Universidade do Estado do Rio de JaneiroCentro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos

Ricardo Garcia, MD

Membro do Conselho do Centro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos

Medicamentos Biológicos e Biossimilares

Universidade do Estado do Rio de JaneiroDepartamento de Clínica Médica

Centro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos

Conflicts of Interest

Researcher at National Institute of Science and Technology for Health Technology Assessment (IATS) CNPq/Brazil.

Researcher and director at Latin American Research Center of Biotechnology - CLAPBio

Member of the advisory board at the Technological Development Center at University of Brasilia (UnB), Brazil

Director Vice President at the Brazilian Society of Biotechnology (SBBiotec)

Ricardo Garcia is an speaker/advisor and usually is paid for giving lectures by: AbbVie, Janssen, Pfizer, Roche, Genzyme, UCB, Eli Lilly, LibbsThe speaker's point of view does not necessarily reflect the opinion of any sponsor.

Universidade do Estado do Rio de Janeiro

Universidade do Estado do Rio de JaneiroCentro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos

O Que é um biológico?

• Não existe uma definição internacional standard

• Um biológico é um composto derivado de un sistema vivo (humanos, plantas, microorganismos, animais)

• A maioria dos produtos bioterapeuticos desenvolvidos até agora são proteínas

5

Hierarchy of Protein StructureHierarchy of Protein Structure

+ +

hp

hp

All need to be evaluated as part of analytical similarity studies

6

• Os biofármacos diferem quanto ao tamanho, complexidade da fabricação e maneira de interagir com células e outras proteínas no corpo

• São necessários sistemas de aprovação distintos para medicamentos genéricos de moléculas pequenas e biossimilares

Medicamentos biológicos são consideravelmente mais complexos que medicamentos convencionais

• Representação da estrutura molecular do adalimumabe disponível em: http://www.healio.com/orthopedics/arthritis/news/online/%7B7bfa55f8-fffe-4d03-bbe7-049421dbbdf9%7D/two-drugs-combined-better-for-ra-than-methotrexate-alone

Aspirina

Hormônio do crescimento humano

Anticorpo monoclonal

Medicamento convencional (“de moléculas pequenas”)

Medicamentos biológicos (ou biofármacos)

180 Daltons ezero aminoácidos

22.125 Daltons e 191 aminoácidos

Proteína não glicosilada

148.000 Daltons e1.330 aminoácidos

Biofármaco = molécula proteica + seu processo de fabricação específico

Produto biológico medicamentoso = biofármaco + formulação + dispositivo de administração

O que é um produto biológico medicamentoso?

• http://www.bio.org/articles/how-do-drugs-and-biologics-differ Último acesso em 19 de novembro de 2013

ProcessoMolécula BIOFÁRMACO

Dispositivo / Sistema de administração

=Produto biológico medicamentoso

Cada processo, molécula e dispositivo = produto biológico único

Tamanho e complexidade

Para comparação

Aspirina

Anticorpomonoclonal

Tamanho da molécula

Diferentes processos de fabricação e linhagens celulares

Peso molecular em Daltons

Conventional Drugs

Non-proteic nature

Biotechnological Medicines

Proteins

Aspirin 180

Adrenaline 183

Diclofenac 296

Paroxetine 329

Ketorolac 376

Atorvastatin 558

Levofloxacin 740

Tacrolimus 804

Paclitaxel 854

Insulin 5,800

Filgrastim 18,800

Interferon alpha 11,900

Somatotropin 22,000

Erythropoietin 30,400

Rituximab 145,000

Trastuzumab 146,000

Infliximab 149,000

Bevacizumab 149,000

Genéricos Biossimilares

Sumário

• As drogas convencionais são produzidas por técnicas químicas. A estrutura molecular se conhece perfeitamente.

• Os produtos bioterapeuticos são proteinas maiores e complexas produzidas por células vivas (biotecnologia).

• É extremamente improvável que se obtenha duas moléculas idênticas (inovador ebiossimilar) utilizando-se processos de produção diferentes, devido ao seu tamanho e complexidade.

• Portanto, não se pode estabelecer a bioequivalência sobre a base das concentrações plasmáticas, como no caso dos genéricos.

