o papel da equipe multidisciplinar na era dos biossimilares

O papel da equipe Multidisciplinar na era dos

Biossimilares

Lelia Gonçalves Rocha Martin

Produto biológico

• Medicamentos derivados da biotecnologia

• Produção - Modificação genética prévia ou Engenharia molecular• Eritropoietina

• Interferon

• Fator estimulante de colônias de granulócitos

• Insulina

• Hormônio do crescimento (somatropina)

• Heparinas de baixo peso molecular

• Vacinas

• Anticorpos monoclonais

Smit Sibinga CT. Small-pool high-yield factor VIII production. Crit Rev Clin Lab Sci 1986; 24: 43–70.Jiang R, Monroe T, McRogers, R, Larson PJ. Manufacturing challenges in the commercial production of recombinant coagulation factor VIII. Haemophilia 2002; 8: 1–5.

Anticorpo Monoclonal

Dr. Cesar Milstein - 1975

What is Biotechnology?" Washington, D.C.: Biotechnology Industry Organization, 1989

Anticorpo Monoclonal - Evolução

Eisenberg S. Biologic therapy. J Infus Nurs. 2012;35(5):301-13.ReceptaBio. Anticorpos Monoclonais. Uma nova forma de combater o câncer. . [Internet]. [cited 2019 Sep 01] ; 54( spe ): e01007. Available from: http://www.receptabio.com.br/pesquisa-desenvolvimento/anticorpos-monoclonais-recepta-detem-potencial-para-tratar-diversos-tipos-de-cancer/

Santos ML, Quintilio W, Manieri TM, Tsuruta LR, Moro AM. Advances and challenges in therapeutic monoclonal antibodies drug development. Braz. J. Pharm. Sci. [Internet]. 2018 [cited 2019 Sep 01] ; 54( spe ): e01007. Available from: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1984-82502018000700406&lng=en.

Quimérico - Ximab

Rituximabe - Mabthera®/Vivaxxia®

Humanizado - Zumab

Trastuzumab - Herceptin®/Zedora® Humano – Umab

Adalimumab - Humira™

mAbs conjugados

Murino - Momab

Ibritumomab - Zevalin®

Imunogenicidade

Knezevic I, Griffiths E. WHO standards for biotherapeutics, including biosimilars: an example of the evaluation of complex biological products. Ann N Y Acad Sci. 2017;1407(1):5-16.

Quimérico - XimabMurino - Momab Humanizado - Zumab Humano - Umab

Produtos Biológicos

•Produção:•sistema vivo•micro-organismo •célula vegetal ou animal

•Mais difíceis de caracterizar

•Moléculas maiores e mais complexas

Schiestl, M. Acceptable changes in quality attributes of glycosylated biopharmaceuticals. Nat Biotechnol 2011; 29: 310–2.Sharma, B. Immunogenicity of therapeutic proteins. Part 3: Impact of manufacturing changes. Biotech Adv 2007; 25: 325–31

Comparações de pesos moleculares: medicamentos de moléculas pequenas X compostos biológicos maiores.

Thill M, Thatcher N, Hanes V, Lyman GH. Biosimilars: what the oncologist should know. Future Oncol. 2019;15(10):1147-1165.

Não está desenhado em escala

Produtos Biológicos• Variabilidade inerente em produtos

biológicos.

• Variação de lote para lote -dificuldade específica para produtos biotecnológicos originais.

United States Food and Drug Administration. Biological Product Definitions.Disponível em: https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilar

s/UCM581282.pdf. Acesso em 27/06/2019

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Variabilidade entre lotes - medicamento biológico

• Mínima: dentro dos limites para assegurar - segurança e eficácia.

• Processo de fabricação - garantir que a substância ativa esteja dentro das especificações pretendidas.

Agência Europeia de Medicamentos e a Comissão Europeia. Medicamentos biossimilares na EU. Guia informativo para profissionais de saúde. 2019, 40 p.

Produtos Bioterapêuticos

• Novas tecnologias - produção de grandes quantidades de medicamentos derivados de sistemas vivos;

• Aprovados inicialmente para uma indicação;

• Novos estudos;

• Novos dados clínicos;

• Alteração de licença,• Aprovação para usos adicionais.

Wörmann B, Sinn M. Position of Scientific Oncological Societies Towards Biosimilar Antibodies.Breast Care 2019;14 (1):5–8.

Aprovação de Biológicos U.S. Food and Drug Administration - FDA

• Primeira geração de medicamentos derivados de DNA.

• Patentes expiradas: 15 - 20 anos.

