07 - peptideos vasoativos e o rim

Capítulo

7Peptídeos Vasoativos e o Rim

Irene L. Noronha e Miguel Luis Graciano

INTRODUÇÃO

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (SRA)

Componentes do SRA

Angiotensinogênio

Renina

Biossíntese da Renina

ESTRUTURA DO APARELHO JUSTAGLOMERULAR

CONTROLE DA SECREÇÃO DE RENINA

QUANTIFICAÇÃO DA ATIVIDADE DA RENINA

ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA)

Propriedades bioquímicas

Distribuição tecidual

ANGIOTENSINA II

Ações na vasculatura

Ações renais

Ações na supra-renal

Ações no sistema nervoso central

Ações da Ang II no crescimento celular

Receptores para Ang II e mecanismo de ação celular

ANGIOTENSINASES

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA EM SITUAÇÕES

FISIOPATOLÓGICAS

Hipertensão arterial

Nefropatia diabética

Nefropatias crônicas

PEPTÍDEOS DERIVADOS DAS ANGIOTENSINAS

Ang-(I-7)

Ang III

Ang IV

SISTEMA RENAL CALICREÍNA-CININA

Componentes do sistema renal calicreína-cinina

Cininogênios

Calicreínas

Cininas

Cininases

Receptores para cininas

Localização renal dos componentes do sistema

calicreína-cinina

Ações do sistema calicreína-cinina no rim

Efeitos na hemodinâmica renal

Efeitos na excreção de sódio e água

Inter-relações entre sistema calicreína-cinina e outros

sistemas

Sistema renina-angiotensina

Eicosanóides

Peptídeo natriurético atrial (ANP)

Óxido nítrico

SISTEMA CALICREÍNA-CININA EM SITUAÇÕES

FISIOPATOLÓGICAS

Cirrose hepática


Fibrose miointimal

Infarto do miocárdio

PEPTÍDEOS NATRIURÉTICOS

Peptídeo natriurético atrial (ANP)

Síntese e estrutura

Regulação da secreção do ANP

Receptores para ANP

Ações do ANP

Efeitos na hemodinâmica renal e efeitos na indução de

natriurese

Efeitos no sistema renina-angiotensina-aldosterona,

vasopressina e endotelina

Efeitos na vasculatura

ANP em situações fisiopatológicas

Insuficiência cardíaca congestiva

Taquicardia supraventricular


Cirrose hepática

Doença renal

70 Peptídeos Vasoativos e o Rim

PEPTÍDEO NATRIURÉTICO CEREBRAL (BNP)

Peptídeo natriurético do tipo C (CNP)

URODILATINA

ENDOTELINA

Biossíntese e estrutura

Receptores para endotelina e mecanismo de ação celular

Ações da endotelina no rim

Endotelina em situações fisiopatológicas

Insuficiência renal aguda


Ciclosporina A

Doenças glomerulares

Fibrose renal e insuficiência renal crônica

ADRENOMEDULINA

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET

INTRODUÇÃO

Existe no rim um importante balanço entre agentes va-soconstritores e vasodilatadores, responsável pela regula-ção da filtração glomerular. Dentre os agentes vasocons-tritores devem ser ressaltados: peptídeos como a angioten-sina (Ang II) e endotelina, além de outras substâncias comoadenosina, PAF (fator ativador de plaquetas) e metabóli-tos do ácido araquidônico (PGF2a, tromboxane A2 e leu-cotrienos). Os agentes vasodilatadores incluem: peptíde-os como bradicinina e peptídeos natriuréticos, além deoutras substâncias como óxido nítrico, PGE2, PGI2 e do-pamina. No presente capítulo, serão abordados alguns dosmais relevantes peptídeos vasoativos que desempenhampapel fundamental na regulação da hemodinâmica renal.

Pontos-chave:

Principais peptídeos vasoconstritores• Angiotensina II• Endotelina

Principais peptídeos vasodilatadores• Bradicinina• Peptídeo atrial natriurético

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (SRA)

O sistema renina-angiotensina (SRA) tem como impor-tante função a regulação da pressão arterial e do volumeintravascular. Este controle é possível graças à ação da an-giotensina II (Ang II), que promove uma potente vasocons-trição na musculatura lisa dos vasos (e assim aumenta aresistência vascular periférica), além de diminuir a excreçãorenal de sódio (mediado pela aldosterona). Deste modo,

mantém uma adequada perfusão capilar principalmentequando ocorrem alterações do volume de água corporal.

