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Leucemia linfoide aguda

Márcio Hori

Introdução

• Causas – Radiação ionizante – sobreviventes da bomba atômica

– Maior risco em algumas alterações cromossômicas

- Sd de Down - Sd de Bloom

- Anemia de Fanconi - Ataxia-telangiectasia

• Crianças – Neoplasia de maior incidência na infância

– 4 vezes mais comum que LMA

– Pico de incidência 2-3 anos de idade

• Adultos – menos de 1% das neoplasias

– Menos de 20% das leucemias agudas

– Mediana de idade 39 anos

Introdução

• Doença clonal – Descontrole de sistemas de proliferação celular e parada de

diferenciação

• Associada a translocações – Hiperdiploidia

– Hipodiploidia

– t(12;21) TEL (bom prognóstico)

– t(9;22) BCR/ABL (mau prognóstico)

– t(8;14) c-myc (8q24) (mau prognóstico)

– t(4;11) MLL (11q23) (mau prognóstico)

Linfopoiese

Manifestações Clínicas

• Sinais e sintomas relacionados à falência medular – Anemia: Astenia, cefaléia, cansaço aos esforços

– Neutropenia: Infecção

– Trombocitopenia: Sangramentos, petéquias, equimoses

• Dor óssea

• Sintomas B: Sudorese noturna, emagrecimento, febre

• Alterações decorrentes de infiltração de SNC – Cefaléia, paralisia de nervos cranianos, hemiparesia

• Aumento testicular indolor infiltração

• Hepatoesplenomegalia e linfadenomegalias

Manifestações Clínicas

Petéquias

Equimoses Epistaxe

Diagnóstico

• Presença de blastos no sangue periférico

• Medula óssea com > 25% blastos linfóides

BLASTO EM LLA • Núcleo com cromatina frouxa • Nucléolos • Quantidade variada de citoplasma • Ausência de granulações citoplasmáticas

Diagnóstico

• Aspirado de medula óssea

Diagnóstico

L1 L2 L3

Diagnóstico

• Citoquímica

Peroxidase negativa

PAS positivo

Diagnóstico

• Imunofenotipagem leucocitária

Diagnóstico

• Punção lombar – avaliação de infiltração de SNC

Diagnóstico

• Coleta de medula óssea para citogenética

Diagnóstico

• Métodos moleculares

PCR FISH

Tratamento

• Baseado em poliquimioterapia

• Fases do tratamento – Indução de remissão

– Consolidação

– Manutenção

– Profilaxia de infiltração de SNC

• Quimioterapia intratecal

• Quimioterapia sistêmica com Citarabina e Metotrexate em alta dose atravessa barreira hematoencefálica

• Radioterapia de SNC

• Se infiltração de SNC QT intratecal até o desaparecimento de blastos

Tratamento

Reservatório de Ommaya

Tratamento

• Um protocolo de tratamento de LLA – HyperCVAD MD Anderson, Texas, EUA

– Blocos A e B alternadamente (total de 8 blocos)

– Bloco A

• Ciclofosfamida 300 mg/m2 12/12h IV D1 a D3

• Mesna 600 mg/m2 em 24 horas IV D1 a D3

• Doxorrubicina 50 mg/m2 IV D4

• Vincristina 2 mg IV D4 e D11

• Dexametasona 40 mg IV D1 a D4 e D11 a D14

• Metotrexate 12 mg + Citarabina 100 g IT D2 profilaxia de infiltração de SNC

Tratamento

• Um protocolo de tratamento de LLA – Bloco B

• Metotrexate 1000 mg/m2 em 24 horas D1

• Leucovorin 50 mg IV 36 horas após o início do Metotrexate

• Leucovorin 15 mg IV 6/6h 8 doses. Início 6 horas após a dose de 50 mg

• Citarabina 3000 mg/m2 em 12/12h D2 e D3

• Metilprednisolona 50 mg IV 12/12h D1 a D3

• Metotrexate 12 mg + Citarabina 100 mg IT D2 profilaxia de infiltração de SNC

– Manutenção com POMP

• 6-mercaptopurina diário

• Metotrexate semanal

• A cada 28 dias: Prednisona por 5 dias e Vincristina

Tratamento

• LLA Philadelphia positivo – Presença da translocação t(9;22) gene híbrido BCR/ABL

