Apresentação:Guilherme Sales, Paulo Sergio Zerbini, Rodrigo BorduniCoordenação: Paulo Roberto Margotto

www.paulomargotto.com.br Brasília, 10 de outubro de 2014

J Pediatr 2014 (publicação online)

Temperatura cerebral em neonatos com encefalopatia hipóxico-isquêmica durante a

hipotermia terapêutica

Ddos Paulo Sérgio, Guilherme Sales, Cássio, Rodrigo e Paulo Vitor

Objetivo

Determinar a temperatura cerebral de modo não invasivo em recém-

nascido com encefalopatia hipóxico-isquêmica durante e após hipotermia

terapêutica.

Introdução• Encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI) afeta 1-6 em

1000 nascidos vivos a termo1,2.– Causa importante de morbidade e mortalidade de RN

apesar dos avanços do manejo obstétrico.– Consequências:

• Morte• Paralisia cerebral• Déficit intelectual• Atraso no desenvolvimento• Convulsões de difícil controle

– Mais de 60% dos pacientes com dano grave morrem e quase 100% dos sobreviventes apresentam danos neurológicos permanentes2-4.

Introdução

• Modelos animais com EHI:– Pequenos aumentos na temperatura cerebral estão

associados com aumento de severidade da lesão cerebral clínica e histopatológica5,6.

– Prevenção da hipertermia ou redução da temperatura cerebral reduzem o dano neuronal7,8.

– Processo semelhante ocorre em humanos com lesões cerebrais (trauma, Acidente vascular cerebral, EHI) 9-12

• Há relação diretamente proporcional entre o aumento da temperatura e a área cerebral lesada, determinando um prognóstico mais feservado12-15.

Introdução• Hipotermia terapêutica tornou-se o padrão na

assistência aos recém-nascidos (RN) com EHI, pois reduz o prejuízo funcional e a mortalidade16-19.

• Devido ao caráter invasivo da mensuração direta da temperatura, utiliza-se como parâmetro temperatura esofágica e retal.

No entanto, temperatura cerebral frequentemente excede a temperatura sistêmica o que torna estas temperaturas pouco confiáveis para a medida da

temperatura cerebral20-21.

Introdução• No presente estudo os autores avaliam a efetividade da

hipotermia terapêutica em RN com EHI.• Os autores especulam que os RN com severa EHI

apresentam maior temperatura cerebral em relação aos RN com EHI moderada.

• Para avaliação da validade do uso da temperatura retal como indicador da temperatura cerebral. Os autores compararam o gradiente de temperatura cerebral-retal nos RN com EHI moderada e nos RN com EHI severa, tanto durante como após a hipotermia terapêutica.

Métodos• Seleção da pacientes:– Children’s Hospital Los Angeles– Abril 2012 – Agosto 2013– Prospectivo– Critérios de elegibilidade22:– IG ≥ 36 semanas– Peso ao nascimento >1800g– Admissão nas primeiras 6 horas de vida– Sinais de acidose severa

• Gasometria cordão: pH ≤ 7 ou BE < -16• Na ausência de gasometria ou pH entre 7,01-7,15 ou BE entre -10 e -16 + evento

perinatal + Apgar 10’ ≤ 5 ou ventilação assistida ≥ 10 minutos, deveria apresentar evento perinatal documentado (descolamento de placenta, prolapso de cordão, desacelerações cardíacas, variável ou tardia) como também Apgar ≤5 no 10º minuto ou necessidade de ventilação assistida por≥10 minutos

– Apresentar também:• Convulsão ou;• Alteração no EEG ou;• Sinais de encefalopatia baseado no exame neurológico realizado pelo

Neonatologista.

Métodos• Critérios de exclusão:

– Anomalia congênita– Uso de óxido nítrico inalado– Ventilação de alta frequência– Oxigenação por membrana extracorpórea

• Dados demográficos foram coletados restrospectivamente• Estudo aprovado pelo Comitê de Ética Médica com consenso escrito• Hipotermia terapêutica do corpo inteiro foi obtida com uso de cobertor térmico

descartável mantendo a temperatura retal em 33,5ºC por 72 horas.• Para a medição da temperatura cerebral, usou-se a Espectroscopia por ressonância

magnética (RNM) durante a hipotermia terapêutica (não houve interrupção). • RNM

– 2 avaliações • 1º: primeiros 3 dias de vida durante a hipotermia• 2º: após reaquecimento

– Análise da temperatura retal utilizando sonda apropriada• Classificação do grau de EHI:

– De acordo com escala de Sarnat.

