LEUCEMIAS AGUDAS EN PEDIATRIA

Dra. Rosa Margarita Cruz Osorio.

Leucemias agudas

• Gpo. Heterogéneo de padecimientos que suponen proliferación desordenada de una clona de células hematopoyéticas.– Falla en los mecanismos de control negativo del

crecimiento por mutaciones en los genes reguladores con proliferación desordenada e inhibición de la apoptosis.

• LA son la causa más frecuente de muerte por neoplasia en pediatría

• La letalidad media anual es de 5 casos por 100,000 habitantes

• En EU las leucemias representan el 27% de las malignidades en niños <15a.

• LAL predomina en niños de 2-5 años y la LAM tiene 2 modalidades: primer año de vida y adolescencia

Leucemias agudas.

Leucemias agudas.Distribución de Leucemias en pediatría

LAL75%

LAM20%

LGC5%

LALLAMLGC

Factores de riesgo asociados a Leucemia LAL LAM

Factores aceptados Masculino

2-5 años

Rx in útero o postnatal

Sx Down

Neurofibromatosis tipo I

Sx Bloom

Sx Schwachman

Ataxia- telangiectasia

Hispanos

Quimioterapia previa

Sx. Down

Anemia de Fanconi

Neurofibromatosis tipo I

Sx Bloom

Sx Schwachman

Monosomía 7 familiar

Sx de Kostmann

Factores sugestivos Macrosomía al nacer

Historia de pérdidas fetales

Alcoholismo durante el embarazo

Exposición a pesticidas y solventes

Factores de riesgo asociados a Leucemia

LAL LAM

Evidencia limitada Tabaquismo materno

Exposición ocupacional

Infecciones postnatales

Dieta

Uso de cloramfenicol

Vitamina K de RN

Marihuana en el embarazo

Cloramfenicol

Probablemente no asociados

Ultrasonido

Pui. Childhood leukemias.2000

LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA

En pediatría

LAL

• Leucemia más frecuente en pediatría 75-80%

• Pico máximo en preescolares

• Ligero predominio en varones

• Ha mejorado enormemente su pronóstico

• Se considera la “GRA IMITADORA”

• Debe tenerse en mente siempre

LAL cuadro clínico

• Síntomas muy variables• Fiebre 60%• Fatiga 50%• Mialgias y/o artralgias 40%• Sangrados 38%• Anorexia 19%• Dolor abdominal 10%• Cefalea, vómitos, dificultad respiratoria

LAL cuadro clínico• Signos muy variables• Hepatomegalia 60%• Esplenomegalia 50%• Palidez, petequias, equimosis 70-80%• Linfadenopatía• Masa mediastinal 10% (cél T)• Afección a SNC 5% (cél T)• Afección testicular 2% (cél T)• Leucemia cutis <1%• Sx de Mikulicz ( afección de glándulas salivales)

Diagnósticos sindromáticos que nos hacen pensar en LAL

• Sx. Anémico

• Sx. Hemorragíparo

• Sx. Febril

• Sx. Infiltrativo

LAL hallazgos de Lab.

• Anemia arregenerativa normo/normo

• Trombocitopenia

• Leucopenia, leucocitosis

• Hiperleucocitosis 15%

• Hipereosinofilia

• Linfocitosis relativa

• Granulocitopenia <500 en un 40%

LAL hallazgos de Lab.

• Ac. Úrico y DHL elevados• AMO >30% de blastos linfoides hace el AMO >30% de blastos linfoides hace el

DxDx• FSP positiva a blastos si MO tiene <70% de

infiltración• LCR con afección en 5%• Rx con masa mediastinal• Eco abdominal

LAL clasificación

• La manera más adecuada y aceptada es la clasificación MIC (morfológica, inmunológica y citogenética)

LAL clasificación morfológica

• Propuesta en 1976 por la FAB (investigadores franco-americo-británicos)

• Se clasifican en 3 según las carácterísticas morfológicas de los linfoblastos– L1– L2– L3 o tipo Burkitt

LAL L1 por FAB

*Frecuencia del 82%*Blastos pequeños, del tamaño de 2 linfocitos, escaso citoplasma cromatina fina abierta, nucleolos apenas visibles, núcleo redondo*Relación núcleo-citoplasma alta

LAL L2 por FAB

*Frecuencia 15%*Blastos grandes y heterogéneos con abundante citoplasma, núcleos irregulares, cromatina abierta, nucleolos visibles

LAL L3 por FAB

*Frecuencia 3%*Blastos grandes y homogéneos, cromati- na fina, nucleolos prominentes, abundante citoplasma con frecuente vacuolización

