PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO GRANDE DO SUL

PORTO ALEGRE

TERAPIA BIOLÓGICA

MARTA BRENNER MACHADO

Importância do Tema

1. Doença crônica e incurável.

2. Difícil aceitação pelo paciente.

3. Fundamental: conhecer o manejo atual e otimizar custos da terapia(farmacoeconomia).

4. Otimizar o alto custo de exames de controle.

5. Custo elevado para assistência (SUS/ Operadoras)

Doença Inflamatória Intestinal

Doença de Crohn:

Primeiros Relatos: 1612

1ª Publicação Oficial: 1932 Dr. Crohn em Nova Iorque

Retocolite Ulcerativa:

Primeiro relato: 1859, Londres

O Espectro Clínico

Crohn Retocolite

nur

Dünndarm

25 – 30 %

nur

Colon

20 – 25 %

Anorektale Erkrankung

(Analfisteln, Analfissuren,

periproktitische Abszesse

u.a.) 30 – 40 %

Dünndarm

und

Colon

40 – 55 %

Ösophagus

Magen

Duodenum

3 – 5 %

partielle

Colitis

30 – 50 %

(sub-)totale Colitis

15 – 20 %

Proktosigmoiditis

30 – 50 %

„back-

wash

ileitis“

Beteiligung

des Rektums

11 – 26 %

COMO DECIDIR O TRATAMENTO

OBJETIVO

Gravidade

Localização

Drogas em uso

Idade Doenças Associadas

Nº Recidivas

InduzirRemissão

ManterRemissão

RECIDIVA

ComplicaçõesExtra-Int.

AspectosNutricionais/Gravidez

ManifestaçãoInicial

SituaçãoSócio-econômica

Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010; epub 28 Nov 2010

Janela de oportunidade para tratamento: melhores desfechos na doença de Crohn

Melhor chance de

melhores desfechos

Pré-clínica Clínica

Ativ

idad

e In

flam

ató

ria

(CD

AI, C

DE

IS, P

CR

)

Cirurgia

Estenose

Estenose

Fístula / abscesso

Início da Doença Diagnóstico Doença

inicial

Lesã

o d

igesti

va

CDAI: Índice de atividade da doença de Crohn;

CDEIS: Índice endoscópico de gravidade da doença de Crohn;

PCR: Proteína C-reativa

2400 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228

0

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

Evolução da DC em Longo Prazo

Cosnes J, et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244-250.

Penetrante

Estrangulamento

Pro

bab

ilid

ad

e A

cu

mu

lad

a (

%)

Inflamatória

Meses

Courtesy of Edouard Louis, Belgium

Terapia Biológica: O Momento Ideal

Evolução: Remissão Profunda Sustentada

Resposta

Remissão

Remissão

profunda

Meta Parâmetros clínicos

Melhora dos sintomas

Nenhum sintoma

Exames laboratoriais

normais

Mucosa cicatrizada

Desfechos

Melhora da Q.V.

Diminuição das

hospitalizações

Sem cirurgias

SUSTENTADA

Invalidez mínima

ou ausente

Endoscopia normal

Panaccione R. Abbott Symposium at ECCO, Prague, Czech Republic; February 2010

Rituximab Anti-CD20 Roche

RGN-352 Thymosinβ4 RegeneRx

VT-214 Chemokine binding Viron

Tocilizumab Anti-IL6R Roche

Fontolizumab Anti-IFN-ϒ PDL

C326 Anti-IL6 Avidia

AIN457 Anti-IL17 Novartis

MDX1100 Anti-CXLX10 Medarex

Visilizumab Anti-CD3 PDL

cM-T412 Anti-CD4 Centocor

Daclizumab Anti-CD25 PDL/Roche

Basiliximab Anti-CD25 Novartis

ch5D12 Anti-CD40 Tanox

Abatacept Anti-CD28 BMS

rIL18 BP IL18 Serono/Merck

HuMxIL15 IL15 GenMab

Tenovil IL10 Shering-Pl.

