*9 maio 2012PNEUMONIAS COMUNITRIAS, HOSPITALARES E COMUNICAES SOBRE ANTIBITICOTERAPIADr. Andrea AnghebenCentro para doenas TropicaisOspedale Sacro Cuore Don Calabria - Negrarhttp://www.tropicalmed.eu/

*PNEUMONIA Processo inflamatrio agudo do trato terminal das vias areas, dos espaos alveolares e do intersticio, com evidncia de imagens radiolgicas, no encontradas em Rx precedentes ou de estertores importantes na ausculta.

*PONEUMONIASAnotaes epidemiolgicasNos U.S.A. e Europa: VI causas de morte e I entre as doenas infectivasMortalidade: 10-20%. Idosos 17.6%. Bacteremia 19.6%. Na Italia stima-se uma incidencia de 12/1000 ao ano, em torno de 700000 casos. Hospitaliza-se 3% de todas as pneumonias no nosocomiais.Sexo masculino mais frequente que no feminino.Faixa de idade mais frequente: < 5 anos ( 25/1000/anno) e > 75 anos ( 30/1000/ano)Sazonais: P. extraospitalar > no I trimestre do ano: correlacionada com R.S.V. e com gripe. Mycoplasma Pn.: outono, epidemias a cada 3-4 anos. Legionella Pn.: vero. O germe pode estar na gua do sistema de refrigerao.

*CRITRIOS DE CLASSIFICAOEtiolgicoHistopatolgicoEpidemiolgico (CAP, NHAP, HAP)Clnico (tipica, atipica)

*CLASSIFICAO EPIDEMIOLGICACAP:comunitria em asilos / NHAP

HAP: de aparecimento precoce(5 gg) associada ventilao / VAP

*Incidncia de CAP por faixa de idade. As faixas estremas, antes do trmino da primeira dcada e depois dos 65 anos, so a maioria afetados.

*Hiptese fundamentada de pneumonia infectivaInfiltrado radiolgicamente compativel com a hiptese+Ao menos dois dos seguintes sintomas:febretosse leucocitose

*Sintomas e sinais da CAP no paciente imunocompetente. No Idoso (> 65 anos) alguns sinais podem estar ausentes ou diminudos

RespiratriosFrequncia(%)GeraisFrequncia(%)Tosse> 80Febre> 70Dispnia 50Cefalia30Expectorao 40Mialgia20Estertores crepitantes70Fadiga20Ausncia do murmrio vesicular60Diarria20Dor adominal20Vmito10

*Diagnstico diferencial entre:

Pneumonia tpicaPneumonia atpicaAnamneseIncio brusconcio enganadorRxAlveolarIntersticialE.O.Sinais de condensaoSinais imprecisos ou ausentesIdadeTodasPrevalentemente jovensDor pleuricaFrequentemente presenteRaroLeuccitos> 10.000-12.000NormalExpectoraoPurulenta, ferruginosaMucide

*DiagnsticoPapel da RadiologiaO Rx deve ser realizsado em duas posiies (postero-anterior e latero-lateral)O Rx apresenta elevada sensibilidade (75-85%) e especificidade (85-95%) no doente que apresentas sinais e sintomas da doena.As informaes importantes so:presena de infiltradocaracteristicasextensoCoexistncia de derrame pleurico e sua disposioevoluo no tempoPode orientar o diagnstico para que tipo de germe.

*Mtodos diagnsticos de laboratrio I

ExameLimitesMedidas preliminaresOrientaesExpectoraoContaminao orofaringea (> 10 clulas escamosas por campo). Critrios de Bartletttil a colorao da amostra com GramEnxaguar e gargarejar com fisiolgica. Decbito do lado opostoFibrobroncoscopia vlida se realizado com cateter protegido. Possibilidade de espalhar a infeco para outros locaisAvaliar oxigenaoB.A.L.til sobretudo na procura de patgenos como: Pn. Carinii, Legionella, Mycoplasma, Micobatteri, Nocardia, Aspergilli, patgenos oportunistas, germes no comunsAvaliar a oxigenaoExpectorao induzidaSemelhante a B.A.L.Avisar sempre no laboratrio que mtodo se uso