Zelenetz AD, Ahmed I, Braud EL, Cross JD, Davenport-Ennis N, Dickinson BD, et al. NCCN Biosimilars White Paper: regulatory, scientific, and patient safety perspectives.

J Natl Compr Canc Netw. 2011;9 Suppl 4:S1-22.Wörmann B, Sinn M. Position of Scientific Oncological Societies Towards Biosimilar Antibodies.Breast Care 2019;14 (1):5–8.

Rituximabe

• Maior evolução nos esquemas de quimioterapia, desde o CHOP

• novas interações ou toxicidade pouco conhecidas com a associação protocolos: R-CHOP; R-CVP; R-EPOCH

• Referência

• 26 de novembro de 1997 - Food and Drug Administration - FDA

• 1998 Brasil - ANVISA

• 1º biossimilar - 28 de novembro de 2018 (FDA)

• ampliação de acesso

Goodrich A, Wagner-Johnston N, Delibovi D. Lymphoma Therapy and Adverse Events Nursing strategies for thinking critically and acting decisively. Clin J Oncol

Nurs. 2017; 21 (1 Supl): 2-12.U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products. Supplements [internet] 2018 [cited 2019 Jun 10].

Available from: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=103705U.S. Food Drugs Administration. FDA approves Truxima as biosimilar to Rituxan for non-Hodgkin’s lymphoma. [internet] 2018 [cited 2019 Jun 10].

20 anos depois

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Evolução do celular

RankMyAPP. Evolução do celular: como o smartphone se tornou um aparelho indispensável? [access 2020 Mar 8]2019. Available from:

https://www.rankmyapp.com/pt-br/mobile-marketing/evolucao-do-celular-como-o-smartphone-se-tornou-um-aparelho-indispensavel/

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Banco digital

Figura. Blog Dazipo.

Paradigmas

Nova classe de Medicamentos

• Termos propostos:• produtos biológicos de segunda entrada;• produtos biológicos de acompanhamento;• produtos biológicos de entrada subsequentes;• biogenéricos;• produtos biológicos genéricos;• Biossimilares.

Wörmann B, Sinn M. Position of Scientific Oncological Societies Towards Biosimilar Antibodies.Breast Care 2019;14 (1):5–8.

Biossimilares não são Genéricos

Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução aa Diretoria Colegiada – RDC Nº 55, DE 16 DE DEZEMBRO DE 2010. Dispõe sobre o registro de produtos biológicos novos e produtos biológicos e dá outras providências. http://portal.anvisa.gov.br/documents/10181/2718376/RDC_55_2010_COMP.pdf/bb86b1c8-d410-4a51-a9df-a61e165b9618

Gêmeas Mary-Kate e Ashley

.

CaracterísticasMedicamento genérico Medicamento biossimilar

Produzido geralmente por síntese química Obtido a partir de uma fonte biológica

Em geral, é possível obter exatamente a

mesma molécula

Possibilidade de reproduzir a molécula com

um elevado grau de similaridade

Os requisitos de dados clínicos –

principalmente estudos da bioequivalência

farmacocinética

Além dos estudos farmacocinéticos e

farmacodinâmicos comparativos, podem ser

exigidos dados sobre a segurança e a

eficácia

Todas as indicações aprovadas do

medicamento de referência podem ser

concedidas - base na bioequivalência

demonstrada, não há necessidade de

outros dados clínicos

Necessário ensaios clínicos de confirmação

com o biossimilar em toda indicação que

tenha sido aprovada para o medicamento

de referência


Biossimilar• Replica um medicamento de referência conhecido (patente):

• Problemas associados à imunogenicidade e possíveis eventos adversos

• Evidentes com o uso do produto referência (Mabthera®)

• Semelhanças com produto de referência:

• substância ativa

• forma farmacêutica

• dose

• indicações

• via de administração

Casadevall N, Mayeux P, Kiladjian JJ, Kolta A, Martin-Dupont P, Michaut P, et al. Antibodies against human erythropoietin inducing pure red cell aplasia (PRCA): Report of three cases. Blood, 94 (Supplement: 1): 50A-50A Part:1 (Meeting Abstract: 211), 1999.

EMA. Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins. EMEA/CHMP/ BMWP/14327/2006, 2007.

