Apresentação: Carolina Paranaguá, Gabriela Campos, Jéssica Guilherme

Coordenação: Paulo R. Margottowww.paulomargotto.com.br

Brasília, 22 de novembro de 2013

Metadona versus morfina para o tratamento da Síndrome de Abstinência Neonatal: um ensaio clínico prospectivo

e randomizadoMethadone versus morphine for treatment of neonatal abstinence syndrome: A prospective

randomized clinical trial MS Brown, MJ Hayes and LM Thornton

Journal of Perinatology (2014), 1-6 (Publicação online)

Introdução● Há um aumento de nascimento de crianças

expostos aos opióides, como resultado do aumento abusivo da prescrição de opióides às mães1-3

● Crianças expostas a opióides durante o período pré natal frequentemente apresentam sinais de abstinência, quadro denominado Síndrome de Abstinência Neonatal (NAS)○ Ocorre em cerca de 50% das crianças expostas4

Para o tratamento, tem sido usada escalas para quantificar os sinais de abstinência5-7

Introdução● A decisão de iniciar terapia medicamentosa para

estes pacientes é baseada na falha do tratamento de suporte no controle eficaz desta condição e diferentes medicações tem sido usadas4

○ Ddto (tintura de ópio)○ Morfina○ Metadona○ Buprenorfina

○ Clonidina○ Fenobarbital

Opióides

Antagonistas noradrenérgicos

Há uma falta de qualidade, evidência para a escolha da droga, dada a heterogeneidade da abordagem

Introdução•Terapias mais utilizadas– 2006: Sarkar & Donn8 - USA•102 neonatos (UTI)–63% - dDTO–20% - Metadona

* Fenobarbital foi a droga de 2ª escolha mais utilizada

75 pacientes (73,5%) apresentaram remissão

do quadro

•2009: O’Grady et al9 – Reino Unido e Irlanda •235 neonatos (UTI)–92% - Morfina

* Fenobarbital foi a droga de 2ª escolha mais utilizada

211 pacientes (90%) apresentaram remissão

do quadro

Introdução•Guideline 19986:– Recomenda dDTO como droga de escolha para tratamento de abstinência neonatal a opióides •Langenfeld et al11 •Estudo randomizado entre tratamento com dDTO e morfina–Não houve diferença na duração do tratamento ou no tempo de permanência da medicação

•Guideline 2012 (atualização)4:– Recomenda o uso de metadona ou morfina (solução neonatal)

Introdução

● Considerando a literatura e as recomendações citadas, além da ausência de um ensaio randomizado comparando metadona e morfina, este ensaio foi conduzido para comparar a eficácia destas duas drogas no tratamento da síndrome de abstinência neonatal.

Métodos● DELINEAMENTO

○ Estudo duplo cego randomizado○ Janeiro/2011 a Outubro/2012○ O desfecho primário deste estudo testou a hipótese de

que a terapia da NAS com metadona demandaria menos dias de tratamento se comparada ao uso de morfina

○ O desfecho secundário comparou a proporção de neonatos dentre os grupos em que houve falha terapêutica como evidência do tratamento de resgate com uma segunda droga

Métodos

•Critérios de inclusão

I.Exposição pré natal a metadona ou buprenorfina

I.Critério de tratamento da NAS

I.Idade gestacional ajustada ≥ 35 semanas ou mais, avaliada pela data da última menstruação (DUM), exames físico e obstétrico

I.Paciente clinicamente estável na opinião do neonatologista assistente

Métodos● Critérios de exclusão

I. Doença clínica que exija permanência contínua em UTI neonatal sob infusão de droga intravenosa

I. Evidência de anomalias congênitas ou síndromes genéticas passíveis de ter impacto no curso neonatal

I. Uso de benzodiazepínico pela mãe

Métodos● PROCEDIMENTO

○ Screening da urina de mães que estavam sob uso de metadona ou buprenorfina

○ Os neonatos permaneceram em alojamento conjunto e receberam cuidados de enfermagem padronizados

○ A severidade da abstinência foi estimada pelo escore de Finnegan modificado

Métodos● PROCEDIMENTO

○ Todos os recém nascidos expostos a opióides foram avaliados por, no mínimo, 5 dias

○ O escore foi aplicado a cada 4 horas

○ O critério para estabelecer o tratamento foi 2 de 3 escores subsequentes maiores ou iguais a 9 ou um escore único igual ou maior a 13

Métodos● A randomização foi gerada por computador por

farmácia institucional em grupos de seis para ambas as medicações, metadona e buprenorfina

