GESIANE G. FERREIRA

TRABALHO DE FARMACOLOGIA IAntagonistas Muscarínicos e Metilxantínicos no Aparelho Respiratório.

UNIVERSIDADE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS - Ipatinga2009

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GESIANE G. FERREIRA

TRABALHO DE FARMACOLOGIA IAntagonistas Muscarínicos e Metilxantínicos no Aparelho Respiratório.

Trabalho apresentado pela aluna do 4º período de Farmácia.

UNIVERSIDADE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS - Ipatinga2009

1

ÍNDICE

RESUMO...........................................................................................................................3

ABSTRACT..................................................................................................................…5

1. SISTEMA RESPIRATÓRIO........................................................................................7

1.1 DOENÇAS RESPIRATÓRIAS.......................................................................7

2. ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS.........................................................................9

2.1 PRINCIPAIS REPRESENTANTES.............................................................10

2.2 FARMACOCINÉTICA.................................................................................10

2.3 MECANISMO DE AÇÃO ...........................................................................10

2.4 INIDICAÇÕES TERAPÊUTICAS ..............................................................12

2.5 EFEITOS ADVERSOS.................................................................................12

2.6 CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES...............................................13

2.7 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA............................................................14

2.8 POSOLOGIA.................................................................................................14

3. METILXANTÍNICOS ................................................................................................15

3.1 PRINCIPAIS REPRESENTANTES.............................................................16

3.2 FARMACOCINÉTICA.................................................................................16

3.3 MECANISMO DE AÇÃO............................................................................17

3.4 INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS.................................................................18

3.5 CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES...............................................19

3.6 EFEITOS ADVERSOS.................................................................................19

3.7 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS........................................................20

3.8 POSOLOGIA.................................................................................................21

4. CONCLUSÂO.............................................................................................................22

5. BIBLIOGRAFIA.........................................................................................................23

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RESUMO

Tanto o músculo liso quanto as glândulas secretoras das vias aéreas recebem

inervação vagal e contêm receptores muscarínicos

Os antagonistas muscarínicos são antagonistas competitivos. Os dois compostos

mais conhecidos são a atropina e a escopolamina encontrados em plantas solanáceas. A

escopolamina é usada como parte da medicação pré-operatória e partos por também

produzir amnésia significativa, um efeito colateral que era considerado desejável. Por

outro lado, a retenção urinária e a hipomotilidade intestinal após a cirurgia podiam ser

significativamente exacerbadas. Com o desenvolvimento de anestésicos inalatórios

eficazes e não-irritantes, foi eliminada a prescrição destes antimuscarínicos como

medicação pré-anestésica.

A inalação da fumaça produzida queimando-se as folhas da Datura stramonium é

utilizada, há séculos, como remédio para a asma brônquica e que eram usados sem

prescrição médica para essa indicação.

Os antagonistas muscarínicos podem bloquear efetivamente a contração do

músculo liso das vias aéreas e o aumento da secreção de muco que ocorre em resposta à

atividade vagal e são indicados para distúrbios respiratórios e rinossinusites.

Os efeitos adversos que surgem em consequência da absorção sistêmica e

geralmente causam desde a retenção urinária, perda da acomodação visual e agitação,

taquicardia até vertigem, aumento da pressão intra-ocular e anorexia mental.

Os antimuscarínicos não são tão efetivos quantos os β-adrenérgicos, mas podem

ser associados à estes para melhores efeito ou até mesmo substituí-los em caso de

intolerância.

As metilxantinas são estimulantes psicomotores. A estimulação do SNC provoca

modificações do comportamento desde discreta elevação da vigília, aumento do

nervosismo e da ansiedade até convulsões. Mesmo assim, existe uma grande exposição

ao público destes compostos através das bebidas que contêm xantinas, incluindo café,

chá, chocolate e bebidas que contêm cola.

Foram propostos diversos mecanismos de ação para as metilxantinas, porém

nenhum deles foi estabelecido como responsável por seu efeito broncodilatador. Dentre

as xantinas, a teofilina é o broncodilatador mais eficiente, podendo também ter uma

relação positiva no processo antiinflamatório (Ward et al., 1993).

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As xantinas oferecem ação broncodilatadora de longa duração diminuindo a

frequência da administração do fármaco, principalmente favorecendo o tratamento do

broncoespasmo noturno.

O brometo de ipratrópio, antimuscarínico, demonstrou produzir broncodilatação

efetiva em pacientes recebendo agentes derivados xantínicos.

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ABSTRACT 

The smooth muscle and the secretory glands in the respiratory system receive

vagal innervation and contain muscarinic receptors. 

The muscarinic antagonists are competitive antagonists. The two compounds that

are most popular are the atropine and the scopolamine. Both can be found in the

Solanaceae plants. The scopolamine is used together with preoperative medication and

also for births in the reason of the significant amnesia that it can induce, the side effect

was considered desirable for that procedure. But, the urinary retention and intestinal

hypomotility, that usually happen after the surgery, could be significantly exacerbated.

