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Medicamentos biológicos e biossimilares e suas normas regulatórias

Cartilha para pacientes

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S U P E R V I S Ã OAntônio BrittoPresidente-executivo

C O O R D E N A Ç Ã O - G E R A LOctávio NunesDiretor de Comunicação

Selma HiraiCoordenadora de Comunicação

Paula LazariniAnalista de Comunicação

Tel.: (55 11) 5180 3476

paula.lazarini@interfarma.org.br

P R O J E T O E D I T O R I A LNebraska Composição Gráfica

I M P R E S S Ã OAtivaonline Editora e Serviços Gráficos

I M A G E N SBanco de imagens Interfarma

C O N S U LT O R I A C I E N T Í F I C ADr. Valdair Pinto

S O B R E A I N T E R F A R M A

Interfarma – Associação da Indústria Farmacêutica

de Pesquisa

A Interfarma é uma entidade setorial, sem fins

lucrativos, que representa empresas e pesquisadores

nacionais ou estrangeiros responsáveis por promover

e incentivar o

desenvolvimento da indústria de pesquisa científica

e tecnológica no Brasil voltada para a produção

de insumos farmacêuticos, matérias-primas,

medicamentos e produtos para a saúde.

Fundada em 1990, a Interfarma possui atualmente

48 empresas associadas. Hoje, esses laboratórios

são responsáveis pela venda, no canal farmácia, de

79% dos medicamentos de referência do mercado

e também por 38% dos genéricos produzidos por

empresas que passaram a ser controladas pelos

laboratórios associados.

Dentre seus principais objetivos, está o de

disseminar o conceito de inovação como indutora

do desenvolvimento econômico, buscando criar

um ambiente seguro, estável e propício para os

investimentos. Além disso, a Interfarma promove

a interação e o estreitamento das relações com os

diversos agentes, principalmente autoridades de

saúde, para discutir temas de interesse do mercado,

como pesquisa clínica, sistema regulatório, acesso

e financiamento à saúde, biotecnologia, ética e

informalidade.

C U R T A , P A R T I C I P E E C O M P A R T I L H E :

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© 2013

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A P R E S E N T A Ç Ã O

estima-se que os medicamentos

biotecnológicos representem cerca de 20%

do setor farmacêutico global, crescendo a

uma velocidade cinco vezes maior que este

mercado.

Neste admirável mundo novo, os

medicamentos biológicos são tidos hoje

como um dos mais importantes avanços

da ciência para a expansão de tratamentos

para mais doenças e, assim, levar esperança

e novas perspectivas, em outras palavras, a

chance de cura para milhares de pessoas no

Brasil e no mundo.

Os medicamentos biológicos, derivados da

moderna biotecnologia, também chamados

de biofármacos, tornaram-se recentemente

a maior fonte de inovação da indústria de

pesquisa e estão criando uma nova dinâmica

no mercado farmacêutico global. Diante

deste cenário, discutir sobre os aspectos

científicos, regulatórios e econômicos destes

produtos é imprescindível neste momento

de transformação.

Com relação aos efeitos econômicos,

maiores investimentos serão necessários em

decorrência da complexidade de produção

e dos recursos tecnológicos a serem

empregados. Diferentemente dos sintéticos,

os medicamentos biológicos dependem

de uma série de variáveis, a começar pela

própria fase de pesquisa e desenvolvimento

que eleva consideravelmente o insucesso

nas fases iniciais dos estudos, aumentando

os riscos dos investimentos. Entretanto,

Antônio BrittoPresidente-Executivo

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gia produziu hormônio de crescimento humano e em 1986 foi desenvolvido

primeiro produto biológico destinado a prevenir a rejeição de transplantes.

Medicamentos biológicos ou biofármacos são medicamentos produzidos em

sistemas vivos por meio de processos biotecnológicos. São em geral proteínas,

moléculas grandes, de alta complexidade e fundamentalmente diferentes dos

medicamentos tradicionais — chamados de sintéticos, muito menores e mais

simples. A classe dos medicamentos biológicos assumiu nas últimas duas dé-

cadas uma grande importância no tratamento de inúmeras doenças, algumas

delas inabordáveis pelos medicamentos sintéticos tradicionais.