Oprelvekin IL11 Centocor

Vedolizumab Anti-α1β7 Millenium

Alicaforsen AntiICAM-1 ISIS

Anti-CD103 Anti-CD103 LigoCyte

RhuMab beta7 Anti-β7 GenenTech

VAP1 Ab Anti-VAP1 BioTie

Pf-00547,659 Anti-MAdCAM Pfizer

Etanercept Anti-TNF Wyett

Onercept Anti-TNF Serono

Teduglutide GLP-2 NPS

Somatropin Epithelial growth Eli Lilly

Natalizumab Anti-α1β4 Elan

Infliximab Anti-TNF

CentocorShering-Plough

Adalimumab Anti-TNF

Abbott

Certolizumab Anti-TNF

UCB

Biological Agents

Golimumab Anti-TNF Centocor

Ustekinumab Anti-IL12/IL23p40

Centocor

ABT-874/J695 Anti-IL12/IL23p40

Abbott

Anti-B cells

Anti-T cells

Anti-cytokines

Cytokines

Anti-TNF

Anti-adhesion

Mucosal barrier

Other

Sargramostim GM-CSF Berlex

Phase I Phase II Phase III Pre-reg Launched

Courtesy of J-F Colombel

Best WR et al. Gastroenterol 1976:70:439–444.

Atividade da doença:

Índice de atividade da Doença de Crohn (CDAI)

Variável clínica ou laboratorial Fator de peso

Número de evacuações líquidas ou pastosas a cada dia, por sete dias x 2

Dor abdominal (classificadas em gravidade de 0–3) a cada dia, por sete dias x 5

Bem-estar geral, avaliado subjetivamente de 0 (bem) a 4 (péssimo)

a cada dia, por sete diasx 7

Presença de complicações* x 20

Tomando Lomitil ou opiácios para diarréia x 30

Presença de massa abdominal

(0 para não, 2 para questionável, 5 para definida)x 10

Hematrócito de <0.47 em homens de <0.42 em mulheres x 6

Desvio percentual do peso padrão x 1

*Um ponto para cada é acrescentado a cada conjunto de complicações: presença de dores nas

juntas (artralgia) ou artrite evidente; inflamação da íris ou uveíte; presença de eritema

nodoseo, pioderma gangrenoso ou aftas; fissuras anais, fístulas ou abcessos, outras fístulas,

febre ao longo da semana anterior.

Definição de Remissão

Best WR et al. Gastroenterol 1976:70:439–444.

"Tóxica"

Altamente Ativa

Moderada

Leve

Remissão

450–600

300–450

150–300

<150

>10

8–10

4–8

<4

CDAI IAC

Harvey – Bradshaw Simple Index

ESTRATÉGIA DE TRATAMENTO

SUB -TRATAR SUPER TRATAR

Doença

Incapacitante

Doença Leve

Evolução Benigna

Por que otimizar a terapia?

A Doença de Crohn é uma inflamação crônica

A inflamação descontrolada levará a complicações irreversíveis:

Fibrostenose;

Fístulas;

Displasia/câncer;

Perda da função intestinal.

Hanauer SB et al. Am J Gastroenterol 2001;96:5635-643.

A inflamação deveria ser “completamente” controlada,em tempo hábil, com a terapia adequada.

TERAPIA BIOLÓGICA

ALTERAÇÃO DA EVOLUÇÃO DA DOENÇACICATRIZAÇÃO DA MUCOSA

REDUÇÃO DE HOSPITALIZAÇÕES E CIRURGIASREMISSÃO PROFUNDA

DESAFIOS:RISCOS/BENEFÍCIOS DA DROGA

FALHAS DE TRATAMENTOTOLERÂNCIA ADQUIRIDA

TEMPO DE USO

American Gastroenterological Association Consensus Development Conference on the use of Biologics in the