After the development of effective and nonirritating inhaled anesthetics, the

scopolamine was eliminated from the preoperative prescribing. 

The inhalation of the smoke from burning leaves of Datura stramonium is used

since centuries ago as a remedy for bronchial asthma, without a prescription. 

The muscarinic antagonists can, effectively block the contraction of the smooth

muscle in the respiratory system and decrease the secretion of mucus that occurs in

response to the vagal activity and also, they are indicated for respiratory disorders

and rhinosinusitis. 

The adverse effects emerge in the consequence of absorption. The signs of these

effects include the loss of visual accommodation, agitation, tachycardia, dizziness,

increased intraocular pressure and anorexia.

The antimuscarinics are not effective as β-adrenergic receptor agonist but it can be

associated with each other to a better effect or it can even replace them in case

of intolerance. 

The methylxanthines are psychomotor stimulants. The stimulation in the central

nervous system causes behavior changes from a mild increase of the wakefulness,

increased nervousness and anxiety until convulsions. Despite all opposition, there is

a high exposure of compounds which contains xanthine, such as beverages including

coffee, tea, chocolate and cola drinks. 

Several mechanisms of action for the methylxanthines were been proposed, but

none of them was established as responsible for its bronchodilator effect. Between

the xanthines, the theophylline is the more efficient bronchodilator and it can also have

a positive relation in the inflammatory process (Ward et al., 1993). 

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The xanthine as bronchodilator offers a long duration that decreases the frequency

of the drug administration, and mainly, favoring the treatment of the bronchospasm on

the night. 

The ipratropium bromide, an antimuscarinic, demonstrated that it can produce an

effective bronchodilation in patients medicated with derived compounds from xanthine.

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1. SISTEMA RESPIRATÓRIO

Tanto o músculo liso quanto as glândulas secretoras das vias aéreas recebem

inervação vagal e contêm receptores muscarínicos. Mesmo em indivíduos normais, é

possível detectar alguma broncodilatação e diminuição das secreções após a

administração de atropina. O efeito é muito mais drástico em pacientes portadores de

doenças das vias aéreas, embora as drogas antimuscarínicas não sejam tão úteis quanto

os estimuladores dos receptores β-adrenérgicos no tratamento da asma. Entretanto, os

agentes antimuscarínicos mostram-se valiosos em alguns pacientes com asma ou com

doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A localização dos subtipos de receptores

muscarínicos e sua função possuem importantes efeitos sobre a utilidade dos

antagonistas muscarínicos. A eficácia de drogas não-seletivas no tratamento da DPOC é

limitada, visto que o bloqueio dos receptores M2 auto-inibitórios nos nervos

parassimpáticos pós-ganglionares pode opor-se à broncodilatação produzida por

bloqueio dos receptores M3 no músculo liso das vias aéreas. Além disso, as drogas

antimuscarínicas são frequentemente utilizadas antes da administração de anestésicos

inalatórios, a fim de diminuir o acúmulo de secreções na traquéia e a possibilidade de

laringoespasmo.

1.2 DOENÇAS RESPIRATÓRIAS

As principais são: a asma e DPOC

Clinicamente caracterizam-se por episódios recorrentes de tosse, dispnéia,

sensação de constrição no tórax. Na maioria dos casos, os indivíduos acometidos de

asma, apresentam uma forma leve da doença de ocorrência ocasional, por exemplo,

após exposição a alérgenos ou certos poluentes, em consequência de exercício físico ou

após infecção viral nas vias respiratórias.

As formas mais graves de asma estão associadas a ataques frequentes de dispnéia,

sobretudo à noite, ou até mesmo a uma limitação crônica da atividade. A doença crônica

é mais comum na infância, apesar de afetar todos os grupos etários.

Fisiologicamente, a asma caracteriza-se por um aumento da sensibilidade da

traquéia e dos brônquios a diversos estímulos e por um estreitamento generalizado das

vias aéreas, cuja intensidade de alterna espontaneamente ou em consequência da terapia.

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Patologicamente caracteriza-se na contração do músculo liso das vias aéreas,

espessamento da mucosa por edema e infiltração celular. A causa mais facilmente

revertida pela terapia atual é a contração do músculo liso. A reversão do edema e da

infiltração celular exige um tratamento prolongado com antiinflamatórios. Assim a

terapia para a asma é divida em “alívio a curto prazo” e “controle a longo prazo”.

Inervação parassimpática

Broncoconstritor neural hiperativo, presente na maioria dos indivíduos portadores

de asma, é mediado pelo vago, atuando sobre receptores muscarínicos nas células

musculares lisas brônquicas.