Desenho do ensaio clínico

• Comparativo (direto), duplo-cego, randomizado1–3

• Outro(s) desenho(s) deve(m) ser acompanhado(s) de justificativa científica/estatística do patrocinador do biossimilar

• Condição da doença e população de pacientes (se aplicável) mais sensíveis dentro da enfermidade escolhida1–4

• Tamanho, duração e desfechos devem permitir1–3

• Exposição suficiente• Detecção de diferenças clinicamente significativas na eficácia

e segurança (incluindo imunogenicidade)

• É possível usar desfechos clínicos diferentes e mais sensíveis em relação àqueles utilizados nos ensaios de eficácia do produto de referência, se houver justificativa científica1,4

1. FDA Draft Guidances – Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Fevereiro de 2012) – US Guidance;2. EMA: CHMP Guideline On Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins As Active Substance:Non-clinical And Clinical Issues (22 de fevereiro de 2006); 3. WHO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products. http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf;4. EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Monoclonal Antibodies – Non-Clinical and Clinical Issues (30 de maio de 2012)

• Preferência por estudos de equivalência (sendo necessárias margens de comparabilidade superior e inferior) para a comparação da eficácia e segurança entre o possível biossimilar e o medicamento biológico de referência

• Estudos de não inferioridade (apenas uma margem necessária)

• Não necessariamente excluem a possibilidade de um biossimilarser superior ao produto inovador (“biossuperioridade”)

• Podem ser considerados se houver justificativa adequada

Desenho do ensaio clínico1–4

1. FDA Draft Guidances – Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Fevereiro de 2012) – US Guidance;2. EMA: CHMP Guideline On Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins As Active Substance:Non-clinical And Clinical Issues (22 de fevereiro de 2006); 3. WHO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products. http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf;4. EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Monoclonal Antibodies – Non-Clinical and Clinical Issues (30 de maio de 2012)

Não-equivalente

Equivalente

Yoo DH et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1613–1620

Ser ou não ser (equivalente ou não inferior)

Limite superior de equivalência (1,15)

Limite inferior de equivalência (0,85)

A/B 1Equivalente

Não inferior

Limite de inferioridade (0,85)

A/B

Nenhum limitede superioridade

1

Intercambiabilidade

Intercambialidade – Definido pela autoridade reguladora ou de saúde ‒ Um padrão sobretudo dos EUA: é possível que a FDA defina um biossimilar como

intercambiável se1

• Seu resultado clínico esperado for igual àquele produzido por um PR em qualquer paciente• A alternância repetida entre o biossimilar e o PR não apresentar risco adicional à segurança ou

eficácia

‒ A avaliação da EMA não inclui recomendações sobre intercambialidade2

Switching – Decisão do médico responsável‒Quando o médico responsável pela prescrição altera a medicação, geralmente

devido a questões de eficácia ou segurança

Intercambialidade, substituição e switching

•1. BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010; H.R. 3590-686-702;2. EMA Questions and answers on biosimilar medicines, 27 de setembro de 2012. EMA/837805/2011

•FDA, Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA; PR, produto de referência; EMA, Agência Europeia de Medicamentos

Substituição – Ação do farmacêutico‒ Quando um farmacêutico substitui um determinado produto prescrito por outro

‒ Se ocorrer sem o envolvimento do médico responsável pela prescrição, é considerada substituição “automática” ou “involuntária”

Intercambialidade, substituição e alternância

•BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010;H.R. 3590-686-702; Dorner T. et al. Ann Rheum Dis 2012;72:322-328; European Comission: What you need to know about biosimilar medicinal products. Consensus Information Paper 2013; Endrenyi L et al. Statist. Med. 2013,32, 434-441

Medicamento A

Medicamento BNenhum motivo clínico;

sem intervenção do médico

Medicamento A

Nenhum motivo clínico; sem intervenção do

médico

Medicamento A

Medicamento B

Nenhum motivo clínico; sem intervenção do médico

Questões abertas:

1. O medicamento A e B são idênticos?

2. Há alguma questão ética?

3. Há necessidade de um período de eliminação?

4. Monitoramento/ rastreabilidade?

19

A troca entre medicamentos pode ocorrer por razões médicas ou não médicas

AE, adverse event1. Kerdel F, Zaiac M, Dermatol Ther 2015 [Epub ahead of print]. 2. Van Assche et al, Gut 2012;61:229–34