Métodos• Análise dos dados:

– Temperatura cerebral: fórmula elaborada a partir da calibragem do equipamento.

– Ao fazer o cálculo, o indivíduo desconhecia a temperatura retal e o grau da EHI

– O t-test foi usado para comparar temperatura cerebral e diferença temperatura retal e cerebral nos grupos de pacientes com EHI grave e moderada durante e após a hipotermia terapêutica.

– Análise de variância: para avaliar a diferença entre temperatura cerebrais regionais durante e após a hipotermia terapêutica• Significativo p<0,05.

Resultados• Registrados 22 pacientes:

– 4 não realizaram nenhuma RNM– 18 pelo menos uma RNM

• 14 completaram as 2 imagens (durante e após o tratamento)• 14 classificados como EHI moderada • 4 classificados como EHI severa (destes, 3 morreram)• Todos iniciaram terapia < 6horas de vida.

• Em todos, a temperatura cerebral e retal foram significativamente menores durante a terapia hipotérmica que as temperaturas pós-terapia:34.0± 1.4oC versus 37.2 ± 1.6oC –P<0,01 e 33,1 ±0,3oC versus 36,1 ± 0,5oC, respectivamenteEm72 das 90 mensurações demonstraram que a temperatura

cerebral ser maior que a retal e a diferença das temperaturas (cerebral-retal) foi, em média, de 0,86 com amplitude ± 1,1ºC.

Resultados• No caso de EHI severa a temperatura cerebral foi significativamente

maior durante e após a terapia em relação ao grupo com EHI moderada tanto durante a hipotermia (35,1 ±1,3oC versus 33,7 ±1,2oC-P<0,01) como após (38,1 ±1,5oC versus 36,8 ±1,3oC-P<0,001), respectivamente.

• Sem diferenças significativas nas temperatura retal entre os dois grupos (EHI severa e grave).

• Gradiente de temperatura cerebral-retal foi significativo maior durante e após a terapia nos RN com EHI severas em relação aos RN com EHI moderada: 2,1 ±1,3oC versus 0,7 ±1,2oC- p<0,01) e 2,1 ± 1,3oC versus 0,7 ± 1,2oC-P<0,01), respectivamente.

• Houve diferença significativa nas temperaturas regionais entre a ganglia basal e o tálamo durante a hipotermia terapêutica (P<0,02), mas NÃO após a hipotermia terapêutica (P>0,5).

Discussão• A hipotermia terapêutica diminui a demanda metabólica para glicose e

oxigênio e, assim, atenua a falha secundária de energia e neuroapoptose28,28.

• Dado que o principal órgão alvo da hipotermia terapêutica é o cérebro, a temperatura do cérebro deve ser suficientemente reduzida para atingir a neuroproteção.

• Devido à natureza invasiva do monitoramento direto da temperatura do cérebro, até o momento a maioria dos estudos avalia a temperatura do cérebro durante a hipotermia em animais.

• Assim, os dados da temperatura do cérebro durante a hipotermia terapêutica em humanos são limitados.

• Neste estudo, os autores usaram a espectroscopia pela ressonância magnética (MRS) para avaliar a temperatura do cérebro durante e após a hipotermia terapêutica e investigaram o gradiente de temperatura cérebro- retal em recém-nascidos humanos com EHI sob hipotermia terapêutica

Discussão • Devido ao estrito controle da temperatura retal dos RN sob

hipotermia terapeutica, mesmo quando transportados ao local de exame23, os valores derivados da MRS representa a temperatura do cérebro dos RN recebendo hipotermia terapêutica na Unidade de Cuidados Intensivos.

• Durante a hipotermia terapêutica a temperatura do cérebro a se mostrou maior do que a da temperatura central: 34 ± 1,1°C vs 33,1 ± 0,3 °C

• Este achado está de acôrdo com o consenso geral de que a temperatura cerebral é 0,5 a 1,0 °C maior que a temperatura central30-32.

• A temperatura cerebral e o gradiente entre a temperatura cerebral-retal foi significativamente maior nos RN com EHI grave em relação aos RN com EHI moderada (Figura 2). Este achado é semelhante ao descrito nos pacientes com severa lesão traumática cerebral20,21 e sugere que a temperatura alvo usada no resfriamento terapêutica não seja efetiva na diminuição da temperatura cerebral nos RN com EHI grave.