LAL clasificación inmunofenotípica

Inmunofenotipo Marcadores + Frecuencia / pronóstico

PreB temprana CD 19, CD 10 +, CD 22c, CD79c, Igc, tdt,

54% / Bueno si tiene CD10+

PreB CD19,CD22, CD79c, Igc, tdt, CD10 25% / Bueno

PreB transicional CD19, CD10, Igs, Ig-s 4% / Bueno

B CD19, CD10+, Igs-, Ig s 2% / Malo, pero ha mejorado

T CD2, CD5, CD7, tdt 15%/ Malo

LAL clasificación citogenéticaTipo Frecuencia % Asociación SLE a 5años

Hiprediploidia 27-29 Precursor B, 1-10 a, cuenta baja de leucocitos

80-90 %

Hipodiploidia 7 Precursor B 50 %

t(12;21) 20-25 Precursor B, pseudodiploidia, 1-10a,

85-90 %

t(1;19) 5-6 PreB, pseudodiploidia, hiperleucocitosis, afecc a SNC

70-80 %

t(4;11) 4-8 CD10-, Precursor B, <1a, hiperleucocitosis, afecc a SNC

10-30 %

t(9;22) 3-4 Precursor B, >10a, hiperleucocitosis

20-35 %

t(8;14) 2 B maduro, L3, Afección extramedular

70-85% con citarabina y CFM

t(1;14) 3-4 CD10-, PreB, hiperleucocitosis 60-70 %

Factores pronósticos en LAL

• Mal Prx.– Edad <1â. ó > 10â

– Hepato y/o esplenomegalia que rebasa cicatriz umbilical

– Masa mediastinal

– Infiltración a SNC

– Leucocitos > 50,000/mm3

– CD 10-, marcadores T– Afección extramedular– Hipodiploidia– t(9;22), t(4;11), t(1;19)– Índice de DNA <1.16

o >1.60– Mal respondedor a

esteroides.

*factores que confieren riesgo a recaídas

Principios del Tratamiento LAL

• La leucemia es dentro de las neoplasias la entidad que requiere el tratamiento más prolongado (3 años)

• La boga es utilizar quimioterapias combinadas; razones:

– Evitar aparición de clonas resistentes– Citotoxicidad para células en reposo y en división

– Potenciación bioquímica del efecto– Acceso a santuarios

– RescateSteel. Quimioterapia del cáncer. 2000

Principios del Tratamiento LAL

• Fases del tratamiento LAL – Citorreducción temprana– Inducción a la remisión

– Consolidación/intensificación– Pseudorreinducción

– Profilaxis a SNC– Mantenimiento

– Cese electivo de quimioterapia

Citorreducción temprana

• Prednisona 40-60 mgrs/m2 por 5-7 días• Induce apoptosis e interfiere en la transcripción

– Gpo Italiano: buen resultado en Ph+

– Gpo Dana-Farber: buenos resultados con 3d

– Gpo Alemán : buena respuesta en t(4;11) y CD 10-

• Se postula como indicador individual de valor pronóstico

Inducción a la remisión

• Objetivos:– Convertir una MO en falla a una

morfológicamente sana con mejoría clínica del paciente

– En un tiempo de 28 a 35 días– PDN, Vincristina, Daunorrubicina, L-

asparaginasa, Ciclofosfamida, Medicamento IT

Criterios de remisión

• MO con <5% de blastos• Hematopoyesis normal

– Hb > 10 gr/dl en lactantes y > 11 gr /dl en preescolares y escolares

– Plaquetas > 100,000/mm3– NT > 1500/mm3

• Ausencia de Sx y SX existentes al Dx• Ausencia de blastos en LCR

Consolidación/ intensificación.

• Crecimiento Gompertziano

• Blastos 1 x 10 9

• Células en reposo entraran en ciclo

• Urge consolidación para evitar recaídas con medicamentos diferentes a los ya utilizados

• Las pseudorreinducciones han mejorado el pronóstico

Consolidación/Intensificación

Combinación de medicamentos que:

• Sincronizan células:– Vcr, L-asparaginasa, VM26 y AraC

• Específicos de fase S– MTX, AraC, CFM, antracíclicos

• Afecten células en reposo– L-asparaginasa, BiCNU

Profilaxis a SNC

• IT períodicas con triple esquema: MTX, HC y AraC

• Radiaciones craneoespinales a las LA de alto riesgo

Mantenimiento

• El objetivo es MANTENER la Remisión

• Los medicamentos más utilizados son: MTX, 6MP o 6TG, CFM y PDN

Cese electivo de quimioterapia

• Estudios han demostrado que se puede llevar a cese efectivamente a los 30 meses de RCC

• Existe un 15% de posibilidades de recaídas

• Por lo general en los primeros 2 años

LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÁSTICA

En pediatría

LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA

• Desorden maligno de la médula ósea causada por la transformación de la célula pluri-toti-potencial

• Representa el 15% de las leucemias agudas en pediatría

Epidemiología LAM

• 400 de 2,600 casos de LA en EU al año

• Edad de presentación constante entre 1 y 10 años con pico máx. en adolescencia

• Leucemia más frecuente en etapa neonatal

Etiología LAM• Radiaciones

• Benceno

• Quimioterapia previa

• Anemia de fanconi

• Sx de Bloom

• Sx de Kostmann

• Anemia de Blackfan-Diamond

• Sx de Down (M7)

• Neurofibromatosis

• Sx mieloproliferativo

• Sx mielodisplásicos

Clasificación FAB de LAM.