A inervação parassimpática dos músculos lisos brônquicos predomina e está

imersa nas paredes dos brônquios e bronquíolos, e as fibras pós-ganglionares inervam

os músculos lisos das vias aéreas. Estão presentes três tipos de receptores muscarínicos

(M), porém os M3 são farmacologicamente mais importantes. Estão localizados no

músculo liso e nas glândulas dos brônquios e medeiam a constrição brônquica e a

secreção de muco.

Receptores sensitivos e vias aferentes

Estímulos físicos e químicos, como ar frio e irritante, fumaça de cigarro e amônia,

atuando sobre receptores de irritantes em fibras mielinizadas nas vias aéreas superiores

e/ou receptores das fibras C nas vias aéreas inferiores, causam tosse, broncoconstrição e

secreção de muco.

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2. ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

Com base em sua afinidade por receptores específicos, os antagonistas que atuam

sobre os receptores colinérgicos são classificados em: antimuscarínicos e

antinicotínicos.

Os fármacos bloqueadores muscarínicos são compostos que antagonizam

seletivamente as respostas à acetilcolina (ACh) e outros parassimpaticomiméticos que

são mediadas pela ativação dos receptores muscarínicos. Esses agentes são também

denominados drogas antimuscarínicas e anticolinérgicos. Os alcalóides da beladona,

como a atropina, são os agentes bloqueadores muscarínicos mais conhecidos, e seu uso

medicinal precedeu o conceito de transmissão neuroquímica.

A escopolamina também tornou-se parte da medicação pré-operatória e partos por

também produzir amnésia significativa, um efeito colateral que era considerado

desejável. Por outro lado, a retenção urinária e a hipomotilidade intestinal após a

cirurgia podiam ser significativamente exacerbadas pelo uso da droga antimuscarínica.

Com o advento de anestésicos inalatórios eficazes e não-irritantes, foi eliminada a

prescrição destes antimuscarínicos como medicação pré-anestésica.

A inalação da fumaça produzida queimando-se as folhas da Datura stramonium é

utilizada, há séculos, como remédio para a asma brônquica. Até pouco tempo, dispunha-

se de cigarros “Asthmador” contendo D. Stramonium, que eram usados sem prescrição

médica para essa indicação.

O ipratrópio, um análogo sintético da atropina, é utilizado como droga inalada na

asma. A administração por aerossol tem a vantagem de concentração máxima no tecido-

alvo brônquico, com efeitos sistêmicos reduzidos. O ipratrópio também tornou-se útil na

DPOC, uma condição que ocorre com maior frequência em pacientes idosos,

particularmente em fumantes crônicos. Os pacientes com DPOC beneficiam-se com o

uso de broncodilatadores, sobretudo agentes antimuscaríncos como o ipratrópio. Um

agente dessa categoria, em fase de investigação inclui o tiotrópio, uma droga

antimuscarínica quaternária de ação prolongada, duração de ação até 24 horas, (de 10-

15 horas para outros autres), administrada em aerossol. Início de ação 1,5-2 horas.

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2.1 PRINCIPAIS REPRESENTANTES

Nome genérico Nome fantasia

Atropina Sulfato de atropina, Atropine

Escopolamina União escopolamina, Scopolamina

Ipratrópio Alvent, Combivent, Atrovent

2.2 FARMACOCINÉTICA

Tanto a atropina quanto a escopolamina são aminas terciárias que atravessam

facilmente as membranas biológicas. São bem absorvidas pelo trato gastrintestinal e

conjuntiva e têm a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. Após a injeção

intravenosa de atropina (DL-hiosciamina), o isômero biologicamente inativo, a D-

hiosciamina, é excretado de modo inalterado na urina. Todavia, o isômero ativo pode

sofrer desalquilação, oxidação e hidrólise.

Os derivados de amônio quaternário dos alcalóides da beladona , (por exemplo, o

Ipratrópio), bem como os compostos sintéticos de amônio quaternário, sofrem absorção

incompleta pelo trato gastrintestinal. Por conseguinte, são eliminadas maiores

quantidades desses compostos nas fezes após a sua administração oral. A barreira

hematoencefálica impede o acesso significativo dos bloqueadores muscarínicos de

amônio quaternário ao SNC.