Discussão• Os autores especulam que em pacientes com EHI grave, maiores graus de

disfunção mitocondrial, a falha de energia secundária e a neuroapoptose iniciam uma cascata inflamatória mais generalizada,tornando o cérebro lesado mais resistentes à refrigeração.

• Além disso, estes resultados também indicam que a temperatura retal é uma estimativa menos confiável da temperatura do cérebro em recém-nascidos com EHI grave.

• O esôfago é o outro local comum de monitorização da temperatura central esofágica.

• A temperatura esofageana tem-se mostrado maior que temperatura temperatura retal (aumento mediano de 0,78oC: IQR:0,58-0,83oC) durante a hipotermia terapêutica33.

• Mais estudos são necessários para determinar se a monitorização da temperatura esofágica proporciona uma maior aproximação da temperatura do cérebro.

Discussão• Ensaios clínicos publicados anteriormente relataram

menor efeito neuroprotetor da hipotermia terapêutica padrão em recém-nascidos com EHI grave em comparação com aqueles com EHI moderada.

• Os autores especulam que os presentes resultados de maiores temperatura cerebral e gradiente cerebral –retal nos pacientes com EHI grave durante a hipotermia terapêutica pode explicar estes achados, pelo menos em parte.

Discussão• Outros fatores, incluindo a mais extensa lesão

neuronal, provavelmente pode contribuir com a diminuição da eficácia da hipotermia terapêutica em recém-nascidos com EHI severa.

• No entanto, é possível que neonatos com EHI grave podem se beneficiar de hipotermia mais profunda e / ou mais prolongada.

• No entanto são necessários estudos nesta linha, assim como o acompanhamento do desenvolvimento neurocomportamental nos RN com EHI grave.

Discussão• Avaliação Regional temperatura do cérebro revelou uma

diferença significativa entre a temperatura da ganglia basal (BG) e tálamo (Thal) durante hipotermia terapêutica, havendo uma tendência para as temperaturas mais elevadas na substância cinzenta (GM), em comparação com a região central do cérebro ( BG-Thal).

• Este resutados diferem dos resultados em estudos em animais34 e está em concordância com estudos em adultos10.

• A tendência observada de uma temperatura mais baixa do na região central do cérebro (GM-Thal) no presente estudo pode refletir lesão mais extensa nesta região do cérebro

Discussão Limitações do Estudo

• Pequeno número de pacientes envolvidos e somente 4 RN com EHI grave• Em segundo lugar, o cérebro é um órgão termogênico com produção de calor

reflexivo da atividade neuronal e metabolismo32 e ambas as convulsões e sedação podem afetar a temperatura do cérebro.

• Embora os dados de eletroencefalograma não foram obtidos durante a aquisição de temperatura do cérebro, nenhuma atividade convulsiva clínica foi observado durante o estudo (18 crianças apresentaram convulsões antes, recebendo terapia anticonvulsivante).

• O uso de sedação devido a tremores pela hipotermia e agitação devido a ventilação mecânica estiveram sob critérios do médico assistente.

• Em resumo, o impacto potencial da atividade de apreensão ou de seu tratamento e sedação nas temperaturas do cérebro não puderam ser analisados de forma independente nesta população de pacientes.

Discussão• A termometria por espectroscopia ressonância magnética não fornece uma

monitorização contínua da temperatura cerebral, no entanto as medidas pontuais fornecem informações valiosas que talvez possam, em estudos futuros, ser utilizadas para o desenvolvimento de planos individualizados de hipotermia terapêutica em pacientes com EHI e especialmente os com EHI severa.

• No entanto, mais estudos e informação são necessários antes de se façam recomendações de modificações de tratamento individual.

• modificações do plano pode ser feito, no entanto. Nesse meio tempo, The Optimizaing (Deeper Longer,) Cooling Trial

(NCT01192776) pode lançar alguma luz sobre a eficácia de mais tempo e / ou mais profunda hipotermia terapêutica em recém-nascidos com EHI grave

•

ABSTRACT

“Uma nuvem não sabe por que se move em tal direção e em tal

velocidade; sente o impulso...é para este lugar que devo ir agora.

Mas o céu sabe os motivos e desenhos por trás de todas as

nuvens, e você também saberá, quando se erguer o suficiente para ver além dos horizontes.”

Richard Bach

Obrigado!