** M0 ( frec 2 %)

-Mínimamente diferenciada-Mieloblastos grandes, agranulares-<3% de blastos MPO +-CD13 y 33 +

**M1 (10-18%)-Sin maduración->90% blastos agranulares, azurófilos con bastones de Auer, nucleolos prominentes-<10% células con cierto grado de maduración->3% blastos MPO +

Clasificación FAB LAM

**M2 (27-29%)-Con maduración-30-89% de mieloblastos con cantidad variable de citoplasma, gránulos azurófilos y bastones de Auer, nucleolos prominentes->10% de células con diferentes grados de maduración-<20% de monocitos

Clasificación FAB de LAM**M3

-Premielocítica hipergranular (3-10%)

->10% premielocitos anormales hipergranulares

-Proporción variable de bastones de Auer y células de fagott

-CID

**M3 variante o hipogranular

-Núcleos bilobulados o reniformes, pocos gránulos, hiperleucocitosis, t(15;17)

Clasificación FAB de LAM

**M4-Mielomonocítica (16-28%)-Diferenciación granulocítica y monocítica-La suma de mieloblastos, premielos y granulocitos es >30% y <80%-La proporción de premonocitos y monocitos es >20%-FSP con premonocitos y monocirtos >5,000._M4 V eosinofílica con >5% de eosinófilos anormales.

Clasificación FAB LAM

**M5 (13-22%)-Monocítica->80% células monocíticas-Tipo A: Escasa diferenciación-Tipo B: Diferenciada

**M6 (1-3%)-Eritroleucemia ->50% componente eritropoyético-Eritroblastos bizarros, núcleos multilobulados, fragmentos nucleares

Clasificación FAB LAM

**M7 (4-8%)-Megacarioblástica ->30% blastos y una tercera parte megacarioblastos-Células pleomórficas semejantes a L1 y L2-Protusiones hialinas, pseudópodos y satelitismo plaquetario-Fibrosis reticulínica-LAM de los Sx DOWN.

Inmunofenotipo en LAM

MPOCD33CD13CD45CD11b, CD 11c, CD14, CD45 en M4 y M5CD36, CD71 y Glicoforina A en M6CD41, CD42b y CD 61 en M7

LAM asociaciones

• M0 del(5), del (7) Blastos presentan CD34 y tdt• M1 _______ ________• M2 t(8;21) Cloromas, buen Prx.• M3 t(15;17) CID, buen prx si tiene PML/RARA• M4Eo inv(16) Afección a SNC y eosinofilia, buen • pronóstico • M4 t(9;11) lactantes, afección extramedular• M5 t(9;11) y t(11;19) lactantes, afecc extramedular• M6 ________ _________• M7 t(1;22) Niños <1a. Y SX Down, mal prx excepto si es Down

Cuadro clínico LAM

• Sx anémico, hemorragíparo, febril, infiltrativo• Dolor óseo o artralgias son menos frecuente con

LAL• Menor hepatoespleno que en LAL• M4 y M5 son los más infiltrativos• M2 cloromas en piel, órbitas, cuello, piel• La afección a SNC al Dx es de 5-15%

Datos de Lb en LAM• Anemia normo-normo• Trombocitopenia• Leucocitosis o leucopenia• CID mas frecuente en M3 por liberación de

gránulos que son sustancias tromboplásticas que inician la cascada de la coagulación

• Lisis tumoral raro• Leucostasis frecuente

Tratamiento

• Qtx y TPH no han logrado obtener más de 50% de posibilidades de SLE a 5 años

• Las mieloides de mejor pronóstico y que de primera instancia no son candidatas a TPH son:

LAM M2 con t(8;21)

LAM M3 con t(15;17) gen quimérico PML/RAR y respuesta a ATRA

LAM M4 Eos con Inv(16)

LAM

• En LAM no existen factores pronósticos por sí solos, desde que es LAM es de mal Prx excepto M2, M3 y M4 Eo

Tratamiento

• Inducción a la remisión:

Significa lograr una MO de M3 al Dx a una en M1 con datos de recuperación hematológica y clínica del paciente, además de LCR nl.

Esquema 7X3 ( Arac + daunorrubicina)

Tratamiento LAM

• Consolidación:

Con un bloque fuerte de quimioterapia tratar de mantener la MO en M1

Esquema: dosis altas de AraC alternando con AraC+Dauno

Tratamiento LAM

• Profilaxis a SNC

Aplicación de IT periódicamente

Radioterapia en casos especiales

Tratamiento LAM

• Mantenimiento

Fase más larga en que se mantiene MO en M1

Esquemas AraC + Purientol

Tratamiento LAM

• Cese electivo de quimioterapia

Por lo gral. a los 24 meses de RCC

Riesgo de recaídas en un 25% aún en los mejores países

Las recaídas tempranas son de peor pronóstico.