Medicamento Biossimilar X Referência

• Não há diferenças clinicamente significativas • segurança

• pureza e potência (segurança e eficácia)

• Comprovação: • estudos farmacocinéticos humanos (exposição)

• e farmacodinâmicos (resposta)

• avaliação da imunogenicidade clínica

• estudos clínicos adicionais - se necessário

United States Food and Drug Administration. Biosimilar and Interchangeable Products. What does it mean to have “no clinically meaningful differences”? . [internet] 2017 [cited 2019 Aug 20] Available from: https://www.fda.gov/drugs/biosimilars/biosimilar-and-interchangeable-products#reference

Diferencial comercial - Biossimilar

• Esperado preço inferior do biossimilares comparado ao referência

• Previsão - menos onerosos para os sistemas de saúde• conhecimentos científicos obtidos com o medicamento de referência,

evitando repetição de estudos não clínicos e clínicos

• aumento da concorrência no mercado

• Mais alternativas de tratamento• melhor acesso aos medicamentos biológicos de qualidade farmacêutica

comprovada


Custo percentual Biossimilares X referência

Kabir ER, Moreino SS, Sharif Siam MK. The Breakthrough of Biosimilars: A Twist in the Narrative of Biological Therapy. Biomolecules. 2019;9(9):1-34.

Medicamentos Biotecnológicos - mundo

US$ bilhões, 2012

• 15 mais vendidos

• Elevado valor agregado

• Patentes expiradas

• Corrida global: • desenvolver

• registrar produtos concorrentes

Pimentel V, Gomes R, Landim A, Maciel M, Pieroni JP. O desafio de adensar a cadeia de P&D de medicamentos biotecnológicos no Brasil. Banco Nacional de Desenvolvimento Econômico e Social. Setorial, Rio de Janeiro, 2013; 38, 173-212

Regulamentação

• Garantir que um candidato a biossimilar seja comparável

ao produto original:• qualidade

• segurança e eficácia

• equilíbrio entre risco e benefício

• Caminho regulatório - demonstrar a equivalência:• mais longo

• maior complexidade

• variação inerente aos produtos biotecnológicos

Mora F. Biosimilar: what it is not. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80(5):949–6

Caminho Regulatório - Biossimilares

Biossimilar e legislação

United States Food and Drug Administration. Guidance for industry: scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product. http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/

European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf

RESOLUÇÃO DA DIRETORIA COLEGIADA – RDC Nº 55, DE 16 DE DEZEMBRO DE 2010. Dispõe sobre o registro de produtos biológicos novos e produtos biológicos e dá outras providências. http://portal.anvisa.gov.br/documents/10181/2718376/RDC_55_2010_COMP.pdf/bb86b1c8-d410-4a51-a9df-a61e165b9618

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Incorporação de Biossimilares na prática de cuidados de saúde

Educação quanto aos biossimilares

Grupo de Trabalho National Comprehensive Cancer Network - NCCN

Médicos, Farmacêuticos

Enfermeiros Pacientes Fabricantes

Fontes pagadoras

Governo

Zelenetz AD, Ahmed I, Braud EL, Cross JD, Davenport-Ennis N, Dickinson BD, et al. NCCN Biosimilars White Paper: regulatory, scientific, and patient safety

perspectives.

J Natl Compr Canc Netw. 2011;9 Suppl 4:S1-22.

Desafios para desenvolvimento Biossimilar

Dificuldade de imitar exatamente a estrutura molecular do produto biológico original e replicar a sua composição micro heterogênea, através de um novo processo de produção

Indisponibilidade de um único ensaio analítico que possa demonstrar a equivalência estrutural de ambos os produtos

Implementação de vigilância pós-comercialização (farmacovigilância)

Mora F. Biosimilar: what it is not. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80(5):949–6

Desafios para desenvolvimento Biossimilar

• Uso simultâneo de vários medicamentos dificulta perfil de segurança preciso

• compilação

• avaliação

• Prescritores - monitoramento adequado

Mora F. Biosimilar: what it is not. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80(5):949–6Kabir ER, Moreino SS, Sharif Siam MK. The Breakthrough of Biosimilars: A Twist in the Narrative of Biological Therapy. Biomolecules. 2019;9(9):1-34.

Desafios Biológicos X Biossimilares

• Intercambialidade - possibilidade de mudar de um medicamento para outro, esperando-se alcançar o mesmo efeito clínico

• decisão médica, influência dos pacientes e Ministério da Saúde (ANVISA).

• não alternar várias vezes Biossimilar X Referência: rastreabilidade

• Nome - International Nonproprietary Names (INN)1. EMA - nome comercial, aparência e embalagem devem diferir

2. INN deve ser o mesmo para biossimilares relacionados

Agência Europeia de Medicamentos e a Comissão Europeia. Medicamentos biossimilares na EU. Guia informativo para profissionais de saúde. 2019, 40 p.Kabir ER, Moreino SS, Sharif Siam MK. The Breakthrough of Biosimilars: A Twist in the Narrative of Biological Therapy. Biomolecules. 2019;9(9):1-34.