2.3 MECANISMO DE AÇÃO

Os antagonistas muscarínicos inibem competitivamente o efeito da acetilcolina

nos receptores muscarínicos. Nas vais aéreas, a acetilcolina é liberada por terminações

eferentes dos nervos vagos, e os antagonistas muscarínicos podem bloquear

efetivamente a contração do músculo liso das vias aéreas e o aumento da secreção de

muco que ocorre em resposta à atividade vagal. São necessárias concentrações muito

altas – bem acima daquelas obtidas, mesmo em terapia máxima – para inibir a resposta

do músculo liso das vias aéreas à estimulação não-muscarínica. Essa seletividade dos

antagonistas muscarínicos é responsável pela sua atividade como recurso de

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investigação no estudo do papel das vias parassimpáticas nas respostas broncomotoras,

porém limita sua atividade na prevenção do broncoespasmo. Nas doses administradas,

os agentes antimuscarínicos inibem apenas a parte da resposta mediada pelos receptores

muscarínicos, e a participação das vias parassimpáticas nas respostas

broncoespasmáticas parece variar entre indivíduos. Quando administrados por via

intravenosa, a atropina e o ipratópio causam broncodilatação em dose menor do que a

necessária para produzir aumento da frequência cardíaca. A seletividade do efeito da

atropina pode ser ainda aumentada pela administração da droga por inalação. Estudos

do sulfato de atropina na forma aerossol mostram que a droga pode causar aumento do

calibre das vias aéreas com persistência do efeito durante 5-6 horas, com início de ação

em 1-2 horas.

Quando se utiliza nebulizador é comum a ocorrência e efeitos sistêmicos ao serem

inalados 2 mg. Por conseguinte, a dose inicial deve ser de 1 mg ou menos.

A dose de uma droga antimuscarínica que produz alteração máxima no calibre das

vias aéreas em repouso é menor do que aquela necessária para inibir ao máximo as

respostas broncoespásticas, provavelmente pela quantidade de acetilcolina liberada em

condições normais ser menor do que a quantidade liberada em resposta a um agente

irritante inalado.

Os efeitos adversos sistêmicos limitam a quantidade de sulfato de atropina que

pode ser administrada. Porém, o desenvolvimento de um derivado de amônio

quaternário mais seletivo da atropina, o brometo de ipratrópio, permitiu a administração

de altas doses aos receptores muscarínicos das vias aéreas, visto que o composto é

pouco absorvido e não penetra facilmente no sistema nervoso central.

Estudos comprovam que o grau de envolvimento das vias parassimpáticas nas

respostas broncomotoras varia de indivíduo para indivíduo. Todavia, a broncodilatação

e a inibição parcial da broncoconstrição provocada tem efeito clínico potencial, e os

antimuscarínicos mostram-se úteis para pacientes que não toleram os agente β-agonistas

inalados.

A diciclomina, a oxibutinina e a tolterodina são relaxantes não-seletivos do

músculo liso que produzem relativamente pouco antagonismo nos receptores

muscarínicos em concentrações terapêuticas. O mecanismo de relaxamento não é

conhecido.

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2.4 INIDICAÇÕES TERAPÊUTICAS

Em distúrbios respiratórios

Durante muito tempo, os agentes bloqueadores dos receptores muscarínicos

ocuparam um lugar de destaque no tratamento da asma; todavia, foram substituídos, em

grande, pelos agentes adrenérgicos. Os problemas associados ao uso de alcalóides

antimuscarínicos em distúrbios respiratórios consistem no seu baixo índice terapêutico e

redução da expectoração. Este último problema resulta da inibição da secreção mucosa,

atividade ciliar e transporte mucoso.

Por outro lado, o brometo de ipratrópio é um agente bloqueador muscarínico

sintético que, nestes últimos anos, passou a ser amplamente utilizado no tratamento de

distúrbios respiratórios. Trata-se de um composto de amônio quaternário que é aplicado

topicamente às vias aéreas através de inalador dosimetrado. Uma fração significativa da

dose é deglutida, porém a absorção pelas vias aéreas e pelo trato gastrintestinal é

insignificante, e a maior parte do fármaco é eliminada nas fezes. Consequentemente,

não se observa a ocorrência de efeitos adversos significativos. O ipratrópio não afeta o

transporte mucociliar nem o volume e a viscosidade do escarro.

Os ensaios clínicos realizados demonstraram a eficácia do ipratrópio na doença

pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), para a qual apresenta eficácia igual ou superior

aos agonistas β2-adrenérgicos. São obtidas respostas broncodilatadoras máximas ao

ipratrópio dentro de 1,5 a 2 horas. Por conseguinte, o ipratrópio é menos apropriado do

que um agonista β-adrenérgico de ação rápida para emergências.

O ipratrópio é menos eficaz do que os agonistas dos receptores β2 na asma, mas

pode ser útil quando associado a outros broncodilatadores.

Em rinossinusites

O brometo de ipratrópio nasal age bloqueando os receptores muscarínicos,

promovendo o controle da rinorréia, podem ser útil quando esse sintoma é a principal

queixa. Não bloqueia os espirros, o prurido nem a obstrução nasal.

2.5 EFEITOS ADVERSOS

Os efeitos adversos que surgem em consequência da absorção sistêmica incluem,

geralmente, a retenção urinária, perda da acomodação visual e agitação, sensação de

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secura da boca, taquicardia, vertigem, aumento da pressão intra-ocular, nervosismo,

sonolência ou insônia, fraqueza, tontura, anorexia mental e ou excitação especialmente

em idosos; diminuição da transpiração.