– Prognóstico ruim

– TMO alogênico em primeira remissão

Tratamento de suporte

• Implantação de cateter venoso central

Cateter de Port


• Implantação de cateter venoso central

Cateter de Hickman


• Síndrome de lise tumoral – Decorrente da destruição em massa dos blastos

– Aumento de ácido úrico e LDH, hipocalcemia, hiperfosfatemia, hipercalemia risco de insuficiência renal e arritmias graves

– Prevenção:

• Hiperidratação

• Alcalinização urinária (bicarbonato de sódio)

• Alopurinol

– Tratamento:

• Hiperidratação

• Diurético de alça furosemida

• Rasburicase

• Hemodiálise


• Suporte transfusional – Transfusão de hemácias e plaquetas com filtro (deleucotização)

– Transfusão de plaquetas

• Plaquetas < 50.000/mm3 se sangramento

• Plaquetas < 20.000/mm3 se febre

• Plaquetas < 10.000/mm3

– Transfusão de hemácias

• Individualizar de acordo com as comorbidades do paciente e sintomatologia

– Se reação alérgica hidrocortisona pré-Tx e lavagem do hemocomponente


• Tratamento de neutropenia febril – Alto índice de mortalidade se não tratado taxa de óbito em 48

horas de 100%

– Coleta de culturas

– Início imediato de ATB de amplo espectro Cefepime

– Acréscimo de Metronidazol se lesão ou dor perianal risco de infecção por anaeróbios

– Acréscimo de Vancomicina se instabilidade hemodinâmica ou suspeita de infecção de cateteres venosos (MRSA)

– Uso de antifúngicos (Anfotericina B lipossomal/caspofungina)

• Terapia empírica x tratamento preemptivo

• Suporte com G-CSF (filgrastim)

Tratamento

• Transplante alogênico de medula óssea – Tratamento de primeira linha em pacientes com LLA Ph+ em primeira

remissão completa

– Recomendação do NCCN em LLA-Ph negativo:

• Considerar se paciente com doador aparentado compatível com DRM positiva ou com características de alto risco

– Leucometria > 30.000/mm3 em LLA-B e > 100.000 mm3 em LLA-T

– Hipodiploidia

– Rearranjos MLL (11q23)

Fatores Prognósticos

• Leucometria inicial (> 50.000/mm3 em crianças e > 30.000/mm3 se LLA-B ou > 100.000/mm3 se LLA-T em adultos)

• Idade (<1 ano e > 10 anos para crianças e > 35 anos em adultos)

• Fenótipo T

• Sexo masculino (infiltração testicular e mais incidência de doença T)

• Tempo para remissão

• Citogenética


• Citogenética – Mau prognóstico

• t(8;14)

• t(9;22) – BCR/ABL

• t(1;19) – E2A-PBX1

• t(4;11) – MLL

• Hipodiploidia

– Bom prognóstico

• Hiperdiplodia

• t(12;21) – tel-AML


• Citogenética – translocações cromossômicas em LLA

Crianças Adultos


• Doença residual mínima – Detecção de doença residual em pacientes em remissão completa por

critérios morfológicos

– Fator prognóstico independente

– Estudo em andamento do uso de DRM para estratificação de risco e alteração de tratamento


Sobrevida em LLA pediátrica em um grande centro americano (Children´s Cancer Group – Texas – EUA)

Novas Drogas

– Inotuzumab • Ac anti CD22 (expresso

em >90% LLA)

internalização

liberação de calicreina no interior do blasto

lesão do DNA

apoptose

Internalização

CD22

Novas Drogas

– Blinatumomab • Ac biespecífico que

direciona a célula T citotóxica para células B CD19+

Novas Drogas

– Bortezomib • Inibidor de proteassoma

• Utilizado em outras doenças (mieloma múltiplo, linfoma não Hodgkin da zona do manto recaído)

• Uso em associação a outras drogas

Obrigado!

Márcio Hori

[email protected]

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