Autacóides e antagonistas (derivados de lipídios)

Profa. ELAINE GAVIOLI

Universidade do Rio Grande do NorteCentro de Biociências

Departamento de Biofísica e Farmacologia

AutacAutacóóidesides• Do grego: “auto-remédios” - hormônios de ação localizada;

• Originalmente pretendia-se substituir a palavra hormônio, empregada pelos fisiologistas britânicos por autacóides;

• Atualmente, o termo autacóide é usado para indicar moléculas químicas derivadas dos fosfolipídeos de membrana, aminas biogênicas, peptídeos endógenos e citocinas que produzem ação local.

EICOSANÓIDESEICOSANÓIDES Características Gerais

– Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas da oxigenação de ácidos graxos de cadeia longa;

– Exemplos: prostaglandinas, prostaciclina, tromboxano, leucotrienos, isoprostanos;

– São sintetizados a partir dos fosfolipídeos da membrana celular pela ação de lipases;

– Os eicosanóides têm funções fisiológicas importantes: participam no sistema de homeostase e em processos de regulação local;

– Meia-vida extremamente curta (s ou min);– São produzidas pela maioria das células, exceto hemácias.

A histamina, a bradicinina e as citocinas podem ser os estímulos para a liberação do ácido araquidônico

Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico

A subunidade Gqestimula a enzima fosfolipase C (PLC), que degrada o fosfolipídio de membrana denominado PIP2

PLCG

Receptor

Síntese de IP3 e DAG

Proteína Gq

Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico

A PLC degrada o PIP2 em diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3).

Síntese de IP3 e DAG

Receptor

Proteína Gq

Sinais químicos para a liberação do ácido araquidônico

Síntese dos eicosanóides

A enzima ciclooxigenase (COX) está presente na membrana do retículo endoplasmático e na membrana nuclear

REL

EnvoltórioNuclear

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanos

A enzima ciclooxigenase (COX) existe em duas isoformas:

Isoformas de Ciclooxigenase

COX-1:• Forma constitutiva;• Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio vascular e rins.

COX-2:• Forma induzida, gerada em resposta à inflamação;• Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso,

endotélio vascular, epitélio e neurônios;• A expressão é inibida por corticóides.

Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanos

A PGH2 originará outras prostaglandinas

ou a prostaciclina

PGI2 pela ação de sintetases

específicas, dependendo do tipo de célula

ou tecido

Endotélio vascularCoração

RimBaçoCoração

RimBaçoEndotélio vascularCoração

Síntese de Prostaglandinas e Prostaciclinas

A PGH2 originará, também, tromboxano

(TXA2) através da tromboxano

sintetase que está presente nas plaquetas e pulmão. A TXB2 é um metabólito da TXA2 sem

ação biológica.

Síntese de Tromboxanos

Principais Funções do Tromboxano

Tromboxano A2 (TXA2)

–Produzido primariamente pelas plaquetas;–Mobiliza o cálcio intracelular;–Promove agregação plaquetária;–Vasoconstrição;–Contração do músculo liso

Ácido Araquidônico

lipoxigenase

HPETE

Leucotrienos

HETE

Lipoxinas

Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

Ações dos leucotrienos Processos inflamatórios crônicos e situações alérgicas (asma e choque

anafilático), como consequência da reação antigênio-anticorpo libera-se leucotrienos (LTs)

– LTB4 – atrai neutrófilos, ↑ efeito de substâncias quimiotáticas, modifica proliferação e a diferenciação dos

linfócitos

– LTC4

– LTD4

Adesão e desgranulação dos eosinófilos, formação de radicais de oxigênio, broncoconstrição, ↑ da permeabilidade microvascular, exsudação de plasma e secreção de muco, reduzem contração do miocárdio, fluxo coronário e PA

Antagonistas dos LTD4 (receptor cysLT1)- zafirlukaste e montelukaste – reduzem a frequência das crises asmáticas associadas a alergia, exercício e AAS

Meioextracelular

Receptor

• Atuam em receptores presentes na superfície celular;• Receptores acoplados a proteína G;• A especificidade é dada pela densidade e pelo tipo de receptor presente em diferentes células.

Célula-alvo

Célula-alvo

Célula-alvo

Célula sinalizadora

Receptor

Receptor

Mecanismo de Ação dos Eicosanóides

Os eicosanóides possuem receptores ligados às proteínas Gs e Gi que agem através da via da adenilato ciclase

Mecanismo de Ação dos Eicosanóides

PGD2, PGE1, PGI2 PGE2

Ocorre a formação de DAG, que ativam a PKC, e aumento do Ca+2 intracelular.