● 31 RN foram randomizados para o tratamento com metadona (15 RN) ou morfina (16 RN). A dose inicial foi baseada na severidade qualificada pelo escore: 0,05 (≤12 )ou 0,1mg/kg (>12) a cada 4 horas

● A estabilização foi avaliada a cada 12 horas e a dose foi aumentada em 0,05mg/kg/dose, conforme necessário, até a dose máxima de 0,2mg/kg/dose até o escore se estabilizar menor ou igual a 8○ * Nenhum neonato necessitou da dose máxima

Métodos● O desmame foi avaliado diariamente e a dose foi

diminuída em 10%, mantendo o escore menor ou igual a 8. Após a última dose esperou-se 36 horas para verificar a ocorrência de rebote antes da alta

● Intolerância o desmame: 2 de 3 escores sequenciais de Finegan ≥9 12h antes da próxima dose

● Clonazepam ou fenobarbital foram adicionados como medicação de resgate nos casos em que os neonatos não responderam bem ao desmame das drogas utilizados no estudo

Métodos● ESTIMATIVA DO TAMANHO DA AMOSTRA

○ Programa PASS ○ A estimativa da variabilidade foi baseada nos

dados históricos dos autores○ O número de neonatos por grupo de 21 para

garantir um poder de 0,8 e um alfa de 0,05○ O período estimado do estudo foi de 18 meses○ Foi planejado como um estudo piloto para

posterior multicêntrico com potencial para desenvolvimento de follow-up

Métodos

•DELINEAMENTO–Estudo duplo cego randomizado–Janeiro/2011 a Outubro/2012–O desfecho primário deste estudo testou a hipótese de que a terapia da NAS com metadona demandaria menos dias de tratamento se comparada ao uso de morfina–O desfecho secundário comparou a proporção de neonatos dentre os grupos em que houve falha terapêutica como evidência do tratamento de resgate com uma segunda droga

Resultados● Durante o período de estudo de Janeiro de 2011 até

Outubro de 2012, 198 crianças expostas a metadona e buprenorfina foram admitidas em UTI pediátrica ou em qualquer unidade de internação pediátrica e triadas para abstinência como mostra a Figura 1.

Fig 1: screening, exclusão, taxa de consentimento, randomização e taxa de conclusão do tratamento por grupo de estudo - metadona ou morfina

Resultados● Todas eram gestações únicas ● 94 dessas crianças, 47%, tinham abstinência severa

o suficiente para cumprir os critérios de tratamento ● 1 criança tinha 34 semanas e 4 dias pela data

obstétrica, 35 semanas e 3 dias pela DUM e exames sendo internada com base nessa última data

● Foram excluídos: ○ Aqueles em instabilidade clínica (n=13)○ Com anormalidades congênitas (n=2) ○ Consentimento inviável com questões sociais (n=1)

Resultados ● O consentimento foi negado por 47 pais de crianças

elegíveis (60%) ○ A razão mais comum era o fato de quererem saber qual

medicação seria usada no tratamento da criança ● Taxa de consentimento compatível com outros

estudos realizados na mesma população ● Não existem diferenças entre aqueles que

consentiram ou não em relação a idade materna, paridade ou quando o tratamento foi iniciado

● A maioria das mães estava em tratamento desde que descobriu a gravidez

● Na Tabela 1, as características maternas e neonatais

Tabela 1: Características maternas e das crianças

● Não haviam diferenças entre aquelas em tratamento com morfina ou metadona em relação a idade materna, paridade, taxas de amamentação ou exposição a drogas baseada em exames de urina ou mecônio do bebê, na admissão

● Uma mãe do grupo exposto a metadona foi tratada com inibidor da recaptação de serotonina e outra com Adderall

● A dose materna média de buprenorfina não foi diferente entre os grupos em tratamento, embora a dose de metadona materna média tenha sido baixa comparado ao grupo tratado com morfina (p=0.03)

Resultados

● Durante 21 meses, a entrada no estudo foi interrompida com um registro de 31 participantes como mostra a Figura 1.

● O consentimento para o estudo foi obtido de 32% (13\41) pais de crianças expostas a metadona e 49% (18\37) das expostas a buprenorfina

● O estudo foi fechado devido ao longo período de tempo estimado para acumular as inscrições projetadas.

Resultados

● Resultado primário○ A Figura 2 mostra a duração do tratamento

opióide que foi significativamente mais curto para os recém-nascidos tratados com metadona, (14 dias) em comparação com os bebês tratados com morfina (21 dias) - p=0.008) (Tabela 2)

○ Em contraste nas crianças expostas a metadona, aquelas tratadas assim tiveram menor tempo médio de tratamento, 14,5 dias, em comparação com aqueles tratados com morfina, 25 dias.

