Autacóides e antagonistas II

(Histamina e Serotonina)

Profa. Elaine Gavioli

Universidade do Rio Grande do NorteCentro de Biociências

Departamento de Biofísica e Farmacologia

HistaminaOrigem e metabolismo Histidina Histamina

Armazenada (em vesículas nos mastócitos e basófilos) Sofre metabolização rápida Eliminada na urina na forma de metabólitos

Existe em todos os tecidos do organismos, mas principalmente no pulmão, pele da face, mucosa nasal, estômago e vasos sanguíneos

No SNC a histamina atua como neurotransmissor (atua no controle da termorregulação, controle neuroendócrino, estado de vigília e regulação cardiovascular)

As células enterocromafins do corpo gástrico liberam histamina que estimula as células parietais a libertar H+.

Histidina

descarboxílase

HistaminaArmazenamento e libertação

Mastócitos/basófilos

IgE

Mecanismo imunitário

Desgranulação com liberação de histamina e outros mediadores

Reação imune tipo I: histamina atua como mediador das reações alérgicas imediatas

Reações alérgicas provem a liberação de substâncias que ativam a cascata do complemento e também liberam histamina dos mastócitos e basófilos

Liberação imunológica

Mecanismo de ação

Receptor Localização Mensageiro intracelular

H1 (semelhante aos

receptores muscarínicos)

Músculo liso, endotélio e SNC

↑IP3, DAG (Gq) ↑Ca2+

H2 (semelhante ao

receptor 5-HT1)

Mucosa gástrica, miocárdio, mastócitos e SNC

↑AMPc (Gs)(tb Gq: IP3-DAG)

H3

Terminais nervosos: plexo mesentérico e outros nervos.

SNC (pré-sináptico)

↓AMPc, Ca2+ (Gi) freia a liberação de histamina no SNC

H4

Eosinófilos, neutrófilos, células T CD4+ (céls sanguíneas da medula e sangue circulante)

↓AMPc, Ca2+ (Gi) Intervém na produção destas céls. e liberação de citocinas

Papel mediador em vários processos inflamatórios

RECEPTORES H2 e H4

Vasodilatação Aumento da permeabilidade capilar Edema Efeito quimiotáxico (atração de células inflamatórias) Inibição da liberação dos lisossomas Inibição da ativação de linfócitos B e T

RECEPTORES H3

Liberação de peptídeos pelos nervos em resposta a inflamação

RECEPTORES H1

Ativam teminações nervosas sensitivas que medeiam a dor e o prurido

Ações farmacológicas

Sistema Cardiovascular (receptores H1 e H2) Vasodilatação intensa Hipotensão acentuada Ação cronotrópica e inotrópica positiva (devendo-se

principalmente à estimulação dos barorreceptores desencadeada pela hipotensão)

Dilatação dos vasos cerebrais Afastamento das células endoteliais dos capilares

↑ permeabilidade edema

Músculo liso Contração do Musculo Liso

Brônquios (mais sensíveis) broncoconstrição (receptores H1)

Secreções exócrinas Secreção de H+ no estômago (receptores H2)

Ações farmacológicas

Emprego terapêuticoAntagonistas da histamina Bloqueio dos receptores da histamina

Receptores H1 e H2 (mais importantes)

Inibidores da desgranulação dos mastócitos (ex.: cromoglicato)

Anti-histamínicos H1 São seletivos para os receptores H1

=> ação sobre os brônquios sem alterar secreção gástrica nem contratilidade do miocárdio

Divididos em: 1ª geração 2ª geração

Não provocam sedação, por não atravessarem a barreira hematoencefálica

Farmacocinética: Emprego via oral Biotransformados pelo fígado

Outras ações (falta de seletividade) Sedação compostos de 1ª geração; Ação anti-emética e anticinetósica compostos de 1ª geração; Antimuscarínicos ação parassimpaticolítica (ex.: etanolamina e

etilenodiamina) => ação antiparkinsônica; efeitos adversos como glaucoma, retenção urinária, constipação

Antagonistas α-adrenérgicos hipotensão ortostática (ex.: prometazina)