*Mtodo diagnstico de laboratrio II

ExameLimitesMedidas preliminaresOrientaesCulturaIncerteza para patgenos comuns na orofaringe (S.Pn., S.Au., H.Infl.). Positividade < 50-80% se o Pac. Est em tratamentoAvaliao macroscpicaComo com escarro. Procurar de enviar as amostras antes do incio do tratamentoHemocolturaPossvel contaminao externaBoa desinfeco da pele. Coletar ao menos 20 ml de sangueRealizar 2-3 coletas separadas Aspirao com agulha transtorcica. Bipsia a cu aberto Injeo transtraquealPossibilidade de provocar pneumotraxAvaliar hemocoagulaoProcurar antgeno urinrio da Legionella/PneumococcoVlido s para Legionella grupo 1. Possvel persistencia por meses; Pneumococco: falsos negativos se terapia antibiticaIndagao sorolgica para ttulo de anticorpos para Legionella, Mycoplasma, ChlamidieViragem aps semanasSondas DNA o RNA. PCR per Mycoplasma, Pn. Carinii, Chlamidie, LegionellaMtodos para sumeter a outras experincias. Alto custo.

*Proposta para diagnstico da CAPAMBULATRIOHOSPITALASILOAnamnese + exame objetivoAnamnese + exame objetivoAnamnese + exame objetivoRx trax(onde possvel)Rx trax (onde possvel)Onde necessrioOve necessarioTratamento emprico (Ag. Urinrio S.pn e L.pn+)Tratamento emprico (Ag. Urinrio S.pn e L.pn+)Rx trax, hemograma + frmula, gasometria, hematoquimicaINDAGAO MICROBIOLGICA

Hemocoltura (2)+++Sorologia (M.pn, C.pn, L.pn)Colorao de Gram e cultura escarro+++Toracocentese (cultura lquido plurico)++Antigeno urinrio L. Pneumophila+++Broncoscopia (B.A.L., brushing)+Antigeno urinrio S. Pneumoniae+

*Frequencia dos vrios agentes patognicos na criana (< 5 anos) e no idoso (> 65 anos). Na criana, mais de 2/3 das infeces de flora viral ou mista. Isto se reduz progressivamente com a idade e, no idoso, no supera os 10-20%

*Etiologia CAP

*Outros agentes etiolgicos de pneumonias extrahospitalaresPseudomonas aeruginosa: presente quando existem condies como: BPCO, insuficincia respiratria, traqueostomia. Em pacientes de UTI.Staphilococcus aureus: pneumonias aps gripe. Papel importante sobretudo na infncia e nos estados de imunodepresso.Origem polimicrobiana: possvel na presena aspirao (ab-ingestis ou do nariz)Coxiella burnetii: focos endmicosHistoplasmose/Coccidioidomicosi: esposio de risco (cavernas/canyon), aspectos epidemiolgicos.

*STEP DIAGNOSTICOS PARA C.A.P. E ESTRATGIA ASSISTENCIAL Tratamento ambulatorialCandidatosA internaoHospitalizados

*GESTO DOMICILIARAvaliar o quadro clnicoSaber os fatores prognsticos negativosOrientar-se sobre o provvel agente patognicoInstaurar a terapia no mais rpido possvelEstabelecer a eventual hospitalizao

*CRITRIOS DE HOSPITALIZAOFrequncia respiratria > 30/minutoPA diastlica < 60 ou PA sistlica 30.000 /mmcDiminuio da diureseConsideraes sociais (mod. Da M.J. Fine, 1997)

*CAP SeveraConfronto entre A.T.S e BTSATS

Presena de 2 critriosminores ou 1 maiorMAIORES: Choque sptico vent. mecnica.MENORES: Doenas multilobares PA sist < 90 mm Hg, PA diast7 mmol/L PA sist < 90, PA diast

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*Pneumonia comunitria. TerapiaA terapia essencialmente empricaA terapia emprica deve levar em conta os ag. atpicos e as cepas multiresistentes para garantir uma reduo da mortalidade devido a doena.