A atividade do SRA é regulada pela renina, que é pro-duzida e armazenada no aparelho justaglomerular renale liberada em resposta a uma série de sinais. A renina éuma enzima proteolítica que quebra o angiotensinogênioexistente no plasma, formando o decapeptídeo angioten-sina I (Fig. 7.1). Este peptídeo, biologicamente inativo, éconvertido pela enzima conversora formando o hormônioativo Ang II. A Ang II é clivada por aminopeptidases for-mando a angiotensina III, que é subseqüentemente que-brada em fragmentos inativos.1,2,3 Atualmente tem sidocada vez mais conhecido o papel fisiológico de metabóli-

Fig. 7.1 Componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

reabsorção deNa� e H2O

ANGIOTENSINA II

ANGIOTENSINOGÊNIO

ANGIOTENSINA I

renina

pró-renina

pressão de perfusão

VASOCONSTRIÇÃO

enzima conversora

síntese deALDOSTERONA

capítulo 7 71

tos das angiotensinas, como por exemplo a ação vasodi-latadora da Ang-(1-7).4

Componentes do SRA

ANGIOTENSINOGÊNIOO angiotensinogênio plasmático é uma glicoproteína de

peso molecular que varia de 52 a 60 kDa, produzido pri-mariamente no fígado. No entanto, RNAm para angioten-sinogênio também foi encontrado no cérebro, rim, supra-renal, coração, pulmão, vasos e trato gastrintestinal,5 de-monstrando que o angiotensinogênio pode ser produzidoem diversos tecidos extra-hepáticos. O sítio de produçãodo angiotensinogênio pode ter relevância fisiopatológica,uma vez que pode contribuir para a formação local de AngII, que por sua vez pode ser importante na regulação localde diversas funções nos tecidos.

RENINA

Biossíntese da ReninaRenina foi o nome dado em 1898 por Tigerstedt e

Bergamann6 à substância com capacidade pressora extraí-da de rins de coelhos. A renina é uma protease que quebraespecificamente a ligação LEU-VAL da região aminotermi-nal do angiotensinogênio, formando a Ang I.

O gene da renina humana (localizado no cromossoma1) codifica uma proteína precursora de 45 kDa chamadade PRÉ-PRÓ-renina, que rapidamente é quebrada forman-do a PRÓ-renina. Tanto a PRÉ-PRÓ-renina como a PRÓ-reni-na são completamente inativas. A PRÓ-renina é clivadaformando a enzima ativa de 40 kDa denominada renina.

Apesar de o rim ser a principal fonte da produção derenina, existem diversos órgãos que têm a capacidade desintetizar renina: fígado, cérebro, próstata, testículo, baço,timo e pulmão.5

ESTRUTURA DO APARELHOJUSTAGLOMERULAR

O aparelho justaglomerular, situado no hilo glomerular,é formado pelas células justaglomerulares, pela mácula den-sa e por um tecido interposto entre eles, o mesângio extra-glomerular, que é um prolongamento do mesângio glome-rular. As células justaglomerulares são células modificadasda musculatura lisa encontradas na parede da arteríola afe-rente. A renina é produzida e armazenada nas células jus-taglomerulares, que aparecem à microscopia eletrônicacomo grânulos eletrodensos, sendo secretada por exocito-se. Utilizando-se imuno-histoquímica, foi possível demons-trar que os grânulos intracelulares contêm renina e Ang II.7,8,9

Estudos utilizando-se hibridização in situ demonstraramclaramente uma grande concentração de grânulos negros,

que correspondem ao mRNA para renina, localizados nohilo renal (Fig. 7.2). Tal localização corresponde à topogra-fia das arteríolas aferentes, o que é confirmado pelo exameda imuno-histoquímica (Fig. 7.3). A mácula densa é a parteda alça ascendente espessa de Henle que se encontra próxi-ma à região da arteríola aferente.

Pontos-chave:

Principais componentes do sistema renina-angiotensina

• Renina• Angiotensinogênio• Enzima conversora da angiotensina II• Angiotensina II• Aldosterona• Receptores AT1 e AT2 da angiotensina II

CONTROLE DA SECREÇÃO DERENINA

Inúmeros fatores estão envolvidos no controle da secre-ção da renina (Quadro 7.1). Os estímulos primários para aliberação de renina renal dependem, basicamente, da re-dução da pressão de perfusão renal e da restrição da in-gesta de sódio ou perda de sódio. O grau de estimulaçãodo eixo renina-angiotensina depende do grau de depleçãode volume.1,3

A diminuição da pressão de perfusão renal pode serdecorrente de hemorragia aguda, estenose crônica de ar-téria renal ou depleção do fluido de volume extracelular(resultado da restrição de sódio ou da administração de

Fig. 7.2 Expressão de mRNA para renina utilizando-se hibridi-zação in situ em rim de rato submetido a restrição de sódio nadieta associado ao uso de diurético de alça (furosemida). Note agrande concentração de grânulos negros, que correspondem aomRNA para renina, localizados no hilo renal.