Atualmente é possível produzir medicamentos biológicos altamente específi cos

e dirigidos a qualquer alvo molecular, como marcadores de células cancerosas,

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Atualmente é possível produzir medicamentos biológicos altamente específi cos

e dirigidos a qualquer alvo molecular, como marcadores de célulalalalassss cacacancerosas,

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substâncias endógenas, enzimas e receptores. Os chamados anticorpos mono-

clonais funcionam como mísseis teleguiados que localizam a substância contra a

qual foram produzidos de forma muito precisa e específi ca. Assim, podem mar-

car ou destruir células tumorais, inativar enzimas, estimular ou silenciar recep-

tores, ligar ou desligar funções fi siológicas e interromper processos patológicos.

Estes produtos passaram a oferecer soluções inovadoras para muitas patologias

até então não tratadas pelas terapêuticas tradicionais. Diversas formas de cân-

cer, doenças autoimunes, rejeição de transplantes, fenômenos tromboembóli-

cos estão entre as condições médicas onde importantes revoluções terapêuticas

ocorreram.

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Câncer de mama, câncer colorretal, algumas formas de leucemia, artrite reuma-

tóide, esclerose múltipla, psoríase, diabetes, hepatites, infarto e derrames estão

entre as doenças atualmente tratáveis de forma efi ciente por meio dos medica-

mentos biológicos.

Estes medicamentos constituem uma classe heterogênea de produtos, mas têm

como principal característica em comum, a complexidade. Os medicamentos

sintéticos tradicionais são moléculas pequenas, bem conhecidas, sintetizadas a

partir de precursores bem defi nidos e por isso facilmente reprodutíveis. Os bioló-

gicos, ao contrário, são moléculas grandes, complexas, com milhares de átomos,

em alguns casos com estrutura apenas parcialmente conhecida e por consequên-

cia difi cilmente reprodutíveis.

Os medicamentos sintéticos podem ser produzidos com um grau de pureza qua-

se absoluto, enquanto que os biológicos sendo produzidos por sistema vivos, a

partir de insumos variáveis, estão sujeitos ao que se chama de microheterogenei-

dade. Esta variabilidade é muito dependente do processo produtivo, signifi can-

do que pequenas modifi cações destes processos podem produzir alterações no

produto, muitas vezes com consequências clínicas relevantes. Por esta razão os

medicamentos biológicos são referidos pelo paradigma “o processo é o produto”

para indicar a importância do processo de manufatura na defi nição da identida-

de e qualidade do produto fi nal.

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Os biossimilaresO conceito de genéricos não se aplica aos medicamentos biológicos pela ra-

zão fundamental de que estes produtos não podem ser replicados de forma

idêntica. A grande dependência dos processos de fabricação faz com que cópias

legais dos medicamentos biológicos sejam sempre diferentes dos produtos origi-

nais e tais diferenças podem ter repercussão na efi cácia e segurança do produto.

Os produtos tradicionais sintéticos geralmente são protegidos por uma única

patente, a da substância ativa. Os produtos biológicos são objeto de múltiplas

patentes cobrindo não somente a substância ativa, mas também os vários pro-

cessos envolvidos na produção. São patenteáveis, por exemplo, as células gene-

ticamente modifi cadas, os métodos utilizados na purifi cação e formulação etc.

Muitos elementos do processo de produção permanecem indisponíveis mesmo

após o vencimento da patente do medicamento biológico. O produtor da cópia

legal necessita desenvolver outras técnicas e procedimentos o que certamente

terão impacto no produto fi nal, tornando-o sempre diferente do produto origi-

nal. Para indicar que os medicamentos biológicos desenvolvidos em semelhança

a um produto original não são idênticos, são referidos como biossimilares e

esta biossimilaridade necessita ser demonstrada por estudos que evolvem com-

parações com o produto original quanto à qualidade, efi cácia e segurança.

