Neoplasias Mieloproliferativas crônicas

Parte II

Anouchka Lavelle

LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA

EPIDEMIOLOGIA

• Representa 15% a 20% das leucemias em adultos

• Incidência anual de 1 a 2 casos / 100.000

• Leve predomínio no sexo masculino

• Idade média à apresentação é de 50 a 60 anos

• Fator de risco: exposição à radiação ionizante, parece não haver

predisposição familiar

• Estimativa de mais de 250.000 pacientes vivendo com LMC nos EUA, por

volta de 2040.

BCR-ABL e cromossoma Ph

• Resultado de uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22, t(9;22)(q34;q11), dando origem a um cromossomo 22 anormal = cromossoma Ph

• Formação de uma proteína de fusão BCR-ABL que inclui um domínio enzimático do ABL normal, uma tirosina-quinase com atividade catalítica.

• Esta tirosina-quinase desregulada ativa vias celulares que levam à proliferação não controlada de granulócitos maduros e em maturação, com diferenciação preservada

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

• Curso clínico trifásico: • Fase crônica: 85% dos casos ao diagnóstico • Fase acelerada: diferenciação neutrofílica prejudicada e leucometria de difícil

controle • Crise blástica: proliferação de blastos mielóides ou linfóides de maneira

descontrolada. Pode envolver tecidos extramedulares • 20-50% assintomáticos • Sintomáticos:

• Fadiga - 34% • Sangramento – 21% • Perda de peso e sudorese - 20% • Plenitude abdominal– 15% • Esplenomegalia (com ou sem periesplenite e/ou infarto esplênico) -76%

• Laboratorio: • Leucocitose > 100.000/mm³ - até 72% dos pacientes • Trombocitose de até 700.000/mm³ - até 34%. • “Hiato leucêmico”: Percentual maior de mielócitos do que metamielócitos • Fosfatase alcalina leucocitária (FAL) baixa – excluir reação leucemóide • Basofilia absoluta – universal • Eosinofilia - 90%.

HEMATOSCOPIA

• Hematoscopia: mostra virtualmente todas as células da série neutrofílica, desde mieloblastos até neutrófilos maduros, com blastos em menos de 2% na fase crônica da doença.

1. Neutrófilo segmentado 3. Mielocito 4. Promielocito

1. Mieloblasto 2. Promielocito 3. Mielocito 4. Eosinofilo 5. Basofilo

MEDULA ÓSSEA

• Hiperplasia granulocítica com padrão de maturação preservada • Aumento da fibrose reticulínica e da vascularização • Megacariócitos com núcleo hipolobulado (chamados de “megacariócitos

anões”) que não são tão pequenos como micromegacariócitos displásicos. • Blastos: 10 - 19% = fase acelerada; > 20% = blástica

Fase crônica

CRISE BLÁSTICA

SP – crise blástica mielóide (60-70%)

MO - crise blástica linfóide (20-30%)

CITOGENÉTICA

• Translocação típica - 90 - 95%: t(9;22)(q34;q11) • Translocações variantes e/ou complexas – minoria: (9;14;22)

BIOLOGIA MOLECULAR

• RT-PCR – qualitativo

• p 190 – LMC (pior prognóstico) ou LLA Ph+

• p 210 – LMC típica

• p 230 – Leucemia neutrofílica crônica

• RQ-PCR – quantitativo

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

• Reação leucemóide – leucocitose com desvio à esquerda como resposta à infecção; neutrófilos com granulação toxica, FAL elevada e uma causa óbvia para a neutrofilia.

• Leucemia mielomonocítica juvenil – desordem rara e fatal da infância, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, palidez, febre e erupção cutânea. A monocitose é comum, assim como a monossomia do 7, e rara progressão para leucemia aguda.

• Leucemia mielomonocítica crônica – neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa com superprodução de monócitos e neutrófilos displásicos, além de anemia e trombocitopenia. A medula óssea mostra displasia dos três setores.

• Outras malignidades cromossomo Philadelphia-positivo • LLA precursor B - 20 a 30% dos adultos e 5 a 10% das crianças • LMA – 1% dos adultos • Mieloma Múltiplo • Linfoma Não-Hodgkin de células B.