diuréticos). Além disso, situações clínicas que cursam combaixa perfusão renal, como é o caso da insuficiência cardía-ca congestiva descompensada e cirrose hepática, estão fre-qüentemente associadas ao aumento da liberação renalde renina. Ao contrário, a expansão de volume e a dieta ricaem sódio levam à supressão da liberação de renina.6,10

Assim, a liberação de renina responde inversamente aalterações da perfusão renal. Esta resposta parece ser me-diada por mecanismo barorreceptor renal localizado nascélulas justaglomerulares da arteríola aferente, sensíveis apequenas alterações de pressão transmural e de estiramen-to da parede da arteríola. O aumento da pressão de perfu-são estira a parede da arteríola aferente induzindo dimi-nuição da secreção de renina, enquanto a redução da pres-são de perfusão renal aumenta a secreção de renina.

Existe também uma relação inversa entre a ingestão desódio e a atividade da renina. Devido à disposição anatô-mica especial da alça de Henle (no local da mácula densa)com as células justaglomerulares produtoras de renina (naarteríola aferente), a concentração de cloreto de sódio dofluido tubular é detectada pela mácula densa, regulando asecreção de renina. Dieta rica em sódio e expansão do vo-lume estão associadas com baixos níveis plasmáticos derenina, enquanto dieta pobre em sal e depleção de volumesão acompanhadas por baixos níveis de sódio e cloro nofluido tubular distal, que estimula renina.6,10

Foi objeto de grande discussão se era o conteúdo desódio ou de cloro do fluido tubular o responsável pela sen-sibilização da mácula densa. A favor da possibilidade docloro como principal modulador da secreção de renina, osestudos de Hackenthall e cols demonstraram que a infu-são de sais de sódio (outros que não o cloreto de sódio) nãoconsegue diminuir a liberação de renina, enquanto a infu-são de variadas concentrações de cloro produz alteraçõesda secreção de renina.10 No entanto, é importante observarque este padrão de resposta é idêntico ao que se observana alça ascendente espessa de Henle quando se estuda o

comportamento do transportador sensível à furosemida(Na-K-2 Cl). Na verdade as células da mácula densa sãocélulas da alça de Henle e o fato de ser o canal Na-K-2 Cl omediador do sinal para a secreção de renina explica por queo uso de furosemida aumenta em grande monta a secre-ção deste hormônio. Isto ocorre porque quanto menor otransporte de NaCl na mácula densa, maior é a liberaçãode renina pelas células justaglomerulares.11

O estímulo adrenérgico desempenha um papel relevan-te na regulação da secreção de renina. As células justaglo-merulares são inervadas por fibras simpáticas e apresentamreceptores �-adrenérgicos. Diversos estudos demonstraramque a estimulação elétrica dos nervos renais12 ou infusõesde concentrações farmacológicas de epinefrina e norepine-frina13 estimulam diretamente a secreção de renina, sem al-terar o fluxo sanguíneo renal nem a excreção de sódio. Adopamina também influencia a secreção de renina, uma vezque existe inervação dopaminérgica específica no aparelhojustaglomerular. Infusão intra-renal de dopamina produzum aumento da secreção de renina que é dose-dependentee bloqueada por drogas bloqueadoras dopaminérgicas.

Fig. 7.3 Expressão de renina em arteríola aferente. Imuno-histo-química. Note a arteríola marcada em vermelho. (Ver o Cd-ROM.)

Quadro 7.1 Condições que alteram níveis de renina

Estimula Secreção Inibe Secreçãode RENINA de RENINA

� pressão de perfusão renal � pressão deperfusão renal

restrição na ingesta de Na� dieta rica em Na�

perda de Na� (uso de diuréticos) expansão de volumedepleção de volumehipovolemia funcional(ICC, cirrose hepática comascite, síndrome nefrótica)

estímulo adrenérgico (epinefrina, deficiência denorepinefrina, dopamina) catecolamina

inibição de AII AII

Íons Íons� Ca�� intracelular � Ca�� intracelular

(quelação de Ca comEDTA, bloqueador decanais de Ca)

� Mg�� K�

� K�

prostaglandinas inibição de(PGE2 e PGI2) prostaglandinas

adenosina ADH

Fatores de crescimento Fatores deTNF, IL-1 crescimentoIGF EGFTGF-�

tumor secretor de renina

capítulo 7 73

A secreção de renina pode ser influenciada de maneirasignificativa por substâncias circulantes e por substânciasproduzidas localmente. Neste contexto, destaca-se a parti-cipação da Ang II, que inibe diretamente a liberação de re-nina.10 Assim, a inibição de Ang II por qualquer modalida-de (por exemplo, inibidores da enzima de conversão) é umpotente estímulo para a liberação de renina. Prostaglandi-nas, tais como PGE2 ou PGI2, estimulam a secreção de reni-na,14 e a inibição da síntese de prostaglandinas bloqueia aliberação de renina. As cininas são vasodilatadores que tam-bém estimulam a liberação de renina. O hormônio antidiuré-tico (ADH) inibe a liberação de renina estimulada, porémnão está claro se esta inibição é devida a uma ação direta nascélulas justaglomerulares ou à expansão do volume plasmá-tico. A ação do peptídeo atrial natriurético (ANP) na secre-ção de renina é controversa. Na maioria dos estudos o ANPdiminui a atividade da renina plasmática.

