1. HEMATOLOGIA LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Dr Francismar Prestes Leal (CRM/PR 18829) Mdico Hematologista (UFSM/UNIFESP) Professor Uning/Maring/PR Outubro/2013 L. A. Burden 2005

2. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Doena clonal maligna (cncer) de precursores linfoides medulares (linfoblastos), que deixam de maturar e proliferam, dominando a medula ssea A reduo da hematopoese normal resulta em anemia, neutropenia e/ou trombocitopenia e as consequncias (cansao, infeces, hemorragias) Os linfoblastos podem invadir/proliferar alhures (fgado, bao, linfonodos etc.)

3. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Causas A maioria dos casos no tem fatores de risco Doena hematolgica prvia (SMD etc.) Quimioterapia (inibidores da topoisomerase 2) Radiao ionizante (menor que na LMA) Epidemiologia Mais comum em crianas do que em adultos Leve predomnio no gnero masculino?

4. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Histria (incio recente) Anemia (sintomas e sinais) Febre (com ou sem sintomas/sinais de infeco; neutropenia frequente) Sangramentos (pele e mucosas) Outros (surgimento de linfonodos, desconforto abdominal, dor ssea, rash cutneo etc.)

5. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Exame fsico Palidez cutneo-mucosa (sopro cardaco) Febre (com ou sem sinais de infeco) Sangramento (petquias, equimoses, gengival, hematria, GI etc.) Adenopatia/Organomegalia/Massas (mediastino) Outros (rash cutneo, alterao da conscincia, trombose etc.)

6. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Diagnstico diferencial Outras leucemias/linfomas agressivos Outros cnceres agressivos Aplasia medular/mielodisplasia Reaes leucemoides Quadros virais graves (mononucleose, parvovirose, dengue, SIDA etc.) Outras pancitopenias (B12, imunes etc.)

7. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Exames Hemograma Anemia Neutropenia (com ou sem leucocitose) Blastos circulantes Trombocitopenia Coagulograma TAP, TTPa (PDF, esquizcitos: CID 10%)

8. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Exames Reticulcitos (baixos?) DHL (elevada) cido rico (elevado) Hepatograma Testes renais/Urina Eletrlitos Culturas

9. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Exames RX/TC Infeco Mediastino (massa: LLA-T) Adenopatias/Organomegalias ECG Ecocardiograma

10. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Estudos da medula ssea (MO) Aspirao/Mielograma Fundamental para o diagnstico MO aspirada, estendida em lminas de vidro e corada (MGG) para morfologia celular Leucemia linfoblstica aguda (LLA) >30% de linfoblastos (FAB) >20% de linfoblastos (OMS)

11. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Estudos da medula ssea (MO) Aspirao Citoqumica MPO ou SBB (-) TdT (+) Imunofenotipagem (Citometria de fluxo) Citogentica/Biologia Molecular

12. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Estudos da medula ssea (MO) Aspirao Citoqumica Imunofenotipagem (Citometria de fluxo) CD3 (LLA-T) CD19 (LLA-B) Citogentica/Biologia Molecular

13. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Estudos da medula ssea (MO) Aspirao Citoqumica Imunofenotipagem (Citometria de fluxo) Citogentica/Biologia Molecular t(9;22) 15% (Ph) t(4;11), t(2;8), t(8;14)

14. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Estudos da medula ssea (MO) Classificao Histolgica FAB L1: clula pequena, citoplasma escasso e sem vacolos, ncleo redondo e regular, cromatina homognea, nuclolo pequeno ou ausente (25-30% dos casos adultos)

15. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Estudos da medula ssea (MO) Classificao Histolgica FAB L2: clula grande e heterognea, citoplasma mais abundante, ncleo irregular, cromatina heterognea, nuclolo evidente (cerca de 70% dos casos)

16. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Estudos da medula ssea (MO) Classificao Histolgica FAB L3: clula grande e homognea, com mltiplos vacolos, citoplasma azul escuro, ncleo regular e oval, nuclolo evidente (minoria dos casos; 1-3%)

17. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Estudos MO Classificao Histolgica OMS L1/L2: Linfoma/Leucemia Linfoblstica de Precursor B ou T(Fentipo CD19 ou CD3) L3: Neoplasias de clulas B maduras (Linfoma/Leucemia de Burkitt)

18. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA MO: Imunofenotipagem (Citometria de Fluxo) MPO: (-) TdT: (+) 95% L1/L2; (-) L3/B maduras Marcadores mieloides (CD33): (-) Marcadores linfoides (CD10, CD3 etc.): (+)

19. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA MO: Imunofenotipagem (85% so da linhagem B) Clulas LLA TdT CD10 (CALLA) CD19 Ig Citoplasma Ig Superfcie Precursor B Precoce + - + - - Clulas Pr-B + + + + - Clulas B - +/- + +/- +

20. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA MO: Imunofenotipagem (15% so da linhagem T) Clulas LLA TdT CD3 Superfcie CD4/CD8 Precursor T Precoce + - +/+ ou -/- Clulas T + + +/- ou -/+

21. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA MO: Citogentica (LLA: anormalidades em 70%) Anormalidade Gene envolvido Sobrevida 3 anos (LE) t(10;14)(q24;q11) HOX11/TCRA 75% 6q Desconhecido 47% 14q11 TCRA/TCRD 42% 11q23 MLL 18-26% 9p Desconhecido 22% 12 TEL 20% t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p12;q24) t(8;22)(q24;q11) c-myc/IGH IGK/c-myc c-myc/IGL 17%* 80% t(9;22)(q34;q11) bcr-abl 5-10%* ou 66% t(4;11)(q21;q23) AF4-MLL 0-10% * Terapias padro; Hyper-CVAD com Rituximabe; Hyper-CVAD com Imatinibe

22. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Tratamento: Em centro especializado/estruturado Preparo adequado (protocolo) Apenas 20-30% dos adultos so curados No havendo estudo clnico: terapia padro Fases: Induo da remisso; Consolidao da remisso; Manuteno; Profilaxia do SNC

23. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Tratamento: Induo da remisso Prednisona, Vincristina, Antraciclina, Ciclofosfamida (L-Asparaginase?) Curso de 4-6 semanas Remisso completa (RC): 65-85% dos casos Marcadores de melhor prognstico: < 5% blastos (MO) no D15; RC em < 4 semanas

24. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Tratamento: Consolidao da remisso Geralmente inclui Citarabina, Antraciclina e/ou Epipodofilotoxina Curso varivel Maioria dos estudos mostra benefcio, com aumento da sobrevida livre de doena e/ou de complicaes (eventos)

25. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Tratamento: Profilaxia do SNC Recada nos santurios (SNC, testculos) Rotina na induo da remisso Quimioterapia intratecal (MTX, Ara-C), 4 a 16 injees, conforme grupo de risco

26. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Tratamento: Manuteno da remisso Vrios protocolos (servios) Curso varivel (meses a anos) Maioria dos estudos* mostra benefcio, com aumento da sobrevida livre de doena e/ou de complicaes (eventos) * A maioria no randomizado/controlado

27. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Tratamento: Situaes especiais Protocolos modificados (intensos) tem obtido melhores ndices de RC (Hyper-CVAD, ALL-2) LLA clulas B maduras (Burkitt): Hyper-CVAD + Rituximabe (anti-CD20) LLA Ph+: inibidores da (tirosino)quinase (Imatinibe, Nilotinibe , Dasatinibe, Ponatinibe)

28. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Tratamento: Situaes especiais Adolescente ou adulto jovem: trate como criana (centro especializado) Transplante de clulas tronco: paciente (jovem) de alto risco (em primeira remisso) e doador alognico disponvel; para dos demais, o TMO reservado para as recadas/recidivas

29. Obrigado! Leitura adicional: http://emedicine.medscape.com/article/207631-overview http://www.dti.unimi.it/fscotti/all/