*Pneumonia comunitriaTerapiaA terapia emprica baseia-se em: - consideraes clnicas: (condies gerais do paciente, gravidade da doena, idade, fatores de risco, etc.) - parmetros farmacocinticos e farmacodinmicos dos frmacos disponveis - provvel etiologia

*Fatores que aumentam o risco de infeco de pneumococo antibitico-resistenteIdade > 65 anosTerapia com beta-lactmicos nos 3 meses precedentesAlcoolismoImunodeprimidosComorbidades

*Situao italiana

*Situao BrasileiraPenicillino-R do Pneumococo: de 2 a 28%

*Fatores que aumentam o risco de infeco por EnterobatteriaceeResidncia em estruturas comunitriasPatologias cardio-pulmonareserapia antibitica recenteComorbidade

*Fatores que aumentam o risco de infeco por Pseudomonas aeruginosa

Doenas estruturais do pulmo (bronquiectasia; mucoviscidose, etc.)Terapia com corticide por via sistmicaAntibiticoterapia precedenteDesnutrido

*IDSA/ATS linhas guia tx CAP do adulto 2007 (CID 2007:44 Suppl 2)Tx ambulatorial: - No comorbidades, sem antibitico nos ltimos 3 meses macrlide, doxiciclina

- Comorbiddade ou antibitico nos ltimos 3 meses: FQ III gerao ou beta-lactmicos + macrlides

*IDSA/ATS linha guia tx CAP do adulto 2007 (CID 2007:44 Suppl 2)Tx para paciente hospitalizado, que no est na UTI: FQ III gerao ou beta-lactmicos + macrlides

*IDSA/ATS linha guia tx CAP do adulto 2007 (CID 2007:44 Suppl 2)Tx para paciente hospitalizado, em UTI: beta-lactamicos + macrlides o FQ III gerao

*IDSA/ATS linha guia tx CAP do adulto 2007 (CID 2007:44 Suppl 2)Situaes particulares: risco Pseudomonas - beta-latamina ativa no pneumococo e Pseudomonas (pip/taz, cefepime, imipenem, meropenem) + cipro ou levo tambm- Beta-lattamina como acima + aminoglicosideo+ azitro tambm- Beta-lattamina como acima + aminoglicosideo + FQ III gerao

*IDSA/ATS linha guia tx CAP do adulto 2007 (CID 2007:44 Suppl 2)Situaes particulares: risco S. aureus met-R (gripe, Fumante, antibiticoterapia anterior, proveniente da RSA)

Acrescentar ao regime vancomicina ou linezolid

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*PNEUMONIAS NOSOCOMIAISA pneumonia nosocomial uma infeco do parenquima pulmonar que no apresenta clnica no momento da internao e que aparece depois de 48(1) horas da internao ou entre 48 72 horas da dimisso.DefinioAmerican Thoracic Society. Am. J. Crit. Care Med. 1995; 153: 1711-1725

*PNEUMONIAS NOSOCOMIAISCritrios de classificao das pneumonias nosocomiais segundo standard CDC.(1)Critrios maioresCritrios menoresAparecimento dentro de 72 horasPresena de sinais objetivos: opacidade torcica rancos macicez percussoExpectorao purulentaIsolamento do microorganismoElevado ttulo deanticorposProva histo-patolgica (1) Center of Disease Control. Am. Rev. Resp. Disease 1989; 139: 1058-59

*Pneumonias nosocomiais (H.A.P.)Notas epidemiolgicasNos U.S.A. So atingidos 300000 pacientes (0.6-1.1% de todos os internados)H.A.P.: 3 lugar depois da infeco urinria e das feridas cirrgicasFrequencia: UTI (U.A.P. +++), na clnica mdica (pneumologia), na clnica cirrgica, na obstetrciaIdade: 35 aa (0.5%) > 65 aa (1.5%)Mortalidade: 15% se U.A.P. 20-80%. A taxa mais alta se est presente bacteremia ou se o agente etiolgico for P. Aeruginosa ou Acinetobacter spp.