O óxido nítrico pode tanto inibir quanto estimular asecreção de renina.15 Como a mácula densa tem grandequantidade de sintetase do óxido nítrico do tipo b (bNOS),que é uma das enzimas que sintetizam óxido nítrico, ébastante provável que o óxido nítrico participe do sinalpara produção de renina gerado na mácula densa.

Alterações nas concentrações extracelulares de diversosíons podem também alterar a liberação de renina. O cálciotem um papel central no controle da secreção de renina: di-minuição do cálcio citosólico estimula a secreção de renina,enquanto aumento do cálcio intracelular está associado comdiminuição da liberação de renina.10 Tanto a quelação docálcio com EDTA quanto o uso de bloqueadores de canaisde cálcio estimulam a secreção de renina. O aumento da con-centração de magnésio estimula a secreção de renina prova-velmente por hiperpolarização da membrana celular, queinibe o influxo de cálcio. Existe uma correlação entre potás-sio e liberação de renina. Aumento de potássio despolarizaa membrana celular, aumenta a permeabilidade da célula aocálcio e assim permite um aumento do influxo de cálcio.

A adenosina parece ser um sinal adicional inibindo aliberação de renina. A adenosina exógena, in vivo, leva auma vasoconstrição renal passageira, com redução da taxade filtração glomerular e inibição da secreção de renina.Estudos com bloqueadores do receptor da adenosina mos-traram que a adenosina é um mediador parcial da libera-ção de renina dependente da mácula densa.16 Assim, seusefeitos na secreção de renina podem também ser secundá-rios às alterações na hemodinâmica renal.

Mais recentemente, tem sido analisado o papel dos fa-tores de crescimento na hemodinâmica renal e sistêmica.O fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina-1 (IL-1)são potentes indutores da secreção de renina mas inibema secreção de aldosterona. Estas citocinas foram implica-das na síndrome do hipoaldosteronismo hiper-reninêmicoobservado em pacientes graves. Concentrações fisiológicasde insulina e fator de crescimento semelhante à insulina(IGF) também estimulam a renina. Os fatores transforma-

dores do crescimento �1 e �2 (TGF-�1 e TGF-�2) estimu-lam a renina e aparentemente seus efeitos são mediadosvia prostaglandinas. A privação de água aumenta a expres-são de TGF-� com aumento da atividade da renina plas-mática. Ao contrário, o fator de crescimento epidérmico(EGF) (que apresenta muitas propriedades em comum comAng II) é mais potente inibidor de renina que de Ang II.

Pontos-chave:

Principais estímulos para secreção de renina• Diminuição da volemia• Hipoperfusão renal

Principais estímulos para diminuição dasecreção de renina• Aumento da volemia• Aumento da perfusão dos rins

QUANTIFICAÇÃO DAATIVIDADE DA RENINA

A renina plasmática circulante é constituída por suaforma precursora inativa (PRÓ-renina) e sua forma ativa(renina). A atividade da renina plasmática é determinadaatravés da medida da taxa de geração de Ang I a partir doangiotensinogênio plasmático endógeno. A quantidade deAng I produzida durante um determinado período é me-dida por radioimunoensaio e expressa em unidade denanogramas por ml/min.

A coleta de sangue de veia renal para dosagem de reni-na é realizada para auxiliar o diagnóstico de estenose deartéria renal unilateral (hipertensão arterial renovascular).Nos pacientes com suspeita de estenose de artéria renal aadministração de inibidores de enzima de conversão res-salta a secreção de renina no rim afetado.

A medida da atividade da renina periférica pode ser umimportante parâmetro para avaliação da participação doSRA em determinadas situações fisiopatológicas. Uma vezque a secreção de renina é altamente influenciada pela in-gesta de sódio na dieta e pelo estado do volume extracelu-lar, a determinação de renina plasmática deve estar corre-lacionada ao balanço de sódio.

ENZIMA CONVERSORA DEANGIOTENSINA (ECA)

Propriedades BioquímicasA enzima conversora de angiotensina (ECA) é uma car-

boxipeptidase com peso molecular de 120-180 kDa que


converte Ang I para Ang II e, adicionalmente, inativa abradicinina.