A PKC fosforila diversas proteínas citoplasmáticas.

Mecanismo de Ação dos Eicosanóides

Receptor

Proteína Gq PLC

Outros eicosanóides (PGF2, PGH2, TXA2, endoperóxidos, leucotrienos e lipoxinas), possuem receptores associados

à proteína Gq que ativam a via da fosfolipase C

Mecanismo de ação dos eicosanóides

5 tipos de receptores:

– DP ---» PGD2

– EP(1,2,3 e 4) ---» PGE2

– FP ---» PGF2α

– IP---» PGI2

– TP---» TXA2

- Ligados a proteínas G

- Segundos mensageiros: AMPc ou DAG e IP3

Receptor Ligante natural

Ações farmacológicas Músculo liso

Vascular:• Vasoconstrição: TXA2, PGF2α e a 8-epi-PGF2.

• Relaxamento: PGI2 e PGE2

Gastrintestinal• Contração do músculo longitudinal: PGE2 e PGF2α

(diarréia) • Contração do músculo circular: PGF2α e PGI2

• Relaxamento do músculo circular: PGE2

• Secreções gástricas e intestinais: a PGE e PGI2 inibe a secreção de ácido gástrico estimulada pela alimentação, histamina ou gastrina

• A PGE aumenta a secreção de muco no estômago e intestino – efeito citoprotetor

Ações farmacológicasOrgãos reprodutores: – Semen contém PGF e PGE1 principalmente, que relaxa o

músculo liso dos corpos cavernosos.– Facilitam o transporte do ovo e a implantação do blastocisto. – A PGF2α e PGE2 têm ação abortiva potente podendo

terminar uma gravidez a qualquer momento; – A PGF2α e PGE2 iniciam e estimulam o parto e produzem

amolecimento do colo uterino, provocam dismenorréia com contrações do útero e dor isquêmica.

Vias respiratórias:

- Relaxamento: PGD2, PGE1, PGE2 e PGI2

- Contração: PGF2α e TXA2.

Ação vasodilatadora e Ação relaxante da musculatura lisa: ereção peniana

Plaquetas e células sanguíneas: Inibem agregação plaquetária: PGI2 e PGE1 Potencializa a agregação plaquetária: TXA2

Rim: sintetiza prostaglandinas, leucotrienos, epóxidos na área cortical e medular

– Vasodilatação: PGE1, PGE2 e PGI2,– Aumento da filtração glomerular e excreção de sódio

e água – efeito hipotensor: PGE1, PGE2 e PGI2,– Vasoconstrição intra-renal: TXA2

– ↑ liberação de renina (secundário a adrenalina): PGE2 e PGI2

Ações farmacológicas

SNC e Periférico: ação direta sobre as células ou interferência com a transmissão sináptica.– PGE1 e PGE2 aumentam temperatura corporal– IL-1 libera pirogênios que aumentam a síntese de PGE2

– PGD2 desencadeia sono– PGE inibe a liberação de NA nas terminações pós-ganglionares do SNP– PGE aumenta a liberação do hormônio do crescimento, prolactina, TSH,

ACTH, FSH e LH.– Prostaglandinas (particularmente PGE2) aumentam a renovação do osso –

estimula a reabsorção e formação óssea– PGE e PGF reduzem a pressão ocular

No sistema imunitário: – PGE2 e PGI2 diminuem a proliferação das células T– Leucotrienos e TXA2 estimulam a expansão clonal das células T

Ações farmacológicas

Análogos da PGE2 e PGE1 Aborto terapêutico (ex. Misoprostol – análogo PGE1)Administração: via sistêmica (+ efeitos colaterais) e vaginal

Facilitação do trabalho de parto a termo (ex. Misoprostol e dinoprostona – análogo PGE2):

Promove o amadurecimento e a dilatação do colo uterino

Citoproteção gástrica (ex. Misoprostol – análogo PGE1)Proteção gástrica contra úlceras estomacais e duodenais em pacientes sensíveis aos

AINESEfeitos colaterais: diarréia e aborto

Impotência (ex.: alprostadil – análogo PGE1):Injeção intracavernosa produz ereção em pacientes impotentes sem lesão nos corpos

cavernosos ou distúrbios do sistema vascularT1/2: 1-3 h

ProstaglandinasTromboxanas

NSAIDs:Aspirina

AcetaminofenIbuprofen

MeclafenamatoIndometacinaFenilbutazona

Ácido Araquidônico

Leucotrienos

Fosfatidilcolina

PLA2

Corticosteróides(hidrocortisona,

prednisona, betametasona)

Inibição da Síntese de Eicosanóides

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-

COX-2COX-1

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