IMUNO ONCOLOGIAUMA NOVA ABORDAGEM NO TRATAMENTO ONCOLÓGICO

ONCOLOGIA DE PRECISÃO

GESTÃO DO DESESPERO

Leandro Brust

Auditoria em Oncologia e Biologia Molecular/Genética

Diretor Técnico CYTOGENE Diagnósticos Moleculares

CONGRESSO SOMAERGS

• Trabalho na pesquisa clinica com diversas companhias farmacêuticasnacionais e internacionais;

• Trabalho como auditor em oncologia para várias operadoras em saúde;

• Já atuei como membro de Advisory Board de empresas do ramofarmacêutico;

• Sou fundador e sócio da empresa CYTOGENE DIAGNÓSTICOSMOLECULARES;

Declaração de Conflito de Interesses

A mortalidade no câncer até então...

Slide do autor

https://www.elsevier.com/connect/two-major-cancer-therapies-may-work-better-together-say-researchers-at-md-anderson

A SOBREVIDA NA ONCOLOGIA EM

UMA NOVA ERA

Gastos prolongados...

Vida longa...

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CONCEITO 1

O câncer é uma doença policlonal e sobretudo

imunomediada

Múltiplos alvos, mas com

respostas ainda limitadas

Dentro da POLICLONALIDADE

temos vias mais ou menos prevalentes

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O sistema imunológico !

A qualquer momento temos no nosso organismo adulto

50 BILHÕES de neutrófilos maduros;

Um adulto saudável tem em média

10.000.000.000.000 linfócitos circulantes (TRILHÕES);

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Qual você acha que seria possivelmente a estratégia mais assertiva?

10 trilhões de linfócitos?

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Repensando sobre o câncer hoje...

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CONCEITO 2

Shaw, AT et al., 2015

Em uma pneumonia onde o paciente falhou a um determinado

antibiótico, o médico tentou outro e falhou, você arriscaria usar

novamente o primeiro?

21,4% das pacientes Her 2

+++ virou Her 2 negat

após a quimioterapia

antes da cirurgia ! ! !

8,4% das pacientes FISH +

ficaram FISH – após a

quimioterapia, antes da

cirurgia ! ! !

Niikura, N et al., 2015

Repensando sobre o câncer hoje...

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Andor, N et al., 2016

E quanto a Histologia 2, 3, 4... ? Imunologia: potencialmente

ADAPTATIVA!

Repensando sobre o câncer hoje...

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CONCEITO 3

Inhibited

T cell

Tumor cellDeath

Tumor cell

MHC +

tumor

antigen

Cytokines,

cytolytic molecules

PD-L1

Nivolumab

PD-L2

Nivolumab

Tumor Microenvironment 20

Via do PD-L1

Material destinado a profissionais de saúdeSlide do autor

Nivolumab: Sobrevida Global em 2 diferentes tipos de tumores - Fase III

MELANOMA

CHECKMATE-066 (1L Melanoma)June 24, 2014

Phase 3 stopped early because of superior OS

CHECKMATE-037 (2L+ Melanoma)September 29, 2014

Phase 3 positive results

LUNG

CHECKMATE-017 (2L SQ NSCLC)January 11, 2015

Phase 3 stopped early because of superior OS

CHECKMATE-057 (2L NSQ NSCLC)April 17, 2015

Phase 3 stopped early because of superior OS

Robert, C et al., 2015

Borghaei, H et al., 2015

Weber, JS et al., 2015

Brahmer, J et al., 2015

51%

39%

CÂNCER DE PULMAO AVANÇADO, com falha prévia

ao tratamento

Nivolumab Quimioterapia convencional

Em um futuro próximo, a imunoterapia no câncer pode

se tornar o QUARTO PILAR NO TRATAMENTO DO

CÂNCER, junto com a quimioterapia, com a cirurgia e

com a radioterapia !

Uma nova era....

MUITA INFORMAÇÃO

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O genoma humano possui

aproxim. 3 BILHÕES de PB

NOSSO DNA

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file:///C:/Windows/SystemApps/Microsoft.MicrosoftEdge_8wekyb3d8bbwe/Assets/WebNotes/WebNotesContent.htm

Arquivo de bases lidas

(NCBI, março de 2015):

350.000.000.000.000.000

Em 2014 foram lidas nos

centros maiores 40 petabases

(40 milhões de gigabases)

O número de bases dobra a cada 18 meses

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• 30% dos gastos com o Medicare (EUA) são atribuíveis a 5%dos usuários que morrem anualmente;

• 1/3 dos gastos no último ano de vida são feitos no último mêsde vida;

• Maiores gastos com os cuidados não levaram a uma melhorevolução (EOL);

CONCEITO 4 (RELEMBRANDO)

E agora, qual caminho seguiremos?

OTIMIZAÇÃO DOS TRATAMENTOS!

ECONOMIA EM FÁRMACOS!