Resultados

Figura 2: Comparação do tempo de tratamento com opióide (dias) entre crianças tratadas com metadona e morfina. O tempo de tratamento de cada criança tratada com metadona ou morfina é representado por um ponto preto. A linha

horizontal preta representa a média de cada grupo com uma diferença significante entre os grupos (P=0.008)

Tabela 2: Resultados do tratamento opioide por grupos de estudo

● Resultados secundários○ Como mostra a Tabela 2, o uso de drogas de resgate

ocorreu menos nos recém-nascidos tratados com metadona, n=6, do que no grupo tratado com morfina, n=9, embora esse dado não seja significante (p=0.64)

○ Nas crianças expostas a buprenorfina, essa taxa foi essencialmente a mesma entre os grupos, enquanto nas crianças expostas a metadona, a maioria tratada com droga de resgate estava no grupo de recém-nascidos tratados com morfina.

Resultados

● Um dos recém-nascidos tratados com morfina falhou no desmame e não respondeu ao tratamento com Fenobarbital

● Essa criança foi removida do estudo e tratada com metadona, que é o tratamento padrão atual

● A duração do tratamento com opiáceos foi analisada de acordo com a resposta. Análise Ad hoc, excluindo este bebê, mostrou que a duração do tratamento com opiáceos permaneceu significativa (14,5 vs. 22 dias, p=0.007)

Resultados

Discussão

● Neste estudo duplo-cego randomizado os autores relataram que o tratamento da NAS com metadona foi mais eficaz nesta população do que o tratamento com morfina

● Estes resultados sugerem que a escolha do tratamento medicamentoso pode influenciar os resultados do tratamento da NAS.

Discussão● É difícil isolar o efeito do tratamento, porque outras

fontes de variabilidade não puderam se distribuir uniformemente em uma mostra menor.

● Variabilidade associada com a resposta da criança ao tratamento NAS:○ Exposição materna a opióide17

○ Amamentação18-20 ○ Variação genética no metabolismo de opiáceos22,23.

● Para lidar com a exposição materna aos opióides, foi estratificada a randomização:○ Metadona pré-natal ○ Exposição buprenorfina

● O número de mães que iniciaram a amamentação foi similar em ambos os grupos.

Discussão

Discussão● A exposição a drogas ilícitas, avaliadas pela triagem

de urina e teste toxicológico do mecônio, mostrou uma pequena quantidade de exposição a outras drogas ou opióides.

● Fatores genéticos podem ter tido alguma influência22,23 nos resultados, embora não tenha sido capaz de avaliar sua contribuição neste estudo.

Discussão● Um subgrupo de crianças tratadas em regime de

internação para NAS, o processo de tratamento foi mais complexo

● A monoterapia não foi tão eficaz.● Nessas crianças, a terapia de combinação de

fármacos pode ser usada24. ○ A terapia de combinação pode ter a vantagem de

encurtar o período de tratamento e a hospitalização.

Discussão● No presente estudo, o critério de estudo para o

início de drogas de resgate durante o desmame não minimizou o tempo de hospitalização.

● Havia menos crianças no grupo tratado com metadona que foram tratados com uma droga de resgate. ○ Esta tendência não atingiu significância estatística.

Discussão● Existem várias diferenças entre a metadona e morfina que são

importantes no contexto do presente estudo.● A metadona possui maior bioavaliabilidade, longa vida média e é

metabolizada pela via enzimática do citocromo P45025; é um opióide sintético que se liga aos receptores µ, exercendo seus efeitos morfinocinéticos (vida média em adulto:20-35 h com ampla variabilidade25).

● Em recém-nascidos, há um número limitado de estudos de farmacocinética com a metadona, com a taxas de depuração semelhante à dos adultos26,27.

● A morfina é metabolizada pela glucuronização hepática, sendo excreta pelos rins (vida média:6,5 h no RN a termo e diminui cm a idade pós-natal28.29).

● A morfina tem sido estudada mais amplamente em recém-nascidos do que a metadona.

● Farmacocinética da administração oral de ambas as drogas não tem sido estudada.

Discussão● Para fins de mascaramento e para minimizar o

efeito da diferença de meia-vida na duração do tratamento, um intervalo de dosagem de 4 horas foi utilizado tanto para o tratamento com a metadona como para a morfina.

● Por causa das diferenças substanciais de meia-vida, não foi possível conseguir um efeito de equivalência com este mesmo intervalo curto de tratamento.

Discussão● Para fins de mascaramento e para minimizar o

efeito da diferença de meia-vida na duração do tratamento, um intervalo de dosagem de 4 hora foi utilizado tanto para o tratamento com a metadona e morfina.