• Outras neoplasias mieloproliferativas

EVOLUÇÃO CLÍNICA

<10% de blastos SP ou MO 10 a 19% blastos SP ou MO >30% de blastos na MO > 20% de blastos no SP

<20% de basófilos >20% basófilos Doença Extramedular (sarcoma mielóide, sarcoma granulocítico ou cloroma)

Evolução clonal ao diagnóstico

Plaq>1.000.000 apesar do tratamento

Grandes focos ou aglomerados de blastos na BMO

Plaq >1000000/mm3 antes do tratamento

Plaq<100.000 (não pelo tratamento)

Esplenomegalia e leucocitose progressivas

Anormalidade cromossomial adicional

Fase crônica Fase Acelerada Fase Blástica

Vardiman, JW, et al. Blood 2002; 100:2292

TRATAMENTO

• 1800 – Arsênico • 1900 – Radioterapia • 1953 – Bussulfan • 1960 – Hidroxiuréia • 1980 – Transplante de medula óssea • 1983 – Interferon-alfa • 1997 – Interferon + Citarabina • 1990 – Desenvolvimento de TKIs • 1998 - Primeiro uso clínico do Imatinibe • 2002 – TKIs segunda geração

Paliativos

Curativo

TKI – 1a linha - IMATINIBE

• Primeiro inibidor aprovado • Posologia: 400mg/dia para adultos em fase crônica, 600mg/dia se fase

acelerada ou crise blástica • Orientação: Tomar após uma refeição leve com um copo cheio de água. • Efeitos adversos:

• Edema (60%) • Náuseas (55%) • Cãimbras musculares (50%) • Erupções cutâneas (30%) • Diarréia (30%) • Neutropenia G 3-4 (35%) • Leucopenia G 3-4 (25%) • Trombocitopenia G 3-4 (20%) • Anemia G3-4 (<10%)

• Maioria dos pacientes na fase crônica tem uma resposta inicial excelente atingindo sua melhor resposta dentro do primeiro ano de tratamento.

TRATAMENTO

TRATAMENTO – ATÉ QUANDO?

Update do estudo STIM The Lancet Oncology, 2010;11(11)

CRITÉRIOS DE RESPOSTA

Resposta Hematológica

Resposta Citogenética

Resposta Molecular

Plaquetas: <450 109/L Completa 0 % Completa ≤0,01%

Leucócitos: <10 x 109/L Parcial 1 a 35% Maior ≤0,1%

Ausência de células imaturas Menor 36 a 65%

<5% basófilos Mínima 66 a 95%

Baço não palpável

Nenhuma >95%

Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51

MONITORIZAÇÃO DA RESPOSTA

Exame Monitoramento

Hemograma Diagnóstico 15/15 dias até RHC e 3/3 meses ou quando necessário

Citogenética Ao diagnóstico, 3 meses, 6 meses, 6/6 meses até RCC. Caso aumento do RQ-PCR confirmado Anemia, leucopenia ou trombocitopenia inexplicadas

RQ-PCR 3/3 meses até RMM

Mutação Resposta subótima ou falha.

Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51

Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51

Resultados - Imatinibe

Resultados - Imatinibe

IRIS – 8 anos de seguimento (Deininger, Blood, 2009, 114:1126) 81% de SLE 92% de SLP 85% de SG 93% se forem considerados apenas os óbitos por LMC

No entanto…

45% descontinuou o tratamento com Imatinibe 24% falhou em alcançar RCC nos primeiros 18 meses de tratamento 10% perdeu a RCC nos primeiros 5 anos de seguimento 1/3 dos pacientes necessitou de modificação da estratégia terapêutica

Resultados - Imatinibe

AVALIAÇÃO DA RESPOSTA – Leukemia Net

Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51

3

meses

6

meses

12

meses

18

meses

Ótima RHC e

Ph<65%

RCP

(Ph<35%)

RCC

(Ph 0%)

RMM

Subótima

Ph>95%

< RCP (Ph>35%)

< RCC (Ph>1%)

< RMM

Falência <RHC Sem RC

(Ph>95%) < RCP

(Ph>35%) < RCC

(Ph>1%)

Pesquisa de mutação do ABL

DASATINIBE

• POSOLOGIA: • Fase Crônica 100mg/ dia (2 cápsulas de 50mg tomadas juntas 1 vez ao

dia). • Fase Acelerada ou Crise Blástica 140 mg (2 cápsulas de 50mg + 2

cápsulas de 20 mg tomadas juntas 1 vez ao dia) • Não sofre interferência com as refeições. • Produz respostas mais rápidas e profundas que o imatinibe. • Uso em 1ª linha:

• Aprovada pelo FDA • Mesma dose. • 90% RCC em 3 meses • Menor taxa de transformação

• Efeitos adversos: • Náuseas, vômitos • Erupções cutâneas • Mialgia • Derrame pleural • Neutropenia (21%) e trombocitopenia (10%) ambos em grau 3/4

NILOTINIBE

• Posologia 400 mg (2 cápsulas de 200 mg) 2 vezes ao dia. • Deve ser ingerido com o estômago vazio. Nenhum alimento deve ser

consumido por pelo menos 2 horas antes e 1 hora depois do medicamento ser ingerido.

• Uso em 1a linha: • Aprovado pelo FDA • 300mg 2x/dia • 90% RCC em 3 meses • Menor taxa de transformação.

