apresentação antagonistas

11-10-2009

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Farmacodinâmica parte II

Serviço de Farmacologia

ANTAGONISTA

• Fármaco que reduz o efeito produzido por

um outro fármaco, geralmente um agonista

• Isoladamente não produz qualquer efeito

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Receptor

Propranolol(antagonista)

A Célula

ANTAGONISTA

Adrenalina(agonista)

● Fármaco que reduz o efeito produzido por um outro fármaco, geralmente um agonista

● Isoladamente não produz qualquer efeito

Não produz qualquer efeito

ANTAGONISMO COMPETITIVO

• Agonista e antagonista ligam-se ao mesmo receptor de forma mutuamente exclusiva

• competem para o mesmo local de ligação

• ligam-se a diferentes locais do receptor que se sobrepõem parcialmente

• ligam-se a diferentes locais do receptor mas, a ligação do antagonista promove alterações no local de ligação do agonista, impedindo a sua acção

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ANTAGONISTA COMPETITIVO

Agonista Agonista + Antagonista Competitivo

REVERSIBILIDADE

• ANTAGONISMO REVERSÍVEL• ligação reversível do antagonista• é possível reverter o antagonismo por aumento da

concentração do agonista

• ANTAGONISMO IRREVERSÍVEL• ligação irreversível do antagonista• na ausência de receptores de reserva, o aumento da

concentração do agonista não reverte o antagonismo

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ANTAGONISMO REVERSÍVEL

AgonistaAntagonista reversível

Com o aumento da concentração do agonista, é possível reverter o antagonismo

Conc. crescentes de Agonista

+ Antagonista

Efei

to %

log [agonista] (M)

0

50

100 Agonista

ANTAGONISMO REVERSÍVEL

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ANTAGONISMO IRREVERSÍVEL

AgonistaAntagonista irreversível

O antagonista encontra-se fortemente ligado ao receptor, não sendo possível reverter o seu efeito por

aumento do agonista

Efei

to %

log [agonista] (M)

0

50

100Agonista

ANTAGONISMO IRREVERSÍVEL

Agonista +

Antagonista Irreversível

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ANTAGONISMONÃO COMPETITIVO• Agonista e antagonista podem ligar-se

(ao mesmo receptor) em simultâneo

• a ligação do antagonista reduz ou impede a acção do

agonista

ANTAGONISTA NÃO COMPETITIVO

Agonista Agonista + Antagonista Não Competitivo

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ANTAGONISMO QUÍMICO

- o antagonista interage quimicamente com o agonista- impede a ligação do agonista ao receptor

SH SHSH

EnzimaSH Dimercaprol

SH

Hg

Hg

Hg

Hg

ANTAGONISMO FISIOLÓGICO

- o antagonista interfere na resposta produzida após ligação doagonista ao receptor- produz um efeito oposto ao do agonista, por mecanismosdiferentes

Efeitos antagónicos

Intestino

Noradrenalina Acetilcolina

contracçãorelaxamento

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ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO

- O antagonista faz diminuir a concentração do agonista noseu local de acção por alteração da sua farmacocinética

A varfarina é metabolizada pela enzima citocromo P 450

O Fenobarbital aumenta a actividade desta enzima

O Fenobarbital aumenta a velocidade de metabolização da varfarina

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● A capacidade bloqueadora dos antagonistas competitivos é classicamente expressa pelo pA.

● pAx = - log (concentração molar de um antagonista que reduz o efeito de uma concentração múltipla de um agonista ao efeito de uma concentração unitária)

● Habitualmente é usado o pA2 = - log concentração molar de um antagonista que reduz o efeito de uma concentração dupla (2x) de um agonista ao efeito de uma concentração unitária (x)

POTÊNCIA DE ANTAGONISTAS

Efei

to %

log [agonista] (M)

0

50

100

-7,72X10 -8 M

(EC50)

Agonista na presença de Antagonista

-81X10 -8 M

(EC50)

Agonista


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● A concentração de agonista necessária para obter 50% da resposta máxima é igual a 1x10-8 M - o pA2 é o valor negativo do log da concentração de antagonista para o qual a resposta do agonista é também igual a 50%, mas a sua concentração é o dobro da necessária para produzir a resposta na ausência do antagonista

● Neste caso, o pA2 é encontrado observando a concentração de antagonista que faz aumentar o EC50 do agonista para 2x10-8 M. Se a concentração de antagonista usado para provocar este EC50 for igual a 10-7 M, o pA2 será igual a 7 (-log 10-7 = - (-7) = 7).