Ainda pode ocorrer envenenamento por antimuscarínicos, por ingestão de doses

excessivas de alcalóides da beladona, agentes antimuscarínicos sintéticos e drogas de

outros grupos farmacológicos que possuem atividade antimuscarínica significativa.

Os sinais de bloqueio muscarínico periférico (por exemplo, distúrbios da fala,

dificuldade de deglutição, aceleração cardíaca e dilatação das pupilas) são mais comuns

com doses mais baixas, enquanto os efeitos sobre o SNC (por exemplo, cefaleia,

agitação, ataxia e alucinações) tornam-se mais aparentes após a ingestão de grandes

doses. As drogas antimuscarínicas podem provocar arritmias atriais, taquicardia e

fibrilação ventriculares. Todavia, qualquer efeito potencialmente fatal (isto é,

convulsões, hipertensão grave, alucinações ou arritmias potencialmente fatais) deve

justificar o uso de terapia específica como composto inibidor da colinesterase, a

fisostigmina. É preciso ter muita cautela se o paciente tiver qualquer distúrbio passível

de ser agravado pela estimulação colinérgica resultante do uso da fisostigmina.

2.6 CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES

Os agentes bloqueadores muscarínicos são contra-indicados no glaucoma de

ângulo fechado. Além disso, é preciso ter cautela em indivíduos com glaucoma de

ângulo aberto não-tratado, cardiopatia, hipertireoidismo ou hipertrofia prostática. Os

antagonistas dos receptores muscarínicos podem agravar a esofagite de refluxo ao

diminuírem o tônus do esfíncter esofágico inferior. Os lactentes e as crianças são

particularmente sensíveis à ação hipertérmica dos bloqueadores muscarínicos. Os

pacientes idosos mostram-se especialmente sensíveis aos efeitos antimuscarínicos no

SNC, como comprometimento da memória. Os antimuscarínicos não devem ser

administrados a pacientes com infecções gastrintestinais, visto que essas drogas

diminuem a motilidade gástrica e promovem a retenção dos microrganismo infecciosos

no trato gastrintestinal.

A possibilidade dos distúrbios visuais transitórios devem ser levados em

consideração para prevenir ao paciente a não conduzir veículos ou lidar com máquinas.

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2.7 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

O brometo de ipratrópio demonstrou produzir broncodilatação efetiva em

pacientes recebendo agentes beta- adrenérgicos e derivados xantínicos. Pode ser

utilizado em associação com corticosteróides sem resultar em interações

medicamentosas prejudiciais.

A escopolamina pode aumentar a ação taquicárdica dos agentes beta-adrenérgicos.

O uso concomitante de antagonistas da dopamina, como, por exemplo, metoclopramida,

com a escopolamina, pode resultar numa diminuição da atividade de ambos os fármacos

no trato gastrintestinal.

2.8 POSOLOGIA

A utilização da atropina em caso de pré-anestesia, no tratamento de

parkinsonisom, ou arritmias e bradicardia sinusal severa e intoxicações por inibidores da

colinesterase, a posologia será estabelecida a critério médico. Em geral, nestes casos,

quando administrada a injeção intravenosa, ela deve ser feita lentamente.

O ipatrópio para o tratamento da asma brônquica e da DPOC, como bronquite

crônica e enfisema pulmonar, geralmente recomenda-se 2 inalações do aerossol, 4 vezes

ao dia. Para uso com nebulizador, adultos e crianças acima de 14 anos: 2 ml, 1 a 2 vezes

ao dia. De acordo com a gravidade da doença, a posologia pode ser aumentada, segundo

orientação médica, caso necessário, a solução para nebulização pode ser diluída com

solução fisiológica estéril na proporção 1:1. 

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3. METILXANTÍNICOS

Os fármacos metilxantínicos também são denominados como xantinas e fazem

parte do grupo de estimulantes do SNC.

Tabela 1. Estimulantes do Sistema Nervoso Central.

Estimulantes do SNC

CategoriaExemplos Mecanismo de ação Significado clínico

Estimulantes psicomotore

s

Metilxantinas (ex.:

cafeína, teofilina)

Inibição da fosfodiesterase

Antagonismo dos receptores A2 da

adenosina (não é clara a relevância destas ações para efeitos centrais)

Usos clínicos não relacionados à

atividade estimulantes,

embora a cafeína esteja incluída em vários “tônicos”.

A teofilina é usada pela sua ação dobre os

músculos cardíacos e brônquicosConstituintes

de bebidas

A estimulação do SNC é a principal ação de um grupo de diversos agentes

farmacológicos e um efeito adverso associado à administração de um grupo ainda maior

de medicamentos. A estimulação do SNC provoca um espectro de comportamentos

incluindo discreta elevação da vigília, aumento do nervosismo e da ansiedade e

convulsões.