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto

Consultem também!Hipotermia terapêutica na Encefalopatia hipóxico-isquêmica (Protocolo)

Paulo R. Margotto

Hipotermia sistêmica após encefalopatia neonatal: resultados do neo.nEuro.network RCT (Uso de opióide no recém-nascido em hipotermia terapêutica)Autor(es): Georg Simbruner, Rashmi A. Mittal, Friederike Rohlmann. Apresentação: Fábio Coelho Neto; Márcio Ramos; Thiago Rocha Moura; Márcia Pimentel de Castro; Paulo R. Margotto

USO DE ANALGÉSICO OPIÓIDE DURTANTE A HIPOTERMIA

*Thoresen et al mostraram falta de neuroproteção da hipotermia em leitões com severa encefalopatia hipóxico-isquêmica não sedados.

*Os opióides tem propriedades neuroprotetoras, como demonstrado aumento dos seus níveis em mamíferos em hibernação e pode ter efeito mais pronunciado durante a hipotermia por abolir o estresse10 e as respostas metabólica e hormonal a hipotermia.

*Os níveis de morfina são aumentados durante a hipotermia devido as características farmacocinéticas e diminuição da eliminação.

*Os efeitos e o papel da morfina necessitam de ser validados em adicionais ensaios da morfina

Asfixia perinatalAutor(es): Carlos A. M. Zaconeta, Fabiano Cunha Gonçalves, Paulo R. Margotto

* Á luz das evidências mais atuais, o uso da hipotermia terapêutica para estes recém-nascidos, iniciando dentro das primeiras 6 horas de vida, melhora a sobrevida sem incapacidade motora, com menores taxas de paralisia cerebral e maiores índices de desenvolvimento mental e psicomotor. a Academia Americana de Pediatria recomenda que RN > 36 semanas de gestação com encefalopatia hipóxico-isquêmica de leve a moderada receba hipotermia terapêutica. A hipotermia terapêutica deve ser administrada por profissionais capacitados, mediante protocolos claramente definidos similares aos utilizados nos ensaios clínicos publicados (iniciar nas primeiras 6 horas de vida, por 72 horas com reaquecimento em 4 horas) e nas Instituições com recursos para tratamento multidisciplinar e acompanhamento longitudinal. A hipotermia apresenta complicações como hipotensão arterial, bradicardia severa, obstrução da cânula traqueal por secreções secas e trombocitopenia Vários ensaios multicêntricos controlados sobre hipotermia induzida (33,5°C a 34,5°C) em recém-nascidos, com idade gestacional ≥ 36 semanas, apresentando encefalopatia hipóxico-isquêmica de leve a moderada, demonstraram que os RN resfriados tiveram mortalidade significativamente mais baixa e menor deficiência no desenvolvimento neurológico no acompanhamento de 18 meses.

E...Com o Protocolo de hipotermia terapêutica que hoje usamos conseguimos resfriar o cérebro? Por

que os resultados da hipotermia terapêutica que hoje usamos são significativamente melhores

para os recém-nascidos com EHI leve a moderada? Será para as crianças com EHI grave

deveríamos usar a hipotermia terapêutica por mais tempo e com menores temperaturas? As

respostas, em parte a estes questionamentos são buscados neste estudo. Com o Protocolo atual,

este estudo mostrou que a temperatura do cérebro, avaliada através da termometria por

espectroscopia por ressonância magnética, durante e após o reaquecimento, é superior a

temperatura central (aqui foi usada a temperatura retal) e o gradiente cerebral-retal foi de 0,86ºC

(± 1,1ºC), principalmente na EHI grave (35,1ºC versos 33,7ºC). Houve também diferença

significativa nas temperaturas regionais entre a ganglia basal e o tálamo durante a hipotermia

terapêutica (P<0,02) (tendência para as temperaturas mais elevadas na substância cinzenta em

comparação com a região central do cérebro, um reflexo que lesões mais extensas ocorram nesta

parte do cérebro!). Uma vez que o principal órgão alvo da hipotermia terapêutica é o cérebro, a

temperatura do cérebro deve ser suficientemente reduzida para atingir a neuroproteção. Nos

neonatos com EHI grave, maiores graus de disfunção mitocondrial, a falha de energia secundária

e a neuroapoptose iniciam uma cascata inflamatória mais generalizada, tornando o cérebro

lesado mais resistentes à refrigeração. Há um ensaio chamado The Optimizaing (Deeper Longer,)

Cooling Trial (NCT01192776) que poderá lançar alguma luz sobre a eficácia de mais tempo e / ou

mais profunda hipotermia terapêutica em recém-nascidos com EHI grave.

Paulo R. Margotto

OBRIGADO!

Ddos Rodrigo, João Víctor, Cássio (frente), Guilherme, Paulo Zerbini e Dr. PauloR. Margotto