Distribuição Tecidual

A ECA encontra-se totalmente distribuída no organis-mo e mais abundantemente no endotélio, mas também naborda em escova (p. ex.: rim, duodeno e íleo) e em órgãossólidos como útero e coração. Além disso a ECA tambémestá presente no sistema nervoso central e em células mo-nonucleares.17 Originalmente o endotélio pulmonar foiresponsabilizado como principal local da conversão deAng I para Ang II. No entanto, a formação de Ang II emtecidos periféricos pode ser igualmente importante. Norim, a ECA está localizada nas células endoteliais e na bor-da em escova do túbulo proximal.18 Uma vez que o túbuloproximal é capaz de produzir Ang II isoladamente,19 a ECAproduzida pelas células da borda em escova nestes túbu-los deve participar da ativação local do SRA, importantena regulação da reabsorção do fluido tubular proximal.

ANGIOTENSINA II

A Ang II é um peptídeo que tem um papel chave naregulação da pressão arterial e no balanço de sódio e águaem resposta a alterações do volume extracelular ou da pres-são sanguínea sistêmica. Estas ações são resultado de umaação direta no rim, na vasculatura extra-renal e nos túbu-los renais e indiretamente através dos efeitos na supra-re-nal e no sistema nervoso central.1,2,3

Ações na VasculaturaA Ang II é um potente vasoconstritor, fundamental para

manter a homeostase da pressão sanguínea. A infusão deAng II aumenta a resistência periférica total, principalmen-te na circulação renal, mesentérica e da pele, mas não emmúsculo esquelético.20 O sistema nervoso central respon-de à Ang II aumentando a descarga simpática e diminuin-do o tônus vagal.

Ações RenaisNo rim existe um SRA completo que gera Ang II local-

mente. Assim, as ações da Ang II no rim podem ser deri-vadas de Ang II da circulação ou da produção local. A AngII tem ações importantes no rim que incluem modificaçõesda resistência vascular com conseqüente alteração da fun-ção glomerular, além de influir de maneira marcante nareabsorção de sódio.

A Ang II diminui o fluxo sanguíneo renal e a taxa defiltração glomerular devido ao aumento da resistência vas-cular.21 Tanto a arteríola aferente como a eferente contra-

em-se sob a ação da Ang II.22 Entretanto, existe uma maiorsensibilidade na arteríola eferente. O óxido nítrico podemodular a ação vasoconstritora da Ang II na arteríola afe-rente mas não na eferente. Ang II induz ainda a contraçãode células mesangiais e com isso leva à redução da super-fície de filtração glomerular, reduzindo o coeficiente defiltração glomerular (Kf). A Ang II afeta ainda o tamanhodo poro da membrana basal glomerular e assim influen-cia a proteinúria: aumento do tamanho do poro induzidopor aumento dos níveis locais de Ang II resulta em protei-núria. Por outro lado, inibidores de Ang II diminuem a pro-teinúria na síndrome nefrótica. No túbulo proximal, a AngII estimula a reabsorção de sódio, água e bicarbonato.

Ações na Supra-renal

Ang II estimula a síntese de aldosterona na zona glome-rulosa do córtex supra-renal. Desta maneira, o SRA man-tém a homeostase de sódio, água e potássio.

Ações no Sistema Nervoso CentralA Ang II age aumentando a sede e o apetite ao sal, con-

tribuindo assim para o aumento do volume extracelular.

Ações da Ang II no Crescimento CelularA Ang II pode promover crescimento e hipertrofia ce-

lular. A Ang II induz uma resposta hipertrófica em célu-las mesangiais em cultura, além de induzir a produção defatores de crescimento, tais como fator de crescimento de-rivado de plaqueta (PDGF) e TGF-�, levando ao aumentoda produção de matriz extracelular.23

A Ang II modula também o crescimento celular das cé-lulas da musculatura lisa dos vasos e dos miócitos cardía-cos e assim deve ter participação no desenvolvimento dahipertrofia cardíaca que acompanha algumas formas dehipertensão arterial.24

Pontos-chave:

• A angiotensina II mantém a volemiaconservando sal e água e promovendovasoconstrição periférica (ação sistêmica)

• A angiotensina II é um agente proliferativoe fibrogênico (ação local)

Receptores para Ang II eMecanismo de Ação Celular

As células respondem à Ang II através de receptoresaltamente específicos presentes na membrana celular.25

capítulo 7 75

Duas classes principais de receptores para a Ang II foramidentificadas: AT1 e AT2. O receptor AT1 é o mediador dequase todas as funções fisiológicas conhecidas da Ang II(vasoconstrição, secreção de aldosterona, sede, crescimentoe reabsorção tubular de sódio). O Losartan é um antago-nista do receptor AT1 e o PD-123177 é o antagonista do re-ceptor AT2.