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Normas regulatórias internacionaisÉ consenso de praticamente todas as autoridades regulatórias dos diversos pa-

íses que as regras para aprovação de genéricos não são aplicáveis aos produtos

biológicos. Tecnicamente, biossimilares são cópias autorizadas dos medica-

mentos biológicos que passaram pelo exercício de comparabilidade quanto à

qualidade, segurança e efi cácia clínica. O advento dos biossimilares é um fator

de redução de custos, mas também uma preocupação médica e regulatória

quanto a segurança dos pacientes.

Nos últimos anos, as autoridades regulatórias dos diversos países desenvol-

veram ou revisaram suas normas para aprovação dos biossimilares. Pioneira

neste processo foi a agencia da Comunidade Europeia (EMA – European Me-

dicine Agency) que cunhou o termo biossimilar e, desde 2005, vem estabele-

cendo normas e princípios científi cos para a avaliação destes produtos. Com

base nos mesmos fundamentos, a Organização Mundial da Saúde (OMS) pu-

blicou em 2009 suas recomendações para o escrutínio regulatório dos produ-

tos biossimilares.

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Segundo a OMS, os elementos básicos para a aprovação dos biossimilares são

o exercício da comparabilidade quanto à qualidade e parâmetros pré-clínicos

e clínicos, uma efi ciente supervisão quanto a riscos potenciais, avaliação dos

possíveis efeitos imunogênicos e estudos clínicos com metodologia própria

para conferir sensibilidade em detectar diferenças. Ressalta-se também que

produtos eventualmente autorizados sem uma completa comparação com

produto de referência não podem ser denominados de biossimilares. São có-

pias cujas diferenças em relação ao original são desconhecidas.

Nos Estados Unidos, a denominação biossimilar também passou a ser ado-

tada a partir da nova lei aprovada em 2010 e a agência regulatória americana

(FDA) também passou publicar suas recomendações para a aprovação dos

biossimilares. Em geral as grandes agências e a OMS compartilham os mes-

mos princípios, ou seja: o conceito de genérico não é aplicável aos biológicos

e as cópias destes produtos somente devem ser autorizadas a mediante o

exercício de comparabilidade.

1212

Princípios-chave das diretrizes da OMS

1 A demonstração de

biossimilaridade é feita

por meio do exercício

de comparabilidade de

forma escalonada e iniciando

pelos aspectos de qualidade

(detalhes de manufatura,

identidade molecular,

impurezas, estabilidade, etc.).

A similaridade em termos de

qualidade é pré-requisito para a

redução dos requerimentos pré-

clínicos e clínicos.

2 A base para aprovação do

produto é a demonstração

de similaridade em termos

de qualidade e parâmetros pré-

clínicos e clínicos.

3Se diferenças relevantes

são encontradas em

qualquer das etapas, o

produto pode não ser qualifi cado

como biossimilar. Poderá ser

considerado para registro, mas

deverá ser suportado por um

conjunto não-reduzido de dados e

não será considerado biossimilar.

1313131313131

4Produtos eventualmente

aprovados sem o exercício

de comparabilidade não

deverão ser referidos como

biossimilares.

5Os biossimilares não são

medicamentos genéricos,

dos quais diferem em muitos

aspectos quanto ao processo de

aprovação regulatória.

6Assim como outros

produtos biológicos, os

biossimilares requerem

uma efi ciente supervisão

regulatória para o gerenciamento

de riscos potenciais.

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As normas brasileirasNo Brasil, as normas vigentes para estes produtos são também recentes e pu-

blicadas como uma Resolução da ANVISA de dezembro de 2010. Note-se que

na Europa e nos Estados Unidos as determinações regulatórias nesta área fo-

ram precedidas por bases legais aprovadas no Parlamento Europeu e no Con-

14

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gresso Americano. De qualquer forma, a Resolução 55 da ANVISA está orien-

tada pelas recomendações da OMS, mas com algumas inovações que têm sido

motivo de confusões e algumas críticas. A primeira refere-se à nomenclatura,

para a ANVISA os produtos biológicos são classifi cados em produtos bioló-

gicos novos (isto é, os já existentes, inovadores ou de referência) e as cópias

legais destes que são chamados de produtos biológicos. Assim, a expressão

produto biológico (sem qualifi cativo) pode signifi car toda a classe ou somente

as cópias, fi cando a desambiguação a critério do contexto.