Resposta Inadequada1

Eventos Adversos Intoleráveis1

Conveniência2

Preferência do Paciente2

Potencial Economia Financeira2

Razões MédicasRazões não

Médicas

Troca de Medicamento

US1

FDA requirements to meet interchangeability threshold still

unclear, automatic substitution of interchangeable drugs to be

determined at state level

Japan3

Interchangeability and automatic substitution highly discouraged

EMA2

Decisions on interchangeability and/or substitution rely on national competent authorities and are outside the remit of

EMA/CHMP

Australia4

TGA Guideline states the biosimilar’s PI should include “Replacement of [reference product name] with [biosimilar product name], or vice versa, should take place only under the supervision of the prescribing medical

practitioner."

Canada5

Health Canada does not support automatic substitution, but allows

provinces to determine interchangeability

1. FDA Biosimilar Guidance Webinar, February 15, 2012; 2. EMA, Questions and Answers on biosimilar medicines; European Biopharmaceutical Enterprises (EBE) Survey on Biosimilars, May 2011; 3. MHLW Guideline for Ensuring Quality, Safety and Efficacy of Biosimilar Products, March 2009 ; 4. TGA Biosimilar Guidance; 30 July 2013; 5. Health Canada Interchangeability and Substitutability of Subsequent Entry Biologics, July 2010

•FDA, Food and Drug Administration; EMA, European Medicines Agency;CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use; TGA, Therapeutic Goods Administration; PI, package insert

Intercambiabilidade e substituição

• As avaliações da EMA não incluem recomendações sobre a possibilidade de utilizar um biossimilar de forma intercambiável com seu medicamento de referência:

‒ O dossiê da EMA não contém evidências que fundamentem uma determinação sobre a intercambialidade

‒ “Para perguntas relacionadas à troca de um medicamento biológico por outro, o paciente deve conversar com seu médico e farmacêutico.”1

• A decisão legal sobre a intercambialidade cabe aos Estados Membros

• Nenhum país autorizou explicitamente a intercambialidade para medicamentos biológicos, incluindo biossimilares

UE/EMA: Intercambialidade /substituição para biossimilares

•1. EMA Questions and answers on biosimilar medicines, 27 de setembro de 2012. EMA/837805/2011; 2. European Medicines Agency (EMA). Concept paper on the revision of the guideline of similar biological medicinal product. Committee for Medicinal Products for Human Use. Londres, 17 de novembro de 2011; 3. Dranitsaris G, Amir E, Dorward K. Biosimilars of biological drug therapies: regulatory, clinical and commercial considerations. Drugs 2011; 71:1527-36;

4. European Comission: What you need to know about biosimilar medicinal products. Consensus Information Paper 2013

• EMA, Agência Europeia de Medicamentos

Após a aprovação em 2010 do Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA), lei norte-americana que regulamenta a aprovação de biossimilares, a FDA pode considerar determinados biossimilares “intercambiáveis”:

De acordo com a legislação dos EUA, intercambialidade significa que:

• O produto biológico é similar ao produto de referência;

• Pode-se esperar que produza o mesmo resultado clínico que o produto de referência em qualquer paciente; e

• Para um produto administrado mais deuma vez, a alternância ou troca entre esses medicamentos não aumenta os riscos de segurança e de redução da eficácia em comparação com o uso continuado do produto de referência

A substituição é regulamentada a nível estadual

EUA/FDA: Intercambialidade para biossimilares

• BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010; H.R. 3590-686-702

• FDA, Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA

Apesar da definição de intercambialidade proposta pela FDA, não há um consenso quanto ao melhor desenho de estudos clínicos que possa ser usado para demonstrar esse conceito

Também há incertezas quanto à população que deve ser incluída nesses estudos:1–7

1. Para doenças crônicas, deve-se estudar tanto novos pacientes como pacientes estáveis que já receberam tratamento?

2. Estudos sobre a alternância devem ser conduzidos com as populações mais sensíveis?

3. Outros possíveis fatores para consideração ‒ Risco de imunogenicidade (frequência, severidade, anticorpos antidrogas)?‒ Segurança e eficácia em diferentes indicações?‒ Indicações extrapoladas?‒ Subpopulações com diferentes perfis de eficácia ou segurança (p.ex., pediátricas)?

