aula antipsicoticos
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PSICOFARMACOLOGIA
ANTIPSICÓTICOS
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ANTIPSICÓTICOS
Denominações: neurolépticos, drogas antiesquizofrenia, tranquilizantes maiores
Usos: principalmente no tratamento das psicoses
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Psicoses Características: alterações de pensamento,
comportamento, presença de alucinações, delírios
Orgânicas: estados confusionais induzidos por drogas doenças do SNC (tumores, traumas, epilepsia,
reações alérgicas, demências, etc)
Não orgânicas: afetivas – depressão e mania esquizofrênicas outras
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Uso Clínico dos Antipsicóticos
esquizofrenia
episódios de mania, estados mistos maníaco-depressivos, depressões psicóticas
comportamento de violência impulsiva
distúrbios de comportamento em doenças de Alzheimer, Parkinson, psicoses orgânicas
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Uso Clínico dos Antipsicóticos
Doença (Coréia) de Huntington: bloqueio dos movimentos involuntários
controle de náuseas e vômitos tratamento dos soluços incoercíveis pré-medicação cirúrgica - BDZ são preferidos neuroleptoanalgesia - droperidol + fentanil
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• Principal transtorno PSICÓTICO
• Freqüente: afeta ~1% da população geral
• Causas permanecem desconhecidas
• Efeitos devastadores– Desde adolescência ou início idade adulta– Diminuição acentuada qualidade de vida /
produtividade– Necessidade de tratamento medicamentoso a longo
prazo– 10% morrem por suicídio– Sobrecarga para família e sociedade / Grandes
custos humanos e financeiros
Esquizofrenia
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Etiologia
FATORES GENÉTICOS
FATORES AMBIENTAIS
Heteregeneidade etiológica é provável, com múltiplos fatores envolvidos
complicações obstétricas, infecções virais, desnutrição durante a vida precoce, estresse materno durante gravidez
FATORES DE VULNERABILIDADEFATORES DE VULNERABILIDADE
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SintomatologiaSintomatologia
Sintomas positivosSintomas positivos• Delírios
• Alucinações / pseudo-alucinações
• Incoerência do pensamento
• Alterações afetivas
• Alterações psicomotoras
Sintomas negativosSintomas negativos• Embotamento afetivo• Pobreza do discurso• Pobreza do conteúdo do discurso• Empobrecimento funcional• Distractibilidade• Isolamento social
Sintomas catatônicos podem predominar numa minoria de quadros agudos
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Classificação Atual: CID-10 (1992)Classificação Atual: CID-10 (1992)
Critérios operacionaisPresença de sintomas de pelo menos um dos subgrupos por Presença de sintomas de pelo menos um dos subgrupos por 1 mês: 1 mês:
(a) Eco, inserção, roubo ou difusão do pensamento(b) Delírios de controle, passividade; percepção delirante(c) Alucinações auditivas(d) Delírios bizarros ( políticos, religiosos, grandeza)
Presença de sintomas de pelo menos dois dos subgrupos por Presença de sintomas de pelo menos dois dos subgrupos por 1 mês:1 mês:(e) alucinações, em geral acompanhadas de delírios pouco estruturados(f) incoerência do pensamento, neologismos(g) comportamento catatônico(h) sintomas negativos
Ausência de sintomas afetivos proeminentesAusência de sintomas afetivos proeminentes
Ausência de doenças cerebrais, intoxicações por drogas, ou síndromes de Ausência de doenças cerebrais, intoxicações por drogas, ou síndromes de abstinênciaabstinência
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Histórico
1949: Laborit - teste drogas relacionadas com a prometazina
1952: Jean Delay e Pierre Deniker - administração doses crescentes de clorpromazina a pacientes agitados, maníacos hiperativos e esquizofrênicos
1954: Nathan Kline - propriedades neurolépticas da reserpina demonstrada em esquizofrênicos
