foi observada no comportamento de camundongos

tratados com NVP e EFV. Deve ser mencionado que o nado forçado não é

considerado um modelo animal de depressão (McArthur & Borsini, 2006). Desse

modo, estudos empregando um modelo animal bem validado de depressão

poderiam fornecer informações adicionais.

Para avaliar o desempenho cognitivo dos animais tratados com os

antirretrovirais dois testes foram utilizados: a esquiva inibitória e o teste de

reconhecimento de objetos. A esquiva inibitória é um teste comportamental

amplamente usado para estudar o efeito de fármacos sobre a memória aversiva. É

considerado de boa aplicabilidade e com boa predição farmacológica em

substâncias amnésicas e intensificadoras de memória (Gold 1986; Izquierdo e

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Medina 1997). Nossos achados indicam que principalmente EFV, mas também em

menor grau NVP também causou prejuízo na memória aversiva comparado com o

grupo controle. Em contraste a ansiogênicos clássicos como as β-carbolinas

(Izquierdo et al., 1990), EFV não melhorou a memória aversiva nos roedores. Desse

modo, estas observações apontam a um prejuízo genuíno do desempenho cognitivo

induzido por EFV e NVP em camundongos.

A tarefa de reconhecimento de objetos é ensaio comportamental amplamente

utilizado para avaliar o desempenho da memória de reconhecimento de roedores. É

importante citar que a tarefa de reconhecimento de objeto ocorre depois de somente

uma tentativa (de 5 min), o que torna este ensaio mais sensível para intervenções

amnésicas experimentais, comparadas a outras tarefas nas quais a aprendizagem é

induzida por múltiplas tentativas, como nas tarefas de labirinto radiais e labirinto

aquático (Dere et al., 2007). No presente estudo, ambos os fármacos EFV e NVP

induziram prejuízo na memória de reconhecimento de objeto nos camundongos.

Os mecanismos subjacentes às reações adversas dos ITRNNs são ainda

pouco estudados. Na verdade, não há informação disponível sobre os efeitos do

EFV e NVP na neurotransmissão central. O'Mahony e colaboradores (2005)

demonstraram que EFV poderia efetivamente aumentar a produção de citocinas

pró-inflamatórias em ratos, o que poderia ser relevante para os sintomas

depressivos verificados. Recentemente, nosso grupo demonstrou que a atividade da

creatina quinase foi significativamente inibida no cerebelo, hipocampo, estriado e

córtex de camundongos tratados cronicamente com EFV e NVP (Streck et al., 2008).

Estas observações sugerem que EFV e NVP podem reduzir a distribuição de

energia celular no sistema nervoso central de camundongos, sendo pelo menos em

parte, responsável pelo prejuízo cognitivo observado em camundongos tratados com

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EFV e NVP. Estas conclusões podem ser apoiadas pelo fato de que camundongos

nocautes para creatina quinase cerebral exibiram prejuízos cognitivos (Jost et al.,

2002).

Em conclusão, o presente estudo demonstrou que o tratamento crônico com

EFV e NVP não modificou o comportamento exploratório, e tempo de imobilidade no

teste de nado forçado. Porém, camundongos tratados com EFV, mas não NVP,

apresentaram comportamento relacionado a ansiedade aumentado no teste de

labirinto em cruz elevado. Adicionalmente, EFV prejudicou a memória de

reconhecimento de objetos e memória aversiva, enquanto camundongos tratados

com NVP só apresentaram desempenho prejudicado significativo no teste de

reconhecimento de objetos. Estes resultados confirmam a indução de efeitos

adversos relacionados ao SNC com o uso prolongado de EFV e NVP em

camundongos, os quais são imensamente reportados no homem. Adicionalmente,

estas observações são necessárias para o entendimento dos mecanismos pelos

quais os ITRNNs induzem reações adversas centrais e contribuem para o

desenvolvimento de novas estratégias para atenuar estas reações em pacientes sob

regime de tratamento crônico.

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