Anestésico locais (bloqueio de canais de Na+) substitutos dos anestésicos locais para pacientes alérgicos aos anestésicos locais (ex.: prometazina, difenidramina)

Ações adversas: Anti-histamínicos com ação antimuscarínica e anestésica local

alterações cardíacas: taquicardia, palpitações, hipotensão e alterações do ECG. alterações cardíacas mais graves: aumento do intervalo QT associado a arritmias-torsade de pointes, fibrilação venticular, parada cardíaca, devido a inibição de canais de K+ (Ex.: terfenadina e astemizol – próscritos)

Anti-histamínicoAtividade

antimuscarínicaOutras ações

Ações adversas + freq

1ª geração

Buclizina Ação anestésica local

Ação anticinetósica e antiemética

-Sedação

- Espessamento das secreções brônquicas (ativ. antimuscarínica)

Clemastina +++ Ação anestésica local

Dimetindeno Ação anestésica local

Dimenidrato +++ Ação anticinetósica e antiemética

Doxilamina+++

Ação sedativa intensa

Ação anti-emética

Prometazina+++

Ação sedativa intensa

Ação anti-emética e hipotensão

2ª geração

Cetirizina - Inibe desgranulação de mastócitos

-Fexofenadina -

Loratadina -

Anti-histamínicos H2

Ações farmacológicas Bloqueio dos receptores H2 é muito seletivo (não há bloqueio H1)

Ex.: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina

Ação mais importante:

Bloqueio dos receptores H2

das células parietais do estômago

↓secreção ácida e da pepsina (basal e estimulada por histamina, pentagastrina ou insulina)

Serotonina (5-hidroxitriptamina – 5-HT)Origem e metabolismo

Metabolizada pela enzima MAO (monoaminooxidase)

Serotonina (5-hidroxitriptamina – 5-HT) Sítios de localização da 5-HT:- TGI (> 90 % nas células enterocromafins);- Vasos sanguíneos;- Plaquetas no sangue;- SNC (núcleos da rafe);

RECEPTOR Subtipo Sistema Transdutor

5-HT(5-hidroxitriptamina)

5-HT1A Gi/o cAMP

5-HT1B Gi/o cAMP

5-HT1D Gi/o cAMP

5-HT1E Gi/o cAMP

5-HT1F Gi/o cAMP

5-HT2A Gq/11 IP3/DAG

5-HT2B Gq/11 IP3/DAG

5-HT2C Gq/11 IP3/DAG

5-HT3 Canal catiônico

5-HT4 Gs cAMP

5-HT5A ?

5-HT5B ?

5-HT6 Gs cAMP

5-HT7 Gs cAMP

Serotonina (5-hidroxitriptamina – 5-HT) Efeito sobre os tecidos e órgãos:- Receptor 5-HT1/5-HT2 em músculo liso vascular: ação

vasoconstrictora

- Receptor 5-HT2 em plaquetas: agregação plaquetária

- Receptor 5-HT3 no TGI e no centro do vômito no bulbo: reflexo do vômito

- Receptor 5-HT3 em aferente vagal (reflexo quimiorreceptor): bradicardia e hipotensão

- Receptor 5-HT2/5-HT4 no músculo liso do TGI: aumento do tônus e do peristaltismo

“Triptanos” Agonistas seletivos 5-HT1D /5-HT1B- Receptores 5-HT1D e 5-HT1B são encontrados

preferencialmente em vasos cerebrais e meníngeos- Empregados no tratamento das crises de enxaqueca

Sumatriptano Almotriptano Eletriptano Rizatriptano Zolmitriptano

Naratriptano Frovatriptano

T1/2= 2-3 h

T1/2> 6 h

Efeitos adversos:

bem tolerados – alterações sensoriais (formigamento, calor), tontura, fraqueza muscular, dor cervical, dor torácica (vasoespasmo coronário), infarto do miocárdio (raro)

Contra-indicações:

pacientes com coronariopatias e que sofrem de anginas;

comprometimento hepático ou renal;

doença vascular periférica ou cerebral (trombose, embolia, etc);

pacientes com hipertensão descompensada;

gravidez