Drogas AntipsicóticasDrogas Antipsicóticas
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Classe heterogênea
Propriedade comum:
Drogas Antipsicóticas
antagonistas de receptores dopaminérgicos
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nigroestriatal: controle motor
Principais vias dopaminérgicasPrincipais vias dopaminérgicas
a doença de Parkinson está associada
com uma deficiência de neurônios
dopaminérgicos na via nigroestriatal
via nigroestriatal
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LIMBICOESTRIADOESTRIADO
NÚCLEO ACUMBENS
TUBÉRCULO
OLFATÓRIO
CÓRTEX
FRONTAL
EMINÊNCIA MÉDIA
SISTEMA MESOLÍMBICO
NÚCLEO ARCUADO
ÁREA TEGMENTAR VENTRAL
SISTEMA MESOCORTICAL
SISTEMA NIGRO-ESTRIATALSISTEMA NIGRO-ESTRIATAL
cérebro de rato
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mesolímbica e mesocortical: comportamento
Dopamina no SNC - principais viasDopamina no SNC - principais vias
os efeitos terapêuticos dos antipsicóticos
estão associados ao bloqueio de
receptores dopaminérgicos da via
mesolímbica
via cortico-mesolímbica
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LIMBICOLIMBICO ESTRIADO
NÚCLEO ACUMBENSNÚCLEO ACUMBENS
TUBÉRCULO TUBÉRCULO
OLFATÓRIOOLFATÓRIO
CÓRTEXCÓRTEX
FRONTAFRONTAL
EMINÊNCIA MÉDIA
SISTEMA MESOLÍMBICOSISTEMA MESOLÍMBICO
SISTEMA NIGRO-ESTRIATALSISTEMA NIGRO-ESTRIATAL
NÚCLEO ARCUADO
ÁREA TEGMENTAR VENTRAL
SISTEMA SISTEMA MESOCORTICALMESOCORTICAL
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tubero-infundibular: controle endócrino
Dopamina no SNC - principais viasDopamina no SNC - principais vias
inibição da liberação de prolactina
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LIMBICOESTRIADO
NÚCLEO ACUMBENS
TUBÉRCULO
OLFATÓRIO
CÓRTEX
FRONTAL
EMINÊNCIA MÉDIA
SISTEMA MESOLÍMBICO
SISTEMA NIGRO-ESTRIATAL
NÚCLEO ARCUADO
ÁREA TEGMENTAR VENTRAL
Prolactina
SISTEMA MESOCORTICAL
SISTEMA TUBERO-INFUNDIBULAR
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LIMBICOESTRIADO
NÚCLEO ACUMBENS
TUBÉRCULO
OLFATÓRIO
CÓRTEX
FRONTAL
EMINÊNCIA MÉDIA
SISTEMA MESOLÍMBICO
SISTEMA NIGRO-ESTRIATAL
NÚCLEO ARCUADO
ÁREA TEGMENTAR VENTRAL
SISTEMA MESOCORTICAL
SISTEMA TUBERO-INFUNDIBULAR
![Page 19: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/19.jpg)
Receptores DA no SNCReceptores DA no SNC
cinco classes clonadas (D1-D5)
principais famílias de receptores: D1
(estimulação da adenililciclase) e D2 (inibição
AC)
a maioria das funções da DA parece mediada
pelos receptores da família D2
a afinidade dos neurolépticos por receptores de dopamina e efeito clínico se correlaciona melhor para D2 do que para D1
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Tirosina
(-) Proteina quinase ativada
Neurônio pós-Neurônio pós-sinápticosináptico
Neurônio pré-Neurônio pré-sinápticosináptico
ATP
DA
D2
AMPc
ATP
MAO
DOPA
D2
AMPc
DA DA
(+)
vesícula
Recaptação
Liberação
Gs (+)
D1
Gi (-)
AC
DA
HVA
T
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Hipótese dopaminérgica da esquizofreniaHipótese dopaminérgica da esquizofrenia
- Mecanismo de ação de antipsicóticos: bloqueio de receptores D2
Peroutka & Snyder, 1980
Excesso de atividade
dopaminanérgica
estaria associada aos
sintomas psicóticos
Carlsson & Lindquist, 1963
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Hiperatividade mesolímbicasintomas positivos
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Classificação dos Antipsicóticos
Típicos (clássicos, convencionais) - primeiros antipsicóticos
“Atípicos” - menos efeitos extrapiramidais
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Agentes antipsicóticos convencionais usados para o tratamento de psicoses e esquizofrenia nos Estados
UnidosNome Genérico Nome Comercial
Acetofenazina TindalClorpromazina ThorazineClorprotixeno TaractanClozapina ClozarilFlufenazina Prolixin; PermitilHaloperidol HaldolLoxapina LoxitaneMesoridazina SerentilMolindone Moban; LidonePerfenazina TrilafonPimozide OrapPiperacetazina QuideProclorperazina Compazine Tioridazina MellarilTiotixene NavaneTrifluoperazina StelazineTriflupromazina Vesprin