● Quanto maior o pA2, maior é a potência do antagonista:

● Um antagonista com um pA2 = 4 requer umaconcentração de 1x10-4 M para reduzir o efeito de uma concentração dupla de um agonista ao efeito de uma concentração unitária.

● Um antagonista com um pA2 = 8 requer uma concentração de 1x10-8 M para reduzir o efeito de uma concentração dupla de um agonista ao efeito de uma concentração unitária – i.e., é necessária uma concentração muito menor de antagonista para reduzir a metade a resposta do agonista.


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Como calcular o pA2?

● Seria muito difícil numa experiência, calcular a concentração exacta de um antagonista que reduziria o efeito de uma concentração dupla de agonista ao efeito de uma concentração unitária.

● No entanto, é possível calcular o pA2 através da representação gráfica das experiências funcionais em que obtemos curvas concentração-resposta.

● A concentração de um agonista e de um antagonista podem ser relacionadas pela equação de Schild:

log (dr - 1) = log A - log KB


dr (dose ratio – razão de concentrações) = EC50 do agonista, na presença do antagonistaEC50 de agonista, na ausência do antagonista

A = concentração molar de antagonista necessária para obter uma determinada razão de concentrações (dr).

KB = constante de equilíbrio da reacção de formação do complexo antagonista-receptor (KB = K-1/K+1).

Podemos considerar que – log KB é equivalente ao pA2, e portanto, ao substituirmos – log KB por pA2 na equação de Schild vem:

log (dr – 1) = log A + pA2

Esta equação é usada para calcular o pA2 a partir de experiências laboratoriais.


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Log

(dr –

1)

log A

0

5

- 6


- 5 - 4 - 3 - 2

declive = 1

● Este gráfico deverá dar uma regressão linear com declive =1.

● O pA2 é determinado quando é necessário o dobro da concentração de agonista para produzir uma resposta semelhante à obtida na ausência de antagonista, i.e., a razão de concentrações (dr) é igual a 2.

● Quando dr = 2 y = 0

log (dr –1) = log (2 –1) = log (1) = 0

● Podemos então encontrar o pA2 através do ponto de intersecção com o eixo das abcissas quando y = 0. O pA2 será o negativo deste valor.


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Log

(dr –

1)

log A

0

5

- 6


- 5 - 4 - 3 - 2

declive = 1

PA2 = 5

● O pA2 é igual ao valor negativo do log da concentração do antagonista, quando é necessário adicionar o dobro da concentração de agonista para obter a mesma resposta que se obtém na ausência de antagonista.

● O pA11 é igual ao valor negativo do log da concentração do antagonista, quando é necessário adicionar 11 vezes a concentração de agonista para obter a mesma resposta que se observa na ausência de antagonista.

● Então, o pAx é igual ao negativo do logaritmo da concentração do antagonista, quando se necessita de x vezes a concentração de agonista para obter os mesmos 50% (EC50)de resposta máxima que se observam na ausência de antagonista.


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Qual é o valor do pA11?

dr = 11

y = log (dr –1)y = log (11- 1)y = log (10)y = 1

o pA11 será dado pelovalor negativo da abcissaquando y =1; neste caso,esse valor é igual a –7. Então, o pA11 é igual a 7.

Como encontrar o pAx numa representação de Schild?


Log

(dr –

1)

log A-2

0

- 9 - 8 - 7 - 6

-1

1

2

3

4

● Os efeitos de um antagonista sobre um agonista podem ser avaliados através da representação gráfica de curvas concentração-resposta na ausência e na presença de uma determinada gama de concentrações de antagonista.

● Se a única diferença observada quando está presente um antagonista, é que à medida que aumenta a concentração de antagonista a curva concentração-resposta desloca-se para a direita, então o antagonista usado é provavelmente um antagonista competitivo em equilíbrio (ou reversível).

● Quando usamos um antagonista competitivo reversível os resultados obtidos nas curvas concentração-resposta podem ser usados para calcular o pA2. O valor de pA2 avalia a potência de um antagonista: quanto mais potente um antagonista, maior o valor de pA2.

● O pA2 e o pA10 são valores normalmente usados para avaliar a potência de antagonistas competitivos reversíveis.


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