Os receptores para Ang II, particularmente AT1, foramdemonstrados no sistema nervoso central, nos vasos, fíga-do, supra-renal, rim, ovário, baço, pulmão e coração. Osreceptores vasculares para Ang II se concentram nas célu-las da musculatura lisa dos vasos. No rim, receptores paraAng II estão localizados nos vasos, glomérulos, túbulosproximais e distais, mácula densa e na medula renal.26,27

Após a interação da Ang II com seus receptores ocorreativação de uma cascata de eventos regulada principalmen-te pelas proteínas G associadas ao receptor. Estas proteí-nas reguladoras ativam (fosfolipase C) ou inibem (adenil-ciclase) enzimas presentes na membrana celular, levandoà alteração da concentração de componentes intracelula-res (“segundos mensageiros”) como o aumento do inosi-tol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG) e a diminuição dosníveis de AMP cíclico (AMPc). O IP3 liga-se a receptoresno retículo endoplasmático, liberando cálcio ionizado deorganelas não-mitocondriais e assim aumenta o cálciointracitoplasmático. O DAG, na presença do aumento docálcio livre citosólico, une-se e ativa a proteína cinase C.Este mecanismo de ativação promove a contração das cé-lulas da musculatura lisa dos vasos, como também a con-tração de células mesangiais, além de agir como estímulomitogênico.28

ANGIOTENSINASES

A inativação da Ang II e da Ang III ocorre por hidrólisecausada por angiotensinases não-específicas que estão pre-sentes no sangue e tecidos. A degradação da angiotensinaocorre nos diferentes órgãos, incluindo o rim.

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA EM SITUAÇÕES

FISIOPATOLÓGICAS

Hipertensão ArterialNão há dúvida de que a infusão de Ang II leva à hiper-

tensão arterial por induzir vasoconstrição, além de aumen-tar o volume intravascular mediado pela aldosterona.

Existem formas de hipertensão arterial que são classi-camente renina-dependentes, como é o caso da estenose deartéria renal e tumor secretor de renina. No entanto, a hi-pertensão maligna também está associada com hiperati-

vidade do SRA. Já nas formas de hipertensão arterial es-sencial, os níveis de renina se encontram dentro da faixade normalidade em 60% dos casos, enquanto que em 15%dos casos os níveis estão elevados.

As principais formas de inibir o SRA são através da uti-lização de inibidores da ECA, que bloqueiam a formaçãode Ang II, e dos antagonistas dos receptores AT1, que im-pedem a ação da Ang II. São drogas usadas na terapêuticada hipertensão arterial e da insuficiência cardíaca conges-tiva, situações nas quais há excessiva retenção de sal.

A inibição da ECA está associada ao aumento das cini-nas, que também contribuem para o efeito terapêutico(como será discutido ainda neste capítulo). Por outro lado,são responsáveis pelo aparecimento da tosse seca comoefeito colateral. Os antagonistas dos receptores AT1 dimi-nuem a pressão arterial e inibem os efeitos mitogênicosmediados por Ang II.

Nefropatia DiabéticaNo diabetes, associado ou não com hipertensão arteri-

al, os níveis de renina encontram-se diminuídos, provavel-mente como resultado da expansão de volume, funçãoanormal do sistema nervoso autônomo e baixa produçãorenal de PGI2. Como conseqüência, há baixa produção dealdosterona, levando à hiperpotassemia.

Curiosamente, apesar de a atividade do SRA ser baixano diabetes, a Ang II é um importante mediador das alte-rações fisiopatológicas da nefropatia diabética. A Ang IIleva ao aumento da pressão intraglomerular (por vasocons-trição da arteríola eferente) e induz hipertrofia da célulamesangial com aumento da produção de matriz. O uso deinibidores da ECA (e mais recentemente antagonista doreceptor AT1) diminui a proteinúria assim como retarda aprogressão da nefropatia diabética, tanto em modelos ex-perimentais como em humanos.

Nefropatias Crônicas

Em diversas nefropatias foi demonstrada a atividade doSRA, que por mecanismos mediados via Ang II pode le-var ao aumento da pressão capilar intraglomerular e pro-teinúria. Assim, inibidores da ECA têm sido utilizados

Pontos-chave:

Patologias tratáveis pela inibição do sistemarenina-angiotensina

• Hipertensão arterial• Hipertrofia do ventrículo esquerdo• Insuficiência cardíaca congestiva• Nefropatia diabética• Insuficiência renal crônica (inicial)


como agentes antiproteinúricos e nefroprotetores. No en-tanto, o efeito antiproteinúrico é variável: a resposta pare-ce melhor em pacientes normotensos e quando se associaa restrição de sal na dieta. Além desses efeitos o bloqueiodo SRA pode ser nefroprotetor por inibir a formação de fi-brose intersticial.