Os compostos conhecidos como xantinas, metilxantinas ou derivados das xantinas

constituem uma classe particularmente interessante de medicamentos, por possuírem

diversas propriedades farmacológicas. As xantinas são claramente estimulantes do SNC,

embora nem todas tenham essa característica de maneira idêntica. Enquanto as xantinas

têm usos terapêuticos autênticos, de longe a maior exposição do público a eles é nas

bebidas que contêm xantinas, incluindo café, chá, chocolate e bebidas que contêm cola.

A popularidade das bebidas que contêm xantinas parece estar relacionada ao seu efeito

súbito como estimulantes do SNC.

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3.1 PRINCIPAIS REPRESENTANTES

Nome genérico Nome fantasia

TeofilinaElixophyllin, Slo-Phyllin, Uniplyl,

Theo-Dur, Theo-24, AminofilinaCafeína

Café, Cafcit

Teobromina Chocolate

3.2 FARMACOCINÉTICA

Três xantinas são farmacologicamente importantes: cafeína, teofilina e

teobromina. Todas as três são alcalóides, os quais ocorrem naturalmente em certas

plantas, sendo amplamente consumidas na forma de bebidas (infusões e decocções*)

derivadas dessas plantas.

* Decocção é uma técnica que consiste em manter um material vegetal em contato

durante certo tempo com um solvente (normalmente água) em ebulição. É uma técnica

de emprego restrito, pois muitas substâncias ativas são alteradas por aquecimento

prolongado, costuma-se empregá-las com materiais vegetais duros e de natureza

lenhosas. O produto obtido chama-se decocto.

O café, principalmente, contém cafeína (cerca de 100-150 mg por xícara média); o

chá contém cafeína (30-40 mg por xícara) e teofilina.

O chocolate contém cafeína (15-18 mg por xícara) e teobromina.

As bebidas com cola também contêm quantidades significativas de cafeína

(aproximadamente 40 mg/354 ml). A estimulação do SNC associada a essas bebidas é

predominante devido à cafeína.

A teobromina é encontrada em maiores quantidades em plantas como:

Theobroma cacao (chocolate)

Theobroma bicolor (Mocambo)

Ilex paraguariensis (Erva-mate)

Camellia sinensis (cha- verde/preto/vermelho)

Cola acuminata (cola)

Theobroma angustifolium

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Paullinia cupana (Guaraná)

Coffea arabica (café)

As xantinas são prontamente absorvidas pelas vias oral e retal. Embora essas

drogas possam ser administradas por injeção (a aminofilina é um sal solúvel da

teofilina), a administração intravascular está indicada apenas no estado asmático e na

apnéia em lactentes prematuros. A injeção intramuscular geralmente produz dor

considerável no local de injeção.

Os compostos são muito metabolizados, principalmente aos derivados do ácido

úrico. Não existe, entretanto, nenhuma indicação de que as metilxantinas agravem a

gota.

A broncodilatação produzida pelas metilxantinas constitui a principal ação

terapêutica desses agentes. Não ocorre tolerância; entretanto, os efeitos adversos,

especialmente o SNC, podem limitar a dose. Além desse efeito direto sobre o músculo

lido das vias aéreas, esses agentes – em concentração suficiente – inibem a liberação de

histamina no tecido pulmonar induzida antigeneticamente. Seu efeito sobre o transporte

mucociliar não é conhecido.

A teofilina é metabolizada pelo fígado, de modo que administração de doses

habituais a pacientes com hepatopatias pode resultar em concentrações tóxicas do

fármaco. Por outro lado, a depuração pode ser aumentada através da indução das

enzimas hepáticas por tabagismo ou por mudança na dieta.

3.3 MECANISMO DE AÇÃO

As bases para a estimulação do SNC por essa classe de substâncias residem no

ajuste da integração entre as influências excitatórias e inibitórias ao nível do próprio

neurônio. Uma droga que induz a estimulação do SNC parece agir por meio de um ou

mais dos seguintes mecanismos:

1. Potencialização ou intensificação do neurotransmissor excitatório;

2. Depressão ou antagonismo da neurotransmissão inibitória;

3. Controle pré-sináptico alterado da liberação de neurotransmissor.

Foram propostos diversos mecanismos de ação para as metilxantinas, porém

nenhum deles foi estabelecido como responsável por seu efeito broncodilatador. Em

concentrações elevadas, pode-se verificar em teste in vitro, que esses fármacos inibem a

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enzima fosfodiesterase, consequentemente, poderia explicar a estimulação cardíaca e o

relaxamento do músculo liso produzido por essas drogas, mas não se tem certeza se

podem ser obtidas concentrações suficientemente altas in vivo para inibir a

fosfodiesterase.