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Topalian SL et al. N Engl J Med. 2012. 366:2443-2454

Pseudoprogressão: CUIDADOS ESPECIAIS

CONCEITO 5:

Reações Adversas

Mat

eria

l d

esti

nad

o a

méd

icos

e outr

os

Pro

fiss

ionai

s de

Saú

de

1. Bula de YERVOY (ipilimumabe).

2. Hodi, F. et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. NEJM 2010.

GASTROINTESTINAL

Sinais e sintomas como:• Diarreia

• Dor Abdomnal• Presença de sangue ou muco nas fezes

• Perfuração intestinal• Sinais de perfuração

• Ileu• Febre

Em pacientes sintomáticos, exclua outras etiologias

Em casos de persitência ou piora dos sintomas, considerar

exame endoscópico.

FÍGADOSinais como:

•Valores anormais de Função Hepática (TGO, TGP) e bilirrubina total.

Exclua outras etiologias ou malignidades

Monitore com maior frequencia paramêtros de Função

Hepática até resolução.

PELESintomas como:

• Erupção cutânea• Prurido

A menos que outra etiologia tenha sido identificada, sinais e

sintomas de dermatite devem ser considerados

imunorrelacionados.

NEUROLÓGICOSintomas como:

• Fraqueza uni/bilateral• Alterações sensoriais

• Parestesia

ENDOCRINOSinais e sintomas como:

• Fadiga

• Cefaleia

• Alteração do status mental

• Dor abdominal

• Alteração do hábito intestinal

• Hipotensão

• Alteração de parametros laboratoriais função endócrina e bioquímica

• Hipofisite

• Insuficiência Adrenal (incluindo crise adrenal)

• Hiper ou hipotireoidismo

Sintomas não específicos - relação com outras causas (ex-meta cerebral)

OUTRAS REAÇÕES ADVERSASincluindo manifestações oculares

CONCEITO 6:

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CONCEITO 7 (Esperanças?):

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E a expressão de PD-L1 ? Já podemos comemorar?

Modelos animais infectados por

LCMV (vírus da coriomeningite linfocíta):

Ratos PD-L1 KO todos

morreram de infecção severa por

descontrole das céls T;

Ratos PD1 KO com fígado

infectado c/ adenovírus

infecção eliminada mais

rapidamente;

Necrose Degeneração

REVISANDO...

E a expressão de PD-L1 ? Já podemos comemorar?

PDL-1 < 1% ORR 57%

PDL-1 >1% ORR 54%

PDL-1 < 1% APENAS com QT ORR 13%

PDL-1 >1% APENAS com QT ORR 38%

ESCORE IMUNOLÓGICO

Reflexão 1

Galon, J et al., 2012

ESCORE IMUNOLÓGICO

Em suma....

• Obviamente temos muito o que aprender aindasobre marcadores;

• Para algumas doenças talvez eles funcionembem, mas existem variáveis como 1) a linha detratamento, 2) as sequencias EXATAS detratamento e 3) a capacidade imunológicaINDIVIDUAL de cada pessoa (dentre inúmerosoutros fatores) que podem mudar toda as nossasexpectativas reais e imaginárias terapêuticas;

FARMACOGENÔMICA

Foca-se na identificação de variantes genéticas

que influenciam :

# O efeito de drogas (farmacocinética)

como é absorvida;

como é distribuída;

como é metabolizada;

como é eliminada;

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CONCEITO 7:

# O efeito de drogas (farmacodinâmica)

como o alvo pode ser alterado;

como a via biológica pode ser alterada;

FARMACOGENÔMICA

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O genoma humano possui

aproxim. 3 BILHOES de PB

NOSSO DNA

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RESUMO “BIG CHALLENGE”

1. Estratégias como o desenvolvimento de tabelas do tipo

“escore imunológico” poderão e deverão ser aprimoradas para

servir como mais uma via em prol da sustentabilidade;

2. A farmacogenômica pode ser uma poderosa ferramenta para

a melhoria da eficiência e eficácia dos medicamentos tanto nos

pacientes com alta sinistralidade quanto para terapias

extremamente caras;

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RESUMO “BIG CHALLENGE”

Nos EUA

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INOVAÇÃO

Outras inovações: o que mais vem

por aí?

Outras inovações:

Ponderações Finais

a ciência está mudando a forma como devemos encarar o

câncer;

estamos presenciando o surgimento de uma nova era, o

chamado quarto pilar no tratamento do câncer;

terapias com o alvo PD1 ou PD-L1 ou PD-L2 NÃO são

doença específicas;

o câncer é uma doença policlonal e dinâmica; logo, o que

pensamos dele em uma pessoa pode mudar ao longo das terapias

empregadas;

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Ponderações Finais

o volume de informações geradas anualmente tem

ultrapassado a nossa capacidade de analisar, pensar e prospectar;

já existem tecnologias, conhecimentos ou projetos que

objetivam otimizar recursos nesta nova onda de terapêuticas;

o mínimo domínio de tais tecnologias está intimamente

relacionado com a subsistência dos pagadores;

a história sobre os marcadores (PD-L1) recém começou....

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Leandro Brust

Auditoria em Oncologia

Biologia Molecular

leandro.brust@cytogene.com.br

http://www.rlbrust.com.br/home.php www.cytogene.com.br