PEPTÍDEOS DERIVADOS DASANGIOTENSINAS

Alguns peptídeos derivados da degradação das angio-tensinas não são biologicamente inertes. Os mais conheci-dos são Ang-(1-7), Ang-(2-8) ou Ang III e Ang-(3-8) ou AngIV. Estes peptídeos são gerados através da ação deangiotensinases, conforme mostrado na Fig. 7.4.

Ang-(1-7)

A Ang-(1-7) é um derivado da angiotensina que temações fisiológicas, na maior parte das vezes, antagônicasàs da Ang II. O heptapeptídeo é produzido pela ação depeptidases teciduais sobre a angiotensina e é rapidamentehidrolisado depois de formado, principalmente através daação da enzima conversora da angiotensina. Desta forma,com o uso dos inibidores da ECA ocorre acúmulo de Ang-(1-7). Neste caso, o aumento da concentração de Ang-(1-7)

deriva tanto do bloqueio da degradação do heptapeptídeoquanto do acúmulo de substrato (Ang I). Além disso, o usode bloqueador de receptor AT1 também pode levar ao acú-mulo de Ang-(1-7).4

A Ang-(1-7) potencializa os efeitos hipotensores da bra-dicinina. O mecanismo envolvido é complexo e inclui fa-cilitação da liberação de óxido nítrico, prostaglandinas,fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF) einibição da quebra de bradicinina (BK) via ECA. No entan-to, a Ang-(1-7) também pode agir tendo a BK como medi-ador, pois a Ang-(1-7) é capaz de se ligar ao receptor AT2e a ativação deste estimula a síntese de bradicinina.29

No rim a Ang-(1-7) produz diurese e natriurese. Estesefeitos são bloqueáveis por losartan, mas não são devidosà ação do receptor AT1 e sim a um outro receptor sensívela losartan, denominado receptor AT1-símile. A Ang-(1-7)também afeta o transporte de água no túbulo renal, e comoeste efeito é bloqueável por PD 123319, deve ser mediadopor AT2. Parte dos efeitos da Ang-(1-7) no rim tambémpode ser mediada pelo receptor da Ang IV, uma vez que aAng-(1-7) pode ser convertida em Ang-(3-7) que, por suavez, é capaz de ativar o receptor da Ang IV.

Ang IIIA Ang III determina os mesmos efeitos da ativação do

receptor AT1 da Ang II, tendo já sido inclusive questiona-do se os efeitos fisiológicos da Ang II não seriam media-dos por Ang III. Destes efeitos, parece que a Ang III real-mente é a responsável pela liberação de vasopressina, umavez que quando se bloqueia a conversão Ang II–Ang III oefeito não é mais observável. Além disso, a Ang III podeter um papel importante na inflamação e fibrose glomeru-lares.30

Ang IV

A Ang IV está envolvida nos mecanismos de recorda-ção de memória, vasodilatação encefálica e crescimentocelular da adeno-hipófise. O receptor da Ang IV está dis-tribuído em vários sítios anatômicos do sistema nervosocentral, mas também está presente em outros órgãos e te-cidos como coração, supra-renais e músculo liso vascular.Sua ação nestes alvos ainda está sob investigação.31

Pontos-chave:

Efeitos dos metabólitos da angiotensina II• Ang-(1-7): vasodilatação e antiproliferação• Ang III: vasoconstrição e proliferação

celular• Ang IV: efeitos no sistema nervoso centralFig. 7.4 Catabolismo das angiotensinas. § representa ACE, * en-

dopeptidases neutras, # aminopeptidases e † carboxipeptidases.

Angiotensinogênio

Ang I (1-10)

Ang II (1-8) Ang-(1-7)

Ang III (2-8) Ang IV (3-8)

Ang-(3-7)

capítulo 7 77

SISTEMA RENALCALICREÍNA-CININA

As cininas são peptídeos vasodilatadores, sendo que omais conhecido, a bradicinina, foi descoberta por um cien-tista brasileiro, o Professor Rocha e Silva.32 A participaçãodo sistema calicreína-cinina na função renal, com açõesprimordialmente vasodilatadoras, continua pouco defini-da. No entanto, existem fortes evidências de que estas subs-tâncias atuem na regulação do fluxo sanguíneo renal e nocontrole da excreção renal de sódio e água.2,3,33

Componentes do Sistema RenalCalicreína-cinina

Assim como existe um sistema vasoconstritor (sistemarenina-angiotensina) cujo elemento ativo é um peptídeo(Ang II, com oito aminoácidos), existe um sistema vasodi-latador cujo agonista ativo mais comum é outro peptídeo(bradicinina, com nove aminoácidos). Da mesma formaque o SRA, o sistema calicreína-cinina tem um zimogênioprecursor (cininogênio) que é quebrado para gerar os pep-tídeos ativos através da ação de uma enzima ativadora (ca-licreína). Além disso, os peptídeos são degradados porenzimas proteolíticas (cininases).34 A bradicinina é geradana circulação, mas nos tecidos é produzido um decapeptí-deo chamado calidina, que é uma molécula de bradicini-na acrescida de uma lisina em sua porção amino-terminal,portanto é uma lisil-bradicinina. Uma pequena quantida-de da calidina pode ser convertida a bradicinina por umaaminopeptidase (Fig. 7.5).