Treatment of Inflammatory Bowel Disease

INFLIXIMAB - REMICADE®

ADALIMUMAB – HUMIRA®

CERTOLIZUMAB – CIMZIA®

Gastroenterology 2007 ; 133:312 - 339

INFLIXIMAB

• Remicade® - Janssen

• ANVISA- 2000 DC e 2006 para RCU

• Anticorpo monoclonal

• 75% proteína humana e 25%

camundongo

• Bloqueia a interação do TNF com seus

receptores, impedindo a quimiotaxia de

macrófagos e induzindo apoptose

INFLIXIMAB

•Indução: 5mg/kg aplicados EV nas

semanas 0, 2 e 6

• Manutenção: 5mg/kg a cada 8

semanas

ADALIMUMAB

• Humira (Abbott®)

• ANVISA 2007

• Anticorpo monoclonal totalmente humano

• Induz apoptose de células T

ADALIMUMAB

• Aplicação SC e dose não é peso-dependente

• Indução:160 mg semana 0 e 80mg semana 2

• Manutenção: 40mg a cada 2 semanas

• Estudo CLASSIC

INFLIXIMAB E ADALIMUMAB:

10-20 dias8-10 diasMeia-Vida

TNFTNFAlvo

S.C.E.V.Administração

Doença Inflamatória Intestinal

160/80/40mg

(4-2-1)5–10 mg/kg0/2/4 sem

MAb humanoMAb quiméricoClasse

AdalimumabeInfliximabeCaracterística

Características do Cimzia

Cimzia é o único anti-TNF PEGuilado

Fragmento Fab’ PEGuilado de um anticorpo

monoclonal humanizado

Produção em E. Coli

PEGuilação no sítio específico resulta em:

Meia Vida de ~14 dias

Aumento da penetração do Cimzia no

tecido inflamado (em modelo animal)

Sem Região Fc

Pode impedir potenciais efeitos mediados

pela região Fc tais como CDC e ADCC* (In

vitro)

Fab′

PEG

CDC = complement-dependent cytotoxicity

ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity

Chapman A, et al. Nature Biotech. 1999;17:780-3

Weir N, Athwal D, et al. Therapy. 2006;3:535-45

SELECIONANDO O PACIENTE :TERAPIA PRECOCE

CRITÉRIOS DE MAIOR AGRESSIVIDADE DA DOENÇA:

1. Idade menor de 40 anos ao diagnóstico

2. DC na forma fistulizante (perianal ou abdominal) e estenosante

3. Grande extensão anatômica e comprometimento do delgado/TGI sup.

4. Uso de corticoterapia na primeira crise

5. Perda ponderal > 5Kg antes do diagnóstico (último ano)

6. Tabagismo

7. Gravidade nos critérios endoscópicos

8. Ressecções intestinais prévias World J Gastroenterol2010 V16 2600:2603

9. Fatores sorológicos – ASCA elevado em jovens/Duplo ASCA positivo

AmJGastroenterol 2002 V02 106

Declaração Concord.

3. Há evidências de que há uma desconexão entre sintomas e atividade inflamatória; por estemotivo, uma estratégia para monitorização da doença além dos sintomas deve ser adotada, e deve incluir marcadores sorológicos, examesradiológicos e endoscópicos(Nível de evidência D).

98 %

IBD Ahead 2011 (Dusseldorf, setembro de 2011)

CRITÉRIOS ENDOSCÓPICOS

TERAPIA BIOLÓGICA

ANTES DEPOIS

SIGMOIDE SIGMOIDE

A Evolução da Terapia: Rumo ao Tratamento Ideal da Doença de Crohn

Corticosteróides

Imunossuppressores(AZA/6-MP, MTX)

ANTI - TNFs

Cirurgia

• Breve exposição

• Identificação mais rápida

de resistência/dependência

Menor No. de cirurgias

• Uso disseminado

• Reconhecimento mais

rápido de falha do tratamento

Objetivos da terapia:

Identificação adequada do paciente:

• Quais pacientes devem ser tratados com

anti-TNFs?

• Quais são as diferenças entre os anti-TNFs?

• Qual é o tratamento ideal?

• Opções em caso de redução da resposta?

Ordás I et. Al. Gut. 2011;60(12):1754-63.