● Por causa das diferenças substanciais de meia-vida, não foi possível conseguir um efeito de equivalência com este mesmo intervalo curto de tratamento.

Discussão● Para o controle da dor, a proporção de dose média

da metadona via oral e a equivalência de morfina oral é de 1: 4,7 (intervalo de confiança de 3,0 a 6,530).

● Este tipo de relação de equivalência entre a metadona e morfina para tratamento de abstinência em recém-nascidos pode existir, podendo explicar os achados do presente estudo.

● No entanto, esta abordagem não tem sido estudada.

Discussão● Em adição á farmacocinética que pode explicar

alguns dos achados do presente estudo, afinidades dos receptores podem contribuir para uma melhor resposta a metadona (morfina e metadona tem diferentes afinidades com os receptores31-33).

● A ação para receptores opióides de metadona é geralmente mais eficaz que a morfina e esta é mais rapidamente metabolizada do que a metadona34.

Discussão● A diferença na resposta do desmame entre a

metadona e morfina pode ser devido a um efeito de antagonismo de NMDA pela metadona35.

● Os bebês expostos à metadona pode responder melhor ao tratamento com metadona:○ Mesmo perfil do receptor associado à exposição pré-natal. ○ Possibilidade de que a especificidade entre a exposição e o

tratamento pode se estender para o tratamento da NAS e de outras exposições.

Discussão●Há limitações importantes neste estudo. ●Primeiro → este foi um estudo piloto em que o recrutamento foi menor do que o esperado ○Grupo que foi prescrito metadona (32%) ○Grupo que foi prescrito buprenorfina (49%). ○Pode limitar a capacidade de generalizar as observações feitas para o tratamento de todas as crianças com NAS.

Discussão● Segundo → a dose média da metadona materna no

parto foi significativamente menor nas mães dos recém-nascidos tratados com metadona. ○ Estudos retrospectivos sugerem que pode haver um

modesto efeito de maior dose de metadona materna no aumento da gravidade da NAS, embora tal fato não tenha sido demonstrado em estudos prospectivos como este36.

Discussão● Terceiro → a amostra da população era

basicamente uma amostra Americana Européia○ A genética para os receptores de opióides varia de

acordo com a etnia22.

Discussão● Em conclusão:

○ Os resultados são consistentes com uma resposta mais favorável ao tratamento de abstinência de opiáceos neonatal com metadona em comparação com morfina.

○ O tratamento de desmame neonatal pode ser mais sensível quando individualizado para exposição pré-natal a droga opióide.

○ As limitações de um único Centro e da população necessitam de confirmação desses achados em um estudo multicêntrico.

Conflito de interesses

● Nesse estudo não houve conflito de interesses

ABSTRACT

1-Patrick SW, Schumacher RE, Benneyworth BD, Krans EE, McAllister JM, Davis MM. Neonatal abstinence syndrome and associated health care expenditures: United States, 2000-2009. JAMA 2012; 307: 1934–1940. | Article | PubMed |

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Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto

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Os efeitos das drogas sobre o feto estão na dependência de vários fatores, entre os quais, o tipo de droga, a quantidade, a frequência do uso e o período gestacional em que ocorreu o uso. Entre estas substâncias, se destacam a cocaína e o crack (subproduto da cocaína), cujo uso tem aumentando de forma alarmante, principalmente nos grandes centros urbanos. Estas drogas têm levado a grandes alterações no neurodesenvolvimento e comportamento das crianças cujas mães fizeram uso durante a gestação.

A cocaína é uma substância alcalóide extraída da folha da coca. Quando misturada com bicarbonato de sódio ou amônia, forma pedras de cocaína, que recebem o nome de crack (do verbo to crack, que significa quebrar, devido aos pequenos estalidos produzidos pelos cristais ao serem queimados, como estivem sendo quebrados). Assim, a cocaína pode ser consumida através do fumo (cachimbo, cigarro).

A cocaína, considerada estimulante do sistema nervoso central, age inibindo a: -recaptação da norepinefrina (daí seus efeitos: vasoconstrição, hipertensão arterial, taquicardia)-da dopamina (daí seus efeitos: sensação de euforia, aumento do estado de alerta, redução da fadiga, estimulação sexual; a depleção dos estoques de dopamina pelo uso continuado da droga leva o usuário a um estado depressivo, sintomas de abstinência). -da serotonina nos terminais nervosos pré-sinápticos, ocorrendo uma estimulação prolongada destes receptores na membrana pós-sináptica. Estudo nacional tem mostrado uma prevalência de exposição pré-natal à cocaína de 4,6%.