Outro mecanismo sugerido consiste na inibição dos receptores de adenosina na

superfície celular. Foi constatado que a adenosina provoca contração do músculo liso

isolado das vias aéreas. Esses efeitos são antagonisados pela teofilina, que bloqueia os

receptores da adenosina da superfície celular. Entretanto, foi também demonstrado que

os derivados da xantina desprovidos das propriedades antagonistas de adenosina (por

exemplo, emprofilina) podem ser mais potentes que a teofilina na inibição da

broncoconstrição em indivíduos asmáticos.

Foi também proposta uma ação antiinflamatória da teofilina (Ward et al., 1993). A

teofilina em baixas doses – inferiores àquelas para produzir broncodilatação – inibe a

resposta tardia à estimulação antigênica, e a suspensão da teofilina provoca

agravamento dos sintomas asmáticos (Kidney et al., 1995).

3.4 INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS

Dentre as xantinas, a teofilina é o broncodilatador mais eficiente, tendo sido

repetidamente demonstrado que esse agente alivia a obstrução do fluxo de ar na asma

aguda e reduz a intensidade dos sintomas também em casos de asma crônica. A teofilina

base é apenas ligeiramente solúvel em água, de modo que tem sido administrada na

forma de vários sais contendo quantidades variáveis de teofilina base. As suas

preparações, em sua maioria, bem absorvidas pelo trato gastrintestinal, enquanto a

absorção de supositórios retais não é confiável.

Diversos laboratórios farmacêuticos fornecem a teofilina numa forma

microcristalina, cuja maior área de superfície facilita a solubilização para absorção

rápida e completa após a administração oral. Além disso, dispõem-se de diversas

preparações de liberação prolongada (por exemplo, Slo-Phyllin, Theo-Dur), que podem

produzir níveis sanguíneos terapêuticos de teofilina por um período de 12 horas ou

mais. Essas preparações oferecem as vantagens de menor frequência de administração

do fármaco e tratamento mais eficaz no broncoespasmo noturno.

A teofilina só deve ser utilizada se houver métodos disponíveis para determinar os

níveis sanguíneos da droga, visto que os efeitos terapêuticos e tóxicos da teofilina estão

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relacionados às suas concentrações plasmáticas. A teofilina também melhora o controle

a longo prazo da asma quando prescrita como único tratamento de manutenção ou

quando adicionado a corticosteróides inalados, por isso, é frequentemente usada como

broncodilatador no tratamento da asma.

A cafeína como sal citrato (Cafcit) é usada para o tratamento a curto prazo de

apnéia em prematuros (28-33 semanas de idade gestacional). É de baixo custo e pode

ser administrado por via oral.

3.5 CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES

As xantinas são contraindicadas em casos de hipersensibilidade aos seus

princípios ativos, arritmias não controladas hipertireoidismo, úlcera péptica, síndrome

convulsiva não controlada.

Durante o tratamento não deve comer ou beber produtos contendo xantinas: café,

chá, bebidas à base de coca e chocolate, para não haver acréscimo da concentração

plasmática além da dose terapêutica. E o paciente é prevenido a não fumar durante o

tratamento, porque haver a possibilidade de aumento da metabolização da substância

terapêutica pelo fígado.

3.6 EFEITOS ADVERSOS

Podem ocorrer efeitos adversos sistêmicos em casos de alta concentração

plasmática de 20 mg-L, próximo da faixa terapêutica, especialmente em pacientes com

mais de 60 anos. Os efeitos tóxicos das metilxantinas costumam manifestar-se com

náuseas, vômitos, dor abdominal, tremor muscular e taquicardia, nervosismo, insônia.

Em casos graves - convulsões, delírio, arritmias cardíaca, hipotensão e morte. A

estimulação cardiovascular provoca taquicardia. Estimulação respiratória excessiva

pode ocorrer, e a diurese pode ser proeminente.

A administração teofilina pode provocar alguns problemas se for rápida demais.

Em tais casos, cefaléia grave, hipotensão e palpitação acompanham a administração

medicamentosa. Subsequentemente o paciente pode mostrar sinais de estimulação

excessiva do SNC, choque e até mesmo morte. As crianças parecem ser especialmente

propensas a essa toxicidade. Se há necessidade de aumentar a dose, deve-se administrar

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de forma lenta para diminuir a frequência destes efeitos colaterais, porém, em paciente

com intoxicação pelo uso crônico da medicação, os efeitos colaterais maiores ocorrem

com concentrações menores do que em pacientes com intoxicação aguda.

Os mecanismos mais comuns que levam à intoxicação em pacientes que fazem o

uso crônico das xantinas são disfunção hepática, disfunção cardíaca, uso de doses

inadequadas ou uso de medicações que reduzem o excreção das xantinas.