IMS + TNF

antagonistas

IMS + TNF

antagonistas

IMS + TNF

antagonistas

Corticosteroides

+ IMS

Corticosteroides Corticosteroides

+ IMS

Gra

ve

Modera

da

CONVENCIONAL ACELERADO TOP DOWN

Objetivos do Tratamento para a DC: Além da Remissão dos Sintomas

Melhorar a qualidade de vida (QV) e induzir à resposta rápida

Manter a remissão livre de esteróides

Evitar complicações, hospitalizações e cirurgias

Prevenir a mortalidade por doenças relacionadas

Alcançar e manter a completa cicatrização da mucosa

Panaccione R, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:674-688.

.

QUANDO INDICAR TERAPIA BIOLÓGICA

DOENÇA LUMINAL REFRATÁRIA

CORTICODEPENDÊNCIA E RESISTÊNCIA

DOENÇA FISTULIZANTE

MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS – ESPONDILITE ANQUILOSANTE, PIODERMA, UVEÍTE

RETOCOLITE GRAVE E REFRATÁRIA

POUCHITIS

COLITE INDETERMINADA

A TERAPIA “IDEAL” NA DII:

Induz e mantém a remissão a longo prazo

Sem efeitos colaterais

Baixo custo

Evita a progressão da doença

Evita intervenção cirúrgica

Proporciona fácil adesão ao tratamento

Ela existe? Não.

Step-Up/Top-Down: Desenho do Estudo

Manejo convencional

(‘step-up’) (n=66)

Imunossupressão

combinada inicial (‘top-

down’) (n=67)

DC recentemente diagnosticada

(N=133)

+ AZA/MTX

+ IFX

Esteroides

+ (episódico)

IFX

IFX + AZA

D’Haens G, et al. Lancet. 2008;371:660-667.

Esteroides IFX (0/2/6) + AZA

MTX, metotrexato.

Esteroides

Esteroides

Intervenção Inicial :evidência para a modificação da doença?

73

30

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Po

rcen

tag

em

de p

acie

nte

s

Top-down (n=26)

Step-up (n=23)

Desaparecimento completo da úlcera em 2 anos

75% com

imunomoduladores

25% receberam

infliximabe

D’Haens G, et al. Lancet. 2008;371:660-667.

p=0,0028

CHARM:taxas de duração da doença e de remissão clínica*

Schreiber S, et al. Gastroenterol 2007;132 (Suppl 2):A147.

Placebo Todos Adalimumabe

60

40

20

0

<2 anos

51

17

Pacie

nte

s em

rem

issã

o

clínic

a*

na S

em

ana 5

6(%

)

2 a <5 anos

11

≥5 anos

44

11

35

4/23 20/39 4/36 25/57 12/111 82/233

Duração da doença

*Remissão clínica definida como CDAI <150;

Todos os pacientes receberam terapia de indução com adalimumabe 80/40mg antes que os responsivos (≥

70 de diminuição no CDAI até a Semana 4) fossem randomizados para adalimumabe 40 mg quer no regime

eow ou ew ou para o Placebo;

Dados para responsivos randomizados;

CDAI: Índice de atividade da doença de Crohn; ew: todas as semanas; eow: em semanas alternadas.

EXTEND: taxas de duração da doença e de cicatrização completa da mucosa*

Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2012.

Placebo Adalimumabe 40mg eow

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

<2 anos

44

Pacie

nte

s em

rem

issã

o

clínic

a*

na s

em

ana 5

6 (

%)

2 a <5 anos

7

≥5 anos†

40

1821

4/9 1/14 4/10 7/39 9/430

Duração da doença

*Cicatrização completa da mucosa foi definida como a ausência de ulceração da mucosa em exame

endoscópico;

† p=0,029 para adalimumabe vs placebo para a duração da doença <5 anos vs ≥ 5 anos;

Todos os pacientes (n=135) receberam terapia de indução com adalimumabe 160/80mg antes da

randomização (n=129) para adalimumabe 40 mg eow ou para o placebo; dados para pacientes com

ulceração na fase basal (n=123);

eow: em semanas alternadas.