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Antipsicóticos Típicos
Fenotiazínicos:
- alifáticos: clorpromazina
- piperazínicos: flufenazina, trifluperazina
- piperidínicos: tioridazina
Butirofenonas: haloperidol
Tioxantenos: clorprotixeno; tiotixeno
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Fenotiazinas - clorpromazina
protótipo: clorpromazina - sedativa,
efeitos extrapiramidais moderados
ação em vários receptores: antagonista
de receptores muscarínicos, 5-HT2, 1,
histaminérgicos
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Neurolépticos Típicos - ação em receptores
D1 D2
5-HT2 H1 Musc
++ +++ +++ + ++ ++ + +++ ++ + ++ ++ + ++ +++ ++ ++
Fenotiazínicos Alifáticos
Piperazínicos Piperidínicos
Butirofenonas
Haloperidol + +++ + +
Tioxantenos
Tiotixeno + +++ ++ + ++ ++
![Page 28: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/28.jpg)
Fenotiazinas - Flufenazina
pouca sedação
efeitos extrapiramidais pronunciados
hipotensivo
disponível em formas de longa duração (decanoato) para aumentar a aderência ao tratamento
![Page 29: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/29.jpg)
Butirofenonas
haloperidol - droga mais utilizada
haloperidol ester - decanoato - forma injetável de longa duração
outras drogas:
espiropirona (espiroperidol) - um dos antipsicóticos mais potentes
droperidol - utilizado como adjunto em anestesias devido as suas propriedades sedativas
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Droga antipsicótica convencional
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Eficácia Clínica dos Antipsicóticos Típicos
sintomas agudos da esquizofrenia - controlam o comportamento bizarro e diminuem a agitação
tratamento prolongado previne ataques de esquizofrenia, permitindo a retirada do paciente do hospital
preparações de liberação lenta são utilizadas na terapia de manutenção
são eficazes em 50-70% dos esquizofrênicos - os sintomas negativos são os mais resistentes
![Page 32: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/32.jpg)
Ação dos antagonistas D2 no sistema mesolímbico
melhora dos sintomas positivos
![Page 33: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/33.jpg)
Ação dos antagonistas D2 na via mesocortical
piora dos sintomas negativos
![Page 34: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/34.jpg)
Efeitos adversos dos antipsicóticos
síndrome extrapiramidal aguda: tremor e rigidez - sintomas semelhantes ao da doença de Parkinson (Parkinsonismo farmacológico)
redução de movimentos acinesia ou bradicinesia fraqueza muscular máscara facial rigidez ou tremor
reversível - bloqueio dos receptores DA nigroestriatais
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Ação dos antagonistas D2 na via nigroestriatal
sintomas extrapiramidais
![Page 36: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/36.jpg)
Efeitos colaterais dos antipsicóticos típicos
bloqueio de receptores colinérgicos (M1)
![Page 37: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/37.jpg)
Efeitos colaterais dos antipsicóticos típicos
bloqueio de receptores histaminérgicos (H1)
![Page 38: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/38.jpg)
Efeitos colaterais dos antipsicóticos típicos
bloqueio de receptores alfa-1
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Efeitos adversos dos antipsicóticos
Sistema Nervoso Autônomo boca seca, perda da acomodação visual e
constipação: bloqueio colinérgico
hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de ejaculação: bloqueio -adrenérgico
Sistema Neuroendócrino aumento do apetite e ganho de peso
Outros complicações oculares, toxicidade cardíaca,
reações cutâneas, icterícia, discrasias sangüíneas
![Page 40: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/40.jpg)