Intercambialidade: estudos de alternância

•1. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCIA) – U.S. Law;2. Lu Y; Chow SC et al.: Drug Designing 2013, Vol. 2; Issue 3; páginas 2 a 6; 3. Endrenyi L et al. Statist. Med. 2013,32, 434-441;4. Chow S-C et al. Statist. Med. 2013,32, 442-448; 5. Declerck P. J. GaBi Journal, Vol.1, Issue 1, 2012, 13-16;6. Mould DR and Greens B- Concepts and Lessons for drug development Biodrugs 2010; 24(1): 23-39; 7. Ebbers H.C. et al., Expert Opin Biol. Ther. 2012, 12 (11) 1473-1485

• FDA, Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA

Desenhos de estudos clínicos para avaliar o efeito da troca entre Biológicos

24Figure reproduced with permission from: Dörner T and Kay J. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:713–724

Reference drug

Biosimilar

Estudo Transição

Reference drug

Biosimilar

Estudo Substituição (single switch)

Reference drug

Biosimilar

Estudo de Intercambialidade (multiple switches)

Reference drug

Reference drug

Biosimilar

Reference drug

Nor-switch

Conclusions: Multiple Switches in a World With Multiple Biosimilars

26

Reference product

One biosimilar

Two biosimilars

Four biosimilars

Perguntas

• É possível extrapolar os próprios dados de intercambialidade de uma indicação testada para outra?

• No caso de uma indicação aprovada a partir da extrapolação de indicações, é possível determinar corretamente a intercambialidade (“acúmulo de incertezas”)?

Intercambialidade e substituição: estudos de alternância

Outras considerações relacionadas à intercambialidade

• Infusão

‒ Os pacientes receberão um mix de dois produtos (inovador/biossimilar1/biossimilar2...) na mesma bolsa?

• Alterações na fabricação pós-comercialização

‒ Uma indicação de intercambialidade pode ser mantida ao longo do tempo?

• Rotulagem

‒ Um biossimilar intercambiável deve possuir o mesmo rótulo que o produto de referência

Intercambialidade e substituição

Sumário

• Considerando as limitações dos dados gerados após a aprovação, atualmente é impossível concluir que não há riscos associados à alternância entre biofármacos1

• Não existe consenso sobre o delineamento de estudo de comparabilidade

• De acordo com a FDA, a aprovação da biossimilaridade por si só não é suficiente para estabelecer a intercambialidade ou substituibilidade com o produto de referência2

• A decisão pela alteração do regime do tratamento deve ser tomada apenas pelo médico responsável e em consulta com o paciente3

Intercambialidade e substituição

•1. Ebbers H, et al. Expert Opin. Biol. Ther. (2012) 12(11);2. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009; 3. Danese S. et al. J Crohn's and Colitis 2013: 7,(7); 586-589

• FDA, Food and Drug Administration

Monitoramento e rastreabilidade

A substituição pode comprometer a eficácia da farmacovigilância:

• Se os médicos não estiverem informados, sua capacidade de atribuir eventos adversos ao agente apropriado pode ser prejudicada1

• Se a reação adversa tiver início tardio: algumas reações adversas podem se desenvolver somente após vários meses de tratamento2

Intercambialidade e substituição

•1. Dorner T, et al. Ann Rheum Dis 2012; 00:1-7 ; 2.Gershon, Sharon K, et al. PureRed-CellAplasia and Recombinant Erythropoietin. New England Journal of Medicine. 2002, Vol. 346, 20.47

Farmacovigilância

Os procedimentos de controle de segurança pelos quais os medicamentos são seguidos antes, durante e depois da aprovação regulatória.

Medidas apropriadas de farmacovigilância são requisitos de seguimento essenciais para a licença de todo produto biológico novo:

– Seguimento de segurança a longo prazo pode identificar eventos adversos que não foram identificados durante os estudos clínicos.

– Esse tipo de requisito regulatório deve ser aplicado igualmente tanto aos biossimilares quanto aos biológicos.

- Ter o compromisso com um programa de farmacovigilância sistemática demonstra o compromisso da manufatura com a segurança do paciente.