*Patognese da pneumonia nosocomial Alcolismo Patologias associadasFators inerentes ao pacienteFattori inerenti il patogenoPneumonias nosocomiaisComprometimento dos fatores de defesa pulmonarColonizao bactrica (orofaringea, gstrica, pulmonar) Ps operatrio Farmacos Drenos ou prteses cirrgicas Tossine pirogene Tossine citopatiche Distruzione ciliare Iperadesione alle mucoseFatores ambientais ocasionaisAspirao de secreo respiratria

*PNEUMONIAS NOSOCOMIAISPatognese: Fontes de infecoAmbienteAparelhosOutros pacientesQuem trabalha na rea da sadeVrus da Influenza, H. influenzae, S. aureus, P. aeruginosa, Espcies multiresistentesAr: Aspergillus e virus respiratriosgua: LegionellaAlimento: Bacilos Gram Superfcies contaminadas: S. aureus, RSVTubos endotraquiaisCateteresBroncoscopios Ventiladores mecnicosSondas naso-gstricos Craven D.E., Steger K.A. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 1997; 18: 783-795

*H.A.P.: aprtesentao clnicaEm geral o decurso clnico da H.A.P. muito mais grave e rpido da pneumonia no H.A.P. (C.A.P.)Na UTI a paridade de agente infectante o quadro clnico e o prognstico so piores possvel a coexistncia de bacteremia e sndrome spticaAs toxinas que derivam do S. Aureus podem provocar complices trombticas, infartos pulmonares, abscessos, necrose hemorrgicaPs. Aeruginosa pode provocar microabscessos e empiema. Se est presente bacteremia pode ter um decurso fulminante com pneumonia difusa necrotizante e edema pulmonar

*PONEUMONIAS NOSOCOMIAIS: alta mortalidadeMorbidadeMortalidade Internados em hospital(1) (2) Pac. U.O. cirrgicos e de UTI* Pac. Tratados com V.M.(1) 8 20 %20 40 %50 90 % (1) Craven D.E. et al.. Am. J. Med. 1991; 91: 44 (2) Craven D.E., Steger K.A. Infect control Hosp. Epidemiol. 1997; 18: 783 795 (3) A.T.S. Am. Rev. Resp. Crit. Care Med 1995; 153: 1711 * V.M. Ventilazione Meccanica Pacientes 0.5 1 % 15 20 % 18 60 % (~ 20 %)

*PNEUMONIAS NOSOCOMIAISMorbidadeOs dados da frequncia de pneumoniasnosocomiais pode ser supraestimados.40 % confirmao microbiolgica60 % negativos para microbiologia; nos falecidos diagnstico por autpsia por outras patologias (ex. infarto pulmonar)(1) (1) Fagon J.Y. et al. Am. Rev. Resp. Disease 1988; 138: 110Quadros caractersticos: tosse, febre, escarro purulento, leucocitose, nova/as consolidao/es pulmonar/res (ex. clnico, Rx de trax)

*PNEUMONIAS NOSOCOMIAISTaxas de mortalidade em relao a etiologia bacterianaPs. aeruginosa 72 %Enterobacter spp. 43 %Klebsiella pn. 38 %Serratia marc. 35 %Esch. Coli 31 %Altri Gram neg. 20 %Staph. aureus MS 20 %Staph. aureus MR 65 % Pennigton J.E. 1996

*PNEUMONIAS NOSOCOMIAISALTA MORBOSIDADEALTA MORTALIDADEALTOS CUSTOSDIFCIL DIAGNSTICO DE CERTEZA

*Etiologia da pneumonia nosocomial no paciente adulto (dati EPIIC) e neonato (dados NNIS 1986-1993) internados na UTI.

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*PNEUMONIAS NOSOCOMIAISQuadros ClnicosAparecimento dos sintomas pelo menos 48 72 h ou mais antes da internao ou depois da alta.Anamnese: cirurgia recente; VM; utilizou areosol e/ou prtese ventilatria etc.Sintomas e sinaisQuadros caracte.:TosseFebreEscarro purulentoLeucocitose (> 12.000 G.B.)Nova/as consolidaes pulmonares (clnica, Rx)Piora rpida das condies gerais com aparecimento de sintomas e sinais respiratrios.