Via dopaminérgica tuberoinfundibular
controle da secreção de prolactina
![Page 41: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/41.jpg)
Efeitos adversos dos antipsicóticos
Sistema Neuroendócrino
bloqueio dos receptores DA
tuberoinfundibulares resulta em
hiperprolactinemia
amenorréia-galactorréia, infertilidade,
diminuição da libido e ginecomastia
![Page 42: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/42.jpg)
Efeitos adversos dos antipsicóticos
Administração Prolongada
prejuízo dos movimentos voluntários
movimentos involuntários, estereotipados,
repetitivos, da face (laterais de queixo, lábios),
tronco e membros
15-20% dos pacientes desenvolvem a síndrome
mais prevalente em pacientes mais idosos
IRREVERSÍVEL
discinesia tardia
![Page 43: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/43.jpg)
Discinesia tardia
bloqueio dos receptores da via nigroestriatal causa hipersensibilidade
a hipersensibilidade pode provocar os movimentos hipercinéticos (discinesia tardia)
![Page 44: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/44.jpg)
Mecanismo da Discinesia Tardia
bloqueio de receptores leva à supersensibilização dos receptores de dopamina nos gânglios da base
com o aumento do número de receptores, mais receptores são estimulados após a liberação de dopamina
![Page 45: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/45.jpg)
Cortex Cerebral
SNpc GPL NSTVA/VLTÁLAMO
SNpr / Globo Pálido Medial
ACh
GLU
(+)
GABA
(-)
DA
Gânglios da Base
GLU (+)
GLU (+)
GABA (-)
GABA (-)
GABA (-)
GLU (+)
DA
ESTRIADOD2
D1
![Page 46: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/46.jpg)
Tratamento da discinesia tardia
diminuição da dose - inicialmente a discinesia piora e melhora nas semanas seguintes
aumento da dose - melhora a discinesia, mas a longo prazo os sintomas podem reaparecer
![Page 47: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/47.jpg)
Efeitos adversos dos antipsicóticos
Síndrome Neuroléptica Maligna
ocorre em 0, 5-1, 0% dos pacientes
parece uma forma grave de Parkinsonismo com catatonia, tremores e instabilidade do sistema autonômico (alterações na PA e FC)
em casos graves diminui a sudorese e provoca febre alta
mortalidade de 10% dos casos
tratamento: anticolinérgicos de ação central
![Page 48: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/48.jpg)
Eficácia Clínica dos Antipsicóticos Típicos
sintomas agudos da esquizofrenia - controlam o comportamento bizarro e diminuem a agitação
tratamento prolongado previne ataques de esquizofrenia, permitindo a retirada do paciente do hospital
preparações de liberação lenta são utilizadas na terapia de manutenção
são eficazes em 50-70% dos esquizofrênicos - os sintomas negativos são os mais resistentes
![Page 49: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/49.jpg)
Ação dos antagonistas D2 no sistema mesolímbico
melhora dos sintomas positivos
![Page 50: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/50.jpg)
Ação dos antagonistas D2 na via mesocortical
piora dos sintomas negativos
![Page 51: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/51.jpg)
Problemas associados ao tratamento com Problemas associados ao tratamento com antipsicóticos convencionaisantipsicóticos convencionais
1. Efeitos colaterais (EEPs e outros)
2. Sintomas negativos têm resposta pobre e podem até ser agravados
3. Há refratariedade (sintomas positivos) em até 30% dos casos
ADVENTO DOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
![Page 52: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/52.jpg)
Antipsicóticos atípicos
benzamidas: sulpirida, amisulprida
benzisoxazolas: risperidona, ziprasidona
dibenzodiazepinas: clozapina
dibenzotiazepina: quetiapina
difenilbutilpiperazinas: pimozida
imidazolidinone: sertindol
tienobenzodiazepina: olanzapina
![Page 53: Aula Antipsicoticos](https://reader033.vdocuments.com.br/reader033/viewer/2022050619/55315cdb550346a10b8b4a37/html5/thumbnails/53.jpg)