A decisão de não adotar o termo biossimilar, denominação internacional e

também já assimilada no mundo acadêmico, aparentemente deveu-se ao fato

de que a ANVISA não considera a biossimilaridade como pré-condição para

autorização de uma cópia de produto biológico. Cópias não-biossimilares po-

dem, sob certas circunstâncias, serem autorizadas e, para isto, foi criada uma

via regulatória para aprovação independente do exercício de comparabilidade,

chamada na Resolução da ANVISA de “via de desenvolvimento individual”.

No Brasil existem no mercado varias cópias de produtos biológicos que fo-

ram autorizadas antes da Resolução de 2010 e que não passaram por critérios

científi cos de comparabilidade. Para estes produtos, não são conhecidas as di-

ferenças em relação aos produtos de referência nem o impacto clínico destas

diferenças.

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O problema da intercambialidadeA intercambiabilidade entende-se a situação onde dois produtos farmacêuti-

cos podem ser permutados um pelo outro sem risco signifi cativo para a efi cá-

cia e segurança do tratamento. A substituição é dita automática quando está

autorizada a troca de um produto por outro, mesmo sem a autorização explí-

cita do médico prescritor.

A substituição é legalmente aceitável somente quando os produtos são inter-

cambiáveis. Estas práticas constituem tema de grande controvérsia e constan-

te discussão. Considerações científi cas, médicas e éticas são frequentemente

confrontadas com as visões econômicas dos fi nanciadores do sistema de saúde

e, muitas vezes, as diferentes posições são confl ituosas e, quase sempre, preva-

lecem os critérios econômicos.

A formulação científi ca da questão é relativamente simples. Os genéricos e

os produtos de referência têm substâncias ativas idênticas e quando fabrica-

dos corretamente são bioequivalentes e, por consequência, intercambiáveis.

Os biossimilares e os produtos de referência são inegavelmente distintos, as

diferenças podem ter impacto na efi cácia e segurança e, portanto, não devem

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ser intercambiáveis. A própria agência europeia (EMA) reconhece que as di-

ferenças entre os produtos biológicos, inovador e biossimilar, são somente

conhecidas em toda sua extensão, após uma maior exposição ao uso com a

comercialização. Esta é principal razão da necessidade do mandatório plano

de farmacovigilância. Além disso, a substituição ou alternância de um produ-

to pelo outro torna a farmacovigilância mais difícil, uma vez que as relações de

causalidade não podem ser estabelecidas de forma inequívoca.

Este assunto foi recentemente revisto pelos reguladores nos EUA e a nova le-

gislação aprovada naquele país, em 23 de março de 2010, defi ne claramen-

te este polêmico assunto. De forma exemplar e compatibilizando princípios

científi cos e objetivos econômicos, o Biosimilar Act como foi chamado o novo

regulamento, cria o conceito de duas categorias de produtos: os biossimilares

e os produtos biológicos intercambiáveis. Estes últimos correspondem a um

subconjunto dos primeiros, com atributos adicionais e devem satisfazer a con-

dição de produzir os mesmos efeitos clínicos que o produto de referência. Os

riscos associados à segurança ou diminuição de efi cácia, devido a alternância

ou troca de tratamentos entre o biossimilar e referência, não são maiores que

os riscos associados ao uso do produto de referência sem alternância ou troca.

Desta forma, biossimilares podem ser aprovados para o uso sem a condição

de intercambiabilidade e esta somente será endossada pelo FDA com a apre-

sentação de dados adicionais.

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Este assunto tem sido objeto de discussões entre médicos e associações médi-

cas pois existem riscos reais para os pacientes. No Brasil, estes riscos podem

ser maiores devido a existência de produtos aprovados sem o critério da bios-

similaridade e pelo fato de que a intercambialidade, ou a substituição de um

produto pelo outro, é prática corrente e independente da decisão médica.

Material elaborado por Valdair Pinto, consultor em medicina farmacêutica; ex-professor de

bioestatística da Faculdade de Medicina da Universidade do Triângulo Mineiro, Uberaba, MG; ex-

diretor médico internacional da Pfi zer Inc., Nova York, EUA.

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Preparado para Interfarma, destinado à comunicação com pacientes

Junho, 2013

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