• Efeitos adversos: • Erupção cutânea (5%) • Dor óssea/muscular/articular (4%) e prurido (4%) • Náuseas, diarréia e vômito – pouco comuns. • Hiperbilirrubinemia (16%), aumento de transaminases (8%), aumento da

lípase (8%) e da gama-GT (7%). • Neutropenia (12%), trombocitopenia (11%) • Pode prolongar o intervalo QT (<1%)

Resposta ao Nilotinibe

* Pacientes que atingiram (sem RHC na avaliação inicial) ou mantiveram RHC (tinham RHC na entrada do estudo). † Pacientes sem RHC na avaliação inicial.

Pac

ien

tes,

(%

)

321

Todos*

85%

60

40

20

0

100

80

70

50

30

90

10

72%

90%

59% 56% 66%

44% 41% 51%

RHC RCM RCC

n 155

Resistentes ao Imatinibe†

55

Intolerantes ao Imatinibe

321

Todos

226

Resistentes ao Imatinibe

95

Intolerantes ao Imatinibe

321

Todos

226

Resistentes ao Imatinibe

96

Intolerantes ao Imatinibe

Kantarjian HM, et al. Blood. 2011;117(4):1141-1145. Kantarjian HM, et al. Blood. 2009;114(22):1278-1279 [abstract 3298].

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pa

tie

nts

Wit

ho

ut

Pro

gre

ssio

nto

AP

/BC

,%

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Months Since Start of Treatment

Pt Evt CenAll patients: 321 94 227

Censored observations

84% 64%

Sobrevida livre de progressão

Kantarjian HM, et al. Blood. 2011;117(4):1141-1145.

Taxa de sobrevida global estimada aos 24 meses: 87%

At-Risk : Events

321 : 0 314 : 3 294 : 15 274 : 27 223 : 39 0 : 44

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pa

tie

nts

Alive

,%

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Months Since Start of Treatment

Pt Evt Cen

All patients: 321 44 277

Censored observations

87%

Sobrevida Global (N = 321)

Kantarjian HM, et al. Blood. 2011;117(4):1141-1145.

TKIs

Resposta – 3a Imatinibe Dasatinibe Nilotinibe

RCC 58% 78% 76%

RMM 44% 76% 73%

RMC 32% 52% 59%

SLE 85% 95% 95%

Recomendação para TKI 2a geração

Ótima Subótima Falência

Precauções (Ao diagnóstico:

Resistência hematológica ao

IM; ACA;mutações)

3 meses RCP

(1 a 35%)

RC menor

(36 a 65%)

Nenhuma RC

(>95%)

RC mínima

(66 a 95%)

6 meses RCC

(0%)

RCP

(1 a 35%)

RC mínima

(66 a 95%)

RC menor

(36 a 65%)

12 meses RMM

(<0,1%)

<RMM

(>0,1%)

<RCP

(>35%)

Mutações novas

Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51

Considerações sobre o tratamento

• RCC eleva a SG

• Quem atingir RCC com Imatinibe e perder tem maior probabilidade de atingir

com TKI 2a geração do que quem nunca atingiu

• RMM = maior SLE porém SG igual

• Falta de aderência = perda de resposta

• Decisão terapêutica baseada na citogenética

TKIs e gravidez

• Homens: sem contra-indicação formal porém sem estudos suficientes de segurança

• Mulheres que desejam engravidar: • Alcançar RMM • Interromper o tratamento 3 meses antes • Acompanhar o PCR regularmente durante a gestação • Não retornar tratamento se não houver mudança CG • Retornar imediatamente após o parto

• Mulheres com diagnóstico durante a gestação:

• Só tratar se leucometria elevada ou evidência de FA/FB • Considerar leucoaférese • HU – risco desconhecido porém eficaz em reduzir leucometria • IFN – pode ser usado porém ação lenta e muitos efeitos colaterais

TRATAMENTO - TMO

• Tratamento curativo

• Elevada toxicidade e mortalidade

• Fase acelerada ou crise blástica

• Mutação resistente aos TKI

Recomendações Leukemia Net

Fase Tratamento Recomendação

Crônica Primeira Linha Imatinibe 400mg/dia

Crônica

Segunda Linha

Intolerante Resposta Subótima Falha

Dasatinibe ou Nilotinibe Mantém dose, aumenta dose ou Nilotinibe ou Dasatinibe Dasatinibe ou Nilotinibe, avaliar TMO alo em pacientes que progrediram para FA ou CB e T315I