Paumgartten FJR, de Oliveira ACAX, Paumgartten FJR. Nonbioequivalent prescription drug interchangeability, concerns on patient safety and drug market dynamics in Brazil. Cienc. Saude Colet. 2017;22:2549–58.

Desafios Novos Biossimilares até 12/2019

Kleppin S. Biosimilar Basics. J Inf us Nurs. 2020, 43 (2): 62-62.


Kleppin S. Biosimilar Basics. J Infus Nurs. 2020, 43 (2): 62-62.

Disponibilidade de Biossimilares aprovados para 06 Medicamentos de Referência / continente e nível de renda

Huang HY, Wu DW, Ma F, et al. Availability of anticancer biosimilars in 40 countries. Lancet Oncol. 2020;21(2):197

Desafios: Rastreabilidade (EU)

• Medicamentos Biológicos - nome comercial e número de lote• Da introdução no mercado, até a administração

• Uso do nome comercial e número de lote: • existência de mais de 01 Biossimilar do mesmo Referência

• notificação de Reação Adversa ao Medicamento (RAM)


Biossimilares - Recomendações

• Consentimento Informado• orientação médica quanto à mudança do Referência para

Biossimilar

• Documentação do medicamento prescrito

• Farmacovigilância aprimorada

• Notificação de suspeitas de RAM de um medicamento Biológico• toda e qualquer suspeita de um Biossimilar, mesmo que a reação conste na

descrição do medicamento de Referência.

Wörmann B, Sinn M. Position of Scientific Oncological Societies Towards Biosimilar Antibodies.Breast Care 2019;14 (1):5–8.Agência Europeia de Medicamentos e a Comissão Europeia. Medicamentos biossimilares na EU. Guia informativo para profissionais de saúde. 2019, 40 p.

Manejo de eventos adversos

Treinamentos: Biossimilares e sua associação com eventos adversos

Mudança cultural: importância de relato dos eventos adversos

Notificar qualquer reação suspeita,

mesmo que a reação já esteja listada

Fernandes GS, Sternberg C, Lopes G, Chammas R, Gifoni MAC, Gil RA et al. The use of biosimilar medicines in oncology - position statement of the Brazilian

Society of Clinical Oncology (SBOC). Braz J Med Biol Res. 2018 Jan 11;51(3):e7214.

European Medicines Agency and the European Commission. Biosimilars in the EU, Information guide for healthcare professionals. Disponível em:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Leaflet/2017/05/WC500226648.pdf. Acesso em 26/07/2018

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Equipe Multidisciplinar

Deve ser informada quando um Biossimilar estiver em uso

A vigilância dos enfermeiros no relato de efeitos colaterais esperados e inesperados - Ajudará no entendimento dos efeitos dos Biossimilares nos resultados clínicos

Deve estar ciente da política de intercambialidade na instituição

Wiley K. News, Views, and Advocacy From the Oncology Nursing Society . Biosimilar Treatments Have Practice Implications. ONS Voice. 2016.

Disponível em: https://voice.ons.org/news-and-views/biosimilar-treatments-have-practice-implications. Acesso em 26/06/2019

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Considerações Finais

• Realidade: disponibilidade de nova categoria de agentes oncológicos Biossimilares.

• É necessário uma maior compreensão • do que são;• como são desenvolvidos;• como são aprovados; • e como podem ser usados na prática.

Thill M, Thatcher N, Hanes V, Lyman GH. Biosimilars: what the oncologist should know. Future Oncol. 2019;15(10):1147-1165.

Considerações Finais

• Nenhum produto Biofarmacêutico, Referência ou Biossimilar

é isento de riscos.

• Ausência de evidência:• Biossimilar - mais riscos para o paciente do que o produto

Referência.

• Fragilidade no conhecimento: • impacto negativo na prescrição de Biossimilares;• afeta ou atrasa o acesso de mais pacientes a terapias

biológicas.

Concept paper on the development of a committee for proprietary medicinal products (CPMP) guideline on comparability of biotechnology-derived products, CPMP/BWP/1113/1998.

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Embu das Artes

Conclusão• Ampliação do alcance dos Biossimilares - desejável social e

economicamente.

• Biossimilar - conceito inovador - mudança de paradigma.

• Aumentar a conscientização sobre os biossimilares:• gera confiança entre os profissionais de saúde.

[email protected]

o papel da equipe multidisciplinar na era dos biossimilares

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