Todavia, o uso de xantinas exige a determinação ocasional dos níveis plasmáticos;

com frequência, produz efeitos colaterais leves, porém desagradáveis (especialmente

insônia), e a superdosagem acidental ou intencional pode resultar em grave toxicidade

ou morte.

Abusos de xantinas

O uso de algumas bebidas contendo xantinas é habitual na maioria das culturas, e

o uso moderado dessas bebidas não parece causar problemas na maioria das pessoas. Há

poucas dúvidas, entretanto, de que tal uso crie hábito. Por exemplo, tem sido observado

que as pessoas que bebem café cronicamente e que subitamente se abstêm com

frequencia apresentam cefaléias e um sentimento geral de fadiga que pode durar por

diversos dias. Embora não tenha sido estabelecido que esses sintomas constituam

qualquer tipo de síndrome de abstinência, isso permanece uma possibilidade. Não

existem boas evidências sobre o desenvolvimento de tolerância aos efeitos estimulantes

da cafeína no SNC.

3.7 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Uma interação de potencial importância clínica envolve as xantinas e os

anticoagulantes muscarínicos. As xantinas, por si mesmas, encurtam o tempo de

coagulação aumentando a protrombina tecidual e o fator V, e pode-se esperar que

antagonizem a efetividade dos anticoagulantes orais. Entretanto, as doses terapêuticas

usuais das xantinas não causam efeitos significativos na resposta do paciente aos

anticoagulantes orais.

Derivados xantínicos (aminofilina, teobromina, teofilina) juntamente com o uso

do cambendazol (Cambem- Um medicamento com ação vermífuga, utilizado no

tratamento da estrongiloidíase, uma parasitose causada pelo Strongyloides stercorali.)

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pode aumentar os níveis séricos dos xantínicos e, conseqüentemente, o potencial tóxico

destas substâncias.

As Xantinas também potencializam os efeitos adversos do Sulfato de terbutalina

(Adrenyl). Este é utilizado no tratamento de doenças das vias respiratórias como asma e

bronquite, para facilitar o processo respiratório e a expectoração das secreções.

3.8 POSOLOGIA

A melhora da função pulmonar está relacionada com a concentração plasmática

do fármaco na faixa de 5-20 mg/L, tornando-se comuns, na presença de concentrações

superiores a 20mg-L. Os níveis mais elevados (> 40mg/L) podem causar convulsões ou

arritmias, que podem não apresentar sintomas premonitórios gastrintestinais ou

neurológicos.

Para terapia oral, a dose habitual de teofilina é de 3-4 mg/kg a cada 6 horas.

Administração para aminofilina intravenosa deve ser lenta (pelo menos 20

minutos) - Adultos: 240mg a 480mg, 1 a 3 vezes ao dia.

Crianças: 5µg/kg, 1 a 3 vezes ao dia.

Infusão intravenosa - Adultos: 500µg/kg/h. Crianças de 6 meses a 9 anos:

1µg/kg/h. Crianças de 10 a 16 anos: 800µg/kg/h.

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4. CONCLUSÂO

Antimuscarínicos:

São broncodilatadoras com ação máximas dentro de 1,5 a 2 horas, por isso são menos apropriados que um agonista β-adrenérgico de ação rápida para emergências.

Os antagonistas muscarínicos são a escolha para a substituição em casos de pacientes não tolerantes aos β-adrenérgicos.

Além disso, podem ser úteis quando associados a outros broncodilatadores, inclusive derivados xantínicos.

Metilxantinas:

São estimulantes psicomotores.As xantinas estão expostas ao público através das bebidas que contêm xantinas,

incluindo café, chá, chocolate e bebidas que contêm cola. Além disso, produzem broncodilatação de longa duração, que beneficia o paciente

em caso de broncoespasmo noturno. Podem influenciar na ação antiinflamatória. O uso de xantinas exige a determinação ocasional dos níveis plasmáticos. E a

superdosagem acidental ou intencional pode resultar em grave toxicidade ou morte.

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5. BIBLIOGRAFIA

Bulas de medicamentos na internet. <http://www.bulas.med.br/> Acessado em

21 de out. 2009.

CRAIG, Charles R.; STITZEL, Robert E. Farmacologia moderna com

aplicações clínicas. 6ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005.

KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 8ª ed. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan, 2003.

PEREIRA, Alcy M. S.; FONSECA, Aroldo L da. Guia de medicamentos. 1º ed.

Belo Horizonte: Fundação Ezequiel Dias, 2006.

Portal farmácia. Informações técnicas: Aminofilina.

<http://www.farmacia.med.br/farmacia/principal/conteudo.asp?id=8467> Acessado em

21 de out. 2009.

RANG; DALE. Farmacologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.

Wikipédia. Teobromina. <http://pt.wikipedia.org/wiki/Teobromina> Acessado

em 21 de out. 2009.

SILVA, Penildon. Farmacologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,

2006.

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