*Elementos clnicos suspeitos

Radiografia ddo trax TC do trax Hemocultura (ao menos 2)

Excarro: Gram; exames culturaisBFS ? : exames culturais com avaliao quantitativa BAL Coletas miradas e/ou protegidas (brushing)

Sorologia: Cytomegalovirus, Virus respiratorio sinciziale, Legionella

Aspirao com agulha trans- toracico Bipsia: VATS, toracotomia minimaPNEUMONIAS NOSOCOMIAISDiagnstico Diagnstico por suposioDiagnstico de Certeza

*PNEUMONIAS NOSOCOMIAISTerapia desejadaIsolamento patgeno/os responsvel/eis da cultura de fludos no contaminados

Isolamentos de potenciais patognicos da secreo respiratria (ex. escarro)

*HAP

*HAP

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*NHAP (nursing home acquired pneumonia) uma CAP, mas mais grave e com patgenos diversosEm qualquer momento o 2% dos residentes de RSA ou asilos tem uma pneumoniaMortalidade 1/3Etiologia: Gram-/MRSATerapia: Pac. estvel, doena leve-moderada beta-lac+macrlide ou FQ sozinhoDoena grave: beta-lac+FQ+glicopeptideo ou linezolidDurao: de 10 a 21 dias

*Legionellose

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*Procalcitonina

*Proteinas da fase agudautilizadas na prtica clnica como marcadores de reao inflamatria sistemica (SIRS), sepse, sepse severa ou de choque septico

PCR (Proteina C reattiva)PCT (Procalcitonina)

*Andamento das concentraes plasmticas de procalcitonina,proteina C-reativa e citoqumica depois do trauma cirrgico.Representao esquemtica (Meissner M, 1999).

*PROCALCITONINAEm caso de sepse severa, a concentrao plasmtica de procalcitonina diretamente proporcional a gravidade do quadro clnico

*Proteina C Reattiva (PCR)

Historicamente a mais utilizadamuito sensvelProcalcitonina (PCT)

Mais especfica confrontando com a PCR no diagnstico de sepsiCorrelacionada significativamente com a gravidade do quadro clnicoLuzzani A et al.. Crit Care Med 2003;31:1737-41

*Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised single-blinded intervention trial

The Lancet, Vol 363, 2004

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*ResultsMortality rate = 3% of both groupsAB costs reduced by 52%

*Anotaes sobre antibitico-terapia

*Conseqncia de uma inadequada terapia antibitica

*Antibitico no ativo vs organismo infectante in vitroInadequada defesa do hospedeiroDurao do tratamento insuficiente Desenvolvimento de resistnciaSuperinfecoFalta complianceImpossibilidade de atingir o local da infeco em quantidade adequadaPobre difuso ?Posologia inadequada ?Exposio insuficiente ?Anomalias cinticas ?

Fatores responsveis do insucesso de uma terapia antibitica

* Terapia antibitica: como ? AntibiticoEficciaFarmacocinticaAbsorvimentoDistribuioMetabolismoExcreoFarmacodinmicaEspectro de aoTipo de atividade bactericidaTempo-dependenteConcentrao-dependente

*O confronto entre o perfil da Cs do antibitico e da MIC indicativo da eficcia in vivo** A concentrao srica representa a mielhor compensao da concentrao em ambito tecidualCraig W. Clin Infect Dis 1998;26:112

*Curva de concentrao plasmtica-tempoAUCCmaxCmin

*Principais determinantes da eficcia antibitica in vivo

*Antibiticos e atividade concentrao-dependente e eficciaAminoglicosideosFluoroquinolonicosSituao otimal:Cmax/MIC > 10AUC/MIC > 125

*Antibiticos em atividades tempo-dependentes e eficciaDeterminante da eficcia :t > MICSituao otimal:Cmin > MICBeta-lactamicosGlicopeptideosMacrolides

*FarmacocinticaAbsoroDistribuioMetabolismoExcreoFarmacodinmicaSpectro de aoTipo de atividae bactericidaTempo-dependenteConcentrao-dependente Terapia antibitica: como ? AntibiticoEficcia

* Baixo volume de distribuio Incapacidade de atravesar m. plasmtica Inativos nos patgenos intracelulares Eliminao prevalentemente renalAntibiticos hidrofilcosAntibiotici lipofiliBeta-lactamicosPenicilinasCefalosporinasCarbapenemMonobactamicosGlicopeptideosAminoglicosideosMacrlides FluoroquinolonasTetraciclinaCloranfenicolRifampicina Alto volume de distribuio Atravessa a m. plasmtica Ativos nos patgenos intracelulares Eliminao depois metabolismo hepatico