CLOZAPINACLOZAPINA
sintetizada no início dos anos 60 (Hippius, 1989)
bloqueia o receptor D4
parece mais eficaz do que outros antipsicóticos
não provoca efeitos extrapiramidais
efeitos colaterais: sedação, efeitos
anticolinérgicos e hipotensores, ganho de peso
provoca discrasias sangüíneas (agranulocitose)
em cerca de 2% dos pacientes
Protótipo dos antipsicóticos atípicosProtótipo dos antipsicóticos atípicos
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ClozapinaClozapina
Na última década: Melhora clínica demonstrada em 30 a 50% de pacientes
resistentes a neurolépticos convencionais (Breier et al., 1994; Schooler et al., 1994; Lieberman et al., 1994)
Benefícios podem incluir também: Melhora de sintomas negativos (Kane et al., 1988; Meltzer,
1995)
Ausência de discinesia tardia (Bassitt et al., 1998)
Apesar dos inconvenientes
relação custo-benefício é favorável (Revicki,
1999)
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Qual o mecanismo de ação da clozapina?
3. Ação também em vários outros receptores:
1. Antagonismo moderado de receptores D2
Convencional CLOZAPINAPaciente não-medicado
Pilowsky et al., 1992
2. Antagonismo intenso de receptores serotonérgicos 5-HT2
Paciente não medicado
CLOZAPINA
Busatto et al., 1997
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Antagonistas 5-HT / DA
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Clozapina
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Outros antipsicóticos atípicos: RisperidonaOutros antipsicóticos atípicos: Risperidona
Preenche os critérios farmacológicos de Preenche os critérios farmacológicos de “atipicidade”“atipicidade”
Leysen et al., 1993
Bloqueio 5-HT2 significativamente Bloqueio 5-HT2 significativamente maior que D2maior que D2
Antipsicótico convencional
Risperidona
(Busatto et al., 1995)
Antagonismo D2 comparável ao de antipsicóticos Antagonismo D2 comparável ao de antipsicóticos tradicionaistradicionais
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Risperidona
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Interações 5-HT / DA
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Antipsicóticos “atípicos”
são bloqueadores moderados dos receptores dopaminérgicos
menos efeitos extrapiramidais
são mais eficazes na diminuição dos sintomas negativos
tem ação nos receptores 5-HT2
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Deficiência de dopamina como causa de sintomas negativos e cognitivos
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Regulação 5-HT da liberação de DA (via nigroestriatal)
liberação de dopamina inibidadevido a interação de 5-HT com receptores 5-HT2A
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Mecanismos de Ação dos Antipsicóticos Mecanismos de Ação dos Antipsicóticos TípicosTípicos
antagonista D2
(alivia psicose)
superestimulaçãocausa psicose
sistema límbico
DADA +-
antagonista D2
(causa EPS)+
estriado
DADA --
-
5-HT5-HT22
-DA DA
5-HT
5-HT5-HT22
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Mecanismos de Ação dos Antipsicóticos Mecanismos de Ação dos Antipsicóticos Atípicos Atípicos
sistema límbico
estriado
DA
DADADADA
bloqueio 5-HT2 aumenta liberação
de DA
5-HT
--
5-HT5-HT22
-
-
5-HT5-HT22-
antagonista D2
(alivia psicose)
DA
ausência de efeitos
extrapiramidais
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Mecanismos de Ação dos Antipsicóticos Mecanismos de Ação dos Antipsicóticos AtípicosAtípicos
córtexpré-frontal
córtexpré-frontal
DA
DADA + + DADA
bloqueio 5-HT2 aumenta liberação
de DA
5-HT
--
5-HT5-HT22
-
-
5-HT5-HT22-
DA
melhora dos sintomas negativos
Hipótese da hipoatividade dopaminérgica corticalHipótese da hipoatividade dopaminérgica cortical
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Olanzapina
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Quetiapina
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Ziprasidona