Crônica

Terceira Linha Subótima ao TKI 2aGer Falha ao TKI 2a Ger

Continua Dasatinibe ou Nilotinibe, avaliar TMO Alo TMO Alo

FA/CB Primeira Linha Sem uso prévio de TKI

Imatinibe 600mg, TMO Alo em caso de mutações não sensíveis ao Imatinibe

FA/CB Segunda Linha Uso prévio de Imatinibe

Dasatinibe ou Nilotinibe. Avaliar TMO Alo

Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51

PROGNÓSTICO

• Estágio da doença ao diagnóstico • Tratamento sem TKIs = Crise blástica 3-5a após o DG e 18m após fase

acelerada • 80% dos pacientes desenvolvem outras alterações cromossômicas ou

moleculares antes de ocorrer a progressão para as fases acelerada e blástica o que confere um pior prognóstico

• Mesilato de imatinibe = terapia alvo – novo paradigma na oncologia • Respostas mais rápidas e profundas podem ser mais duradouras e podem

contribuir para a diminuição na probabilidade de falha ao tratamento com inibidores de tirosina quinase

• Importância da resposta molecular aos 3 meses (< 10 %) e RMM aos 12 meses como possíveis novos marcos na resposta ao tratamento

CLASSIFICAÇÃO WHO 2008

• LMC, BCR-ABL positivo

• Policitemia Vera

• Trombocitemia essencial

• Mielofibrose primária

• Outras:

• Leucemia Neutrofílica Crônica

• Leucemia Eosinofílica Crônica

• Mastocitose

• Leucemia Crônica Atípica / NMP não classificável

LMC atípica

• Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa caracterizada por sinais de displasia e proliferação mielóide ao mesmo tempo.

• Idosos, com anemia e/ou trombocitopenia, sem aumento de blastos. • Não há monocitose • CG: trissomia do 8 e o isocromossomo 17q podem estar presentes • Prognóstico ruim, podendo haver transformação para LMA. CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS •WBC > 13mil neutrofílica com disgranulopoiese •Cromossoma Ph negativo, BCR-ABL negativo •Sem rearranjo PDGFRA ou PDGFRB •Mais de 10% de WBC são precursores neutrofílicos (promielócitos, mielócitos ou metamielócitos) •Sem basofilia absoluta, geralmente < 2% das WBCs •Sem monocitose absoluta, geralmente < 10% das WBCs •BMO hipercelular com proliferação e displasia granulocítica, com ou sem displasia nas outras séries. •< 20% blastos em SP ou MO

Leucemia Neutrifílica Crônica

• Proliferação de granulócitos maduros no sangue e na medula levando à infiltração de órgãos (hepatoesplenomegalia).

• Presença de granulação tóxica e hipersegmentação dos neutrófilos e FAL elevada • Sobrevida é geralmente curta • Alguns pacientes responde ao interferon.

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS •WBC > 25mil: neutrófilos > 80%, granulócitos imaturos (promielócitos, mielócitos e metamielócitos) < 10% e mieloblastos <1% •BMO hipercelular: granulócitos neutrofílicos aumentados em número e percentual, mieloblastos < 5%, maturação normal, megacariócitos normais •Hepatoesplenomegalia •Sem causa evidente para neutrofilia (descartar infecção, inflamação, neoplasias) •Cromossoma Ph negativo, BCR-ABL negativo •Sem rearranjo de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1 •Sem evidência de PV, TE ou MF •Sem displasia, monócito s < 1mil

Leucemia Eosinofílica Crônica

• Superprodução de eosinófilos na medula óssea e no sangue periférico com infiltração de órgãos resultando em dano tecidual.

• Pequena tendência à progressão para LMA • Citogenética: normal ou anormalidades clonais como Del(4q12), rearranjo do

5q22, 12p16 ou 8p11

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS • Eosinofilia > 1500 • Descartar MDS, PV, TE, MF. Cromossoma Ph e BCR-ABL negativo • Não ter rearranjo em PDGFRB, PDGFRA ou FGFR1 • Blastos em SP e MO < 20%, sem alterações citogenéticas sugestivas de LMA • Blastos SP > 2% ou MO > 5% ou ter alguma alteração citogenética / biologia

molecular não descrita antes

Mastocitose sistêmica

• Proliferação de mastócitos morfológica e imunofenotipicamente anormais de forma multifocal

• Subtipos: indolente, agressiva, associada a outra doença clonal hematológica ou leucemia

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS (Maior + 1 menor ou 3 menores) • MAIOR: Infiltrado multifocal e denso de mastócitos na MO ou órgão extra-

cutâneo • MENOR:

• Bx: mais de 25% dos mastócitos tem morfologia atípica ou imatura • Pesquisa da mutação no códon 816 do KIT positiva em SP, MO ou outro

órgão extracutâneo • Expressão de CD2 e/ou CD25 pelos mastócitos, junto com marcadores

normais • Triptase sérica persistentemente elevada (não válido se tiver outra DMPc)

Obrigado!

Anouchka Lavelle

anouchkalavelle@coinet.com.br