Visão endoscópica do paciente com DC ativa

Doença de Crohn

Courtesy of: Rutgeerts P, et al. Gastroenterology. 2002;121:Abstract W1387.

RETOCOLITE ULCERATIVA;

Endoscopia

Conferência em Amsterdam, junho de 2012, Gert Van Assche

RCU - Tratamento MedicamentosoAbordagem Tradicional

- Derivados salicílicos (SSZ, 5-ASA)- Corticóides

PrednisonaHidrocortisonaBudesonida

- Antibióticos- Imunossupressores (AZA, 6-MP, MTX, CICLOSP)- Terapêutica biológica (Anti-TNF)

Leve

Grave

Fatores relevantes na Tomada de Decisão para o Uso de Terapia ANTI TNF na Retocolite Ulcerativa

Falência e/ou não resposta ou corticodependência

Falência e/ou intolerância aos imunossupressores

Persistência e severidade dos sintomas

Persistência e recidiva das crises

Persistência e gravidade das lesões endoscópicas

Presença e gravidade de manifestações extra intestinais (espondilite anquilosante)

Frequência evacuatória noturna (urgência, incontinência, tenesmo e sangramento)

Exames Pré-tratamento e Monitorização

Hemograma: basal, em 3 meses, depois a cada 6 meses

Creatinina, uréia e eletrólitos: basal, após 3 meses, depois a cada 6 meses

Testes da função hepática

Sorologias Hepatite B e C, Vírus da imunodeficiência

Urina tipo I: basal, em 3 meses, depois a cada 6 meses

Radiografia de tórax e PPD

Teste de gravidez

Avaliação adicional e monitoração podem ser necessárias para pacientes que recebem terapia concomitante ou em determinadas circunstâncias clínicas

Adaptado Consenso Britânico de Psoríase (2005)

TUBERCULOSE

TERAPIA BIOLÓGICA E COMPLICAÇÕES:RECONHECIMENTO, PREVENÇÃO, MANEJO

COMPLICAÇÕES:

No momento da infusão

Infecções (patógenos intracelulares, TB ou Ag. oportunistas)

Complicações neurológicas

Neoplasias

Complicações cardíacas

Formação de auto-anticorpos (ANA e Anti-DNA)

Lupus-like

Linfoma Hepatoesplênico (alerta!!)

Cicatrização da Mucosa: Sugestões de Leitura

Conclusão: de onde partimos e para onde estamos indo?

Melhores critérios

histopatológicos;

Cicatrização transmural;

Pontuação do dano;

Índice de incapacitação;

Marcadores de maus

resultados;

Marcadores para selecionar

pacientes para terapias

específicas.

Cicatrização da

mucosa;

“Remissão profunda”;

“Tratar tão

precocemente

quanto possível”;

Abordagem

intensificada acelerada

em todos

os pacientes;

Abordagem “top down”

em pacientes

selecionados.

Melhora nos sintomas;

Remissão;

Abordagem

intensificada;

Terapia biológica

apenas quando já se

tentou com todas as

outras drogas.

Futuro 2002 20111995

RESPONSABILIDADE MÉDICA

Correta indicação da droga

Avaliação das contra-indicações

Dose correta

Intervalos de doses correto

Avaliação dos índices de remissão clínica,endoscópica

e sorológica

Avaliação dos índices de qualidade de vida

Manejo adequado das complicações

Tratamento Assistido

CONCLUSÕES

No Tratamento Clinico das DII é necessário considerar:

A intimidade do médico com a doença

A relação médico-paciente

O conhecimento dos aspectos clínicos, laboratoriais e endoscópicos de cada caso

O risco/benefício de cada droga

Os seus limites e a prudência na tomada de decisões

Questões Pertinentes à Terapia Biológica

Custo

Alvo EspecíficoTERAPIA

BIOLÓGICA

Segurança a

longo prazo

Administração

E.V./S.C.

Eficácia

acentuada

ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA:

PLANEJAR A RESTITUIÇÃO