Monitoramento e rastreabilidade

A substituição pode comprometer a eficácia da farmacovigilância:

• Se os médicos não estiverem informados, sua capacidade de atribuir eventos adversos ao agente apropriado pode ser prejudicada1

• Se a reação adversa tiver início tardio: algumas reações adversas – incluindo reações imunogênicas, como a aplasia pura de células vermelhas – podem se desenvolver somente após vários meses de tratamento2

Intercambialidade e substituição (1)

•1. Dorner T, et al. Ann Rheum Dis 2012; 00:1-7 ; 2.Gershon, Sharon K, et al. PureRed-CellAplasia and Recombinant Erythropoietin. New England Journal of Medicine. 2002, Vol. 346, 20.47

Rastreabilidade

E se houver algum

problema?

Precisão

É o medicamento

indicado?

Transparência

Qual medicamento

biológico está sendo

fornecido?

• COFEPRIS: Comunicado a los Profesionales de la Salud; Março de 2014

Intercambialidade e substituição (2)

Qualificador biológico (BQ) atribuído a uma substância ativa bioterapêutica fabricada em um local específico:

‒Se for fabricada em mais de um local, o mesmo código BQ será aplicado a outros locais autorizados dentro da mesma jurisdição regulatória

Proposta de um código de quatro letras:‒O código consiste em quatro letras, sendo que cada código emitido será atribuído

aleatoriamente. As letras serão escolhidas para facilitar a transliteração para vários idiomas e evitar o uso de palavras inadequadas ou que carreguem algum significado

‒Exemplo: segundo a proposta, a solução para um medicamento biológico como a epoetina alfa seria o uso de nomes como “epoetina alfa bbbb” e “epoetina alfa cccc”

Proposta atual da OMS

• Biological Qualifier An INN Proposal Programme on International Nonproprietary Names (INN) INN Working Doc. 14.342 Rascunho revisado em julho de 2014; www.who.int/medicines/services/inn/bq_innproposal201407.pdf?ua=1

Notificação mais eficaz de eventos adversos1,2

‒Otimiza a farmacovigilância aumentando a precisão dos relatórios de eventos

adversos e das possíveis ações corretivas3,4

Maior precisão na prescrição3,4

‒Aumenta a transparência na distribuição de produtos aos pacientes

‒Aumenta o controle do médico para a tomada decisões sobre receitas

‒Minimiza o risco de substituição automática, inadequada ou involuntária

Benefícios de nomes comuns distinguíveispara medicamentos biológicos

• 1. Zuniga Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2010;19:661-669; 2. Casadevall Expert Opin Biol Ther 2013; 13(7):1039-1047;3. Fitzhugh Burrill Report Generics and Biosimilars BIO argues Fevereiro de 2014;4. Gaffney Pharmacogivilance Concerns lead group to call for unique names Regulatory Focus 2012

http://www.adrreports.eu/

Consulta em 25/07/2016

http://www.adrreports.eu/

Consulta em 25/07/2016

http://www.adrreports.eu/

Consulta em 25/07/2016

http://www.adrreports.eu/

Consulta em 25/07/2016

Sumário• Devido às particularidades de composição e prescrição de cada produto, são necessários

sistemas e orientações de FV abrangentes para todos os medicamentos biológicos1

• As estratégias para evitar a confusão entre novos nomes de medicamentos, sejam eles de marca ou comuns, são mais eficazes quando aplicadas antes da aprovação2

• Identificadores distinguíveis para medicamentos biológicos inovadores e biossimilaresaumentarão a transparência e notificação

• DCIs exclusivas para todos os produtos bioterapêuticos, medicamentos biológicos inovadores e biossimilares proporcionarão transparência, segurança e eficácia para o paciente3

Medicamentos biológicos: nomenclatura e rastreabilidade

•1. Discussion Topics for FDA’s Public Workshop Determination of System Attributes for Tracking and Tracing of Prescription Drugs 15 a 16 de fevereiro de 2011;2. http://www.labatecpharma.com/wp-content/uploads/2012/02/2008MEDMARX-DataReport.pdf; 3. WHO INN 55th Consultation on International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances Working

Document 13.329 2012

• FV, farmacovigilância; DCI, Denominação Comum Internacional

QUALIDADE

EFICÁCIA

SEGURANÇA

Muito Obrigado

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