*Quale schema posologico scegliere ?Correlao PK-PD antibiticosAttivit battericida tempo-dipendentePAE solo sui Gram-positivit1/2 = 1h (PenG, Ampi, Amoxi, Oxa); 6h (Vanco); 8h (CTX); 70h (Teico) Concentrazioni oltre 5 volte la MIC non aumentano efficaciaObiettivo: mantenere concentrazioni sopra la MIC

Necessidade plurifracionamento da doset > MIC Beta-lactamicos, glicopeptideos, macrlidesPenG, Ampi, Naf, Oxa6 doses/diaVancomicina, beta-lactamica3-4 dose/diaClaritromicina2 doses/diaCTX, Teico1-2 doses/dia

*1000 mg BID500 mg QID2000 mg ICAUC24h = Dose24h/CLCmin

*Correlao PK-PD antibiticosAttivit battericida concentrazione-dipendente>> PAEt1/2 = 2 - 4 h (aminoglicosidi); 4h (cipro); 7h (levo); 9h (moxi)Concentrazioni 8 - 10 volte la MIC prevengono resistenza Obiettivo: ottenere elevate concentrazioni di picco e/o AUC

Utilidae mono - biadministrao por dia

Aminoglicosideos, Fluoroquinolonas

Cmax/MIC > 10 AUC/MIC > 125Aminoglicosidi1 dose/diaCiprofloxacina2 doses/diaLevofloxacina1-2 doses/diaMoxifloxacina1 dose/dia

*1000 mg OD500 mg BIDAUC24h = Dose24h/CLCmax

*FATORES QUE INFLUENCIAM A PENETRAO DO ANTIBITICO NO ELF (EPITHELIAL LINING FLUID)A concentrao do antimicrobiano na ELF um parmetro til para prever a atividade d oantibitico nos pulmesbarreira da membrana alvolo-capilarpassagem por difuso passiva o mecanismo principal, influenciado pela: - ligao proteica - lipofilia - pH

* PENETRAO DOS ANTIBITICOS NA ELF (EPITHELIAL LINING FLUID)AMINOSIDEOS, BETA-LACTAMICOS e GLICOPEPTIDEOS tendem ter uma relao na concentrao plasma/ELF < o = a 1FLUOROQUINOLONAS, MACROLIDES, KETOLIDEOS e LINEZOLID >1

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********************************************************************************Professor Dagan will end his presentation by commenting that antibiotics should treat the whole patient, ie they should exert a positive influence at the site of infection and on the flora in the nasopharynx

**Na verdade, a concentrao srica representa uma vlida compensao entre certos limites da conc tecidual mesmo quando a infeco se localiza preferencialmente em mbito intersticial.****Portanto, o objetico PK com estes frmacos aquele de ter concentrao plasm e intersticial que se mantem acima da mic pelo menos o 40% do intervalo de dosagem.***Indagao, destes estudos sairam ltimas consideraes a cerca do esquema posolgico ideal com relao o tipo do antibitico escolhido. De fato, betal e glicopeptideos tm atividade bact tempo-dip, possuem um PEA (ou seja fazem uma supresso do crescimento bacteriano depois que o antibitico foi completamente eliminado) s no G+ com exceo dos carbapenemicos que agem tambm nos G-, e tem uma eficcia que no aumenta uma vez que chega a conc em 5 vezes a mic. Portanto, o objetivo PF aquele de manter concentraes acima da MIC pela > parte do intervalo posolgico, o que significa a necessidade de um plurifracionamento da dose visto que a > parte dos beta lact tem uma breve hemivida plasmtica.**No opossto, amino e fluoro tm at bact conc-dependente, possuem mn vlido PAE e tem uma eficcia que aumenta de modo proporcional a cmax e ao AUC. Portanto o objetivo principal aquele de obter elevada Cmax e/ou AUC e por isso que til uma mono-biadministrao diria memso com hemivida breve.****