Síndrome de Abstinência Neonatal (drogas maternas e dependência)

Autor(es): Paulo R. Margotto        

TRATAMENTO Não farmacológico- O tratamento inicial do RN com SAN deve ser primariamente de suporte

-monitorização contínuo, através de um monitor cardiorrespiratório ou oximetria de pulso, devido a possibilidade de depressão respiratória secundária a medicamentos e convulsões devido à SAN. -avaliação ela enfermagem a cada 3 horas

- recém-nascidos com pontuação na categoria ≤4 continuam a ser monitorados e a receber tratamento de suporte-se a criança piora o escore (> 4) depois de uma hora, a terapia medicamentosa deve ser instituída com base na gravidade. (enrolar o bebê em panos para diminuir a estimulação sensorial; alimentação precoce em pequena quantidade para fornecer calorias adicionais; observação dos hábitos de sono, estabilidade de temperatura, ganho ou perda de peso ou alteração do estado clínico que possa sugerir outro processo de doença)

Síndrome de Abstinência Neonatal (Apresentação do Protocolo)Autor(es): Paulo R. Margotto

       

Protocolo para Síndrome de Abstinência NeonatalAutor(es): Paulo R. Margotto, Sérgio Henrique Veiga e Equipe Neonatal do HRAS/HMIB/SES/DF

       

Farmacoterapia:-indicações para o tratamento medicamentoso são: presença de convulsões, deficiente ingesta alimentar, diarreia e vômitos, resultando em excessiva perda de peso e desidratação, incapacidade de dormir e febre não relacionada à infecção. - ao optar pela terapia farmacológica deve-se optar por uma droga específica a partir da mesma classe que ocasionou a SAN: para a SAN ocasionada por sedativos-hipnóticos, usar benzodiazepínicos (diazepam, lorazepam); por cocaína, álcool, usar barbitúricos (fenobarbital); por opióides, usar morfina ou metadona; múltiplas drogas, usar combinação de um não-opióide com opióide. Portanto, as drogas disponíveis para o tratamento da SAN são divididas em duas principais categorias, não-opióides e opióides.

-MetadonaNos casos de abuso de morfina, heroína, está indicado o uso de metadona. A metadona

é utilizada por algumas instituições, mas devido à longa vida média (16-25 horas) nos recém-nascidos torna a eficácia deste medicamento de difícil avaliação no período neonatal (os efeitos após uma superdosagem inadvertida são prolongados e pronunciados).

Dose: 0,05mg/kg/dose a cada 6 horas via oral, podendo ser aumentada para 0,1mg/kg/dose se não houver melhora dos sintomas 24 hora após -diminuir a dose 24-48 horas após a estabilização dos escores de abstinência - descontinuar resolução dos sinais de abstinência cm a dose de 0,01mg/kg cada 24 horas Disposição em solução oral na concentração de 1 e 2 mg/ml com 8% de álcool e 10mg/ml sem álcool (diluir 1 ml da solução de 10mg/ml com 19 ml de água destilada estéril, provendo uma solução com concentração final de 0,5mg/ml (estável por 24 horas sob refrigeração, Também disponível em comprimidos de 5 e 10mg (Neofax, 2009)

-FenobarbitalUsado tanto para tratamento de dependência por cocaína, álcool e abuso de outras drogas concomitantes; para dependência de opióides é uma droga de segunda escolha. Constitui droga de primeira escolha na presença de convulsões, tanto na dependência de opióides como de polidrogas. Os clínicos tem optado pelo uso do fenobarbital se o opióide não controla adequadamente os sinais de dependência.

Dose: 20 a 10mg/kg/dia de 12/12hs EV por 2 ou 3 doses e manutenção oral de 5-10mg/kg/dia. É comum a prática de usar o fenobarbital na alta (Jason R. Wiles et al, setembro de 2014)Aleitamento Materno

A cocaína passa facilmente pelo leite materno (droga lipossolúvel), no entanto não há dados que comprovem danos aos RN que amamentam ao seio de mães usuárias de cocaína. A decisão de manter a amamentação ou não deve ser tomada em bases individuais. A amamentação não deve ocorrer logo após o consumo da droga. O RN não deve ser exposto a fumaça produzida pelo consumo da droga. Para a mãe que deseja amamentar, um protocolo específico deverá ser elaborado.

A amamentação associa-se com menor severidade dos sintomas de abstinência e menor necessidade de intervenção farmacológica

Ddas Jéssica Guilherme,Carolina Paranaguá, Paulo Guilherme Lima, Yandara Ward, Gabriela Campos e Dr. Paulo R. Margotto