CININOGÊNIOSOs cininogênios são glicoproteínas de cadeia simples

sintetizados primariamente no fígado e depois secretadose transportados no plasma. O gene do cininogênio huma-no (localizado no cromossoma 3q26) codifica a produçãode dois cininogênios: um cininogênio de alto peso mole-cular — HMW (88-120 kDa) — e outro cininogênio de bai-

xo peso molecular — LMW (50-68 kDa). Na circulação sis-têmica a calicreína quebra o cininogênio de alto peso mo-lecular e nos tecidos a calicreína age sobre os dois tipos decininogênio. Os cininogênios estão também presentes namembrana das plaquetas, nos neutrófilos e no endotéliovascular. No rim, LMW-cininogênio (o substrato preferi-do para calicreína tissular renal) é detectado tanto no cór-tex como na medula renal.

CALICREÍNASAs calicreínas são proteases que existem em duas gran-

des formas, a plasmática e a tissular, e que diferem entresi estrutural e funcionalmente. A calicreína plasmática (100kDa) participa da cascata de coagulação e libera cininas(principalmente bradicinina) do cininogênio de alto pesomolecular mas não do LMW-cininogênio. A calicreína plas-mática não é encontrada no rim e é pouco provável queafete a função renal. No entanto, pela liberação de bradici-nina, um potente vasodilatador, podem ocorrer efeitosvasculares periféricos. A calicreína tissular (24-45 kDa),também chamada calicreína glandular, está presente emglândulas endócrinas e exócrinas e no rim. Diversasproteinases são capazes de ativar a PRÓ-calicreína. Uma vezativada, a calicreína renal quebra usualmente o LMW-ci-ninogênio liberando a lisil-bradicinina (calidina).

A atividade enzimática das calicreínas tissulares podeser inibida pela aprotinina (6,5 kDa). A aprotinina está dis-ponível comercialmente e é amplamente empregada comoinibidor tissular de calicreína, ainda que não seja específi-ca para este fim.

O gene humano da calicreína renal localiza-se no cro-mossoma 19 (q13.2-13.4) e é denominado hKLK1. Foi ob-servado que existe homologia, tanto no nível genômicoDNA como no nível protéico, entre a calicreína tissular e ohKLK3, que codifica o antígeno prostático específico (PSA).O PSA está presente na próstata e é relevante na detecçãodo carcinoma de próstata. Na verdade, o PSA pertence, doponto de vista estrutural, à família das calicreínas, embo-ra não tenha função correlata às mesmas. Outras proteínastambém têm esta característica, como a tonina, que, emboraseja assemelhada às cininas, gera angiotensina II a partirde angiotensinogênio.

CININASAs cininas têm uma meia-vida extremamente curta de 10

a 30 segundos, o que dificulta e limita o estudo destas subs-tâncias. A concentração de cininas em fluidos biológicostambém é muito baixa, da ordem de pg/ml. A cinina for-mada no rim é detectada na urina, no fluido intersticial re-nal e, em algumas circunstâncias, no sangue venoso renal.

CININASESAs cininas são rapidamente inativadas por cininases

(cininases I e II) e pelas endopeptidases neutras (EPN),Fig. 7.5 Componentes do sistema calicreínas-cininas. * represen-ta calicreína tissular, # calicreína plasmática e § aminopeptidase.

Cininogênio de baixopeso molecular

Cininogênio de altopeso molecular

Calidina Bradicinina


todas presentes no sangue e nos tecidos.35 A cininase I éuma carboxipeptidase específica que remove o aminoáci-do carboxiterminal das cininas (arginina). A cininase II e aendopeptidase neutra EPN 24-11 quebram a ligação Pro-Phe da bradicinina.36 A cininase II também quebra a liga-ção His-Leu da Ang I, levando à formação da Ang II, sen-do também conhecida como enzima conversora da angio-tensina I. Os rins são muito ativos em degradar cininas, pois90% do hormônio é inativado e 1% é excretado na urina.37

Receptores para CininasAs cininas agem nas células-alvo através de receptores,

denominados BK1 e BK2.38 Os receptores BK2 são os prin-cipais mediadores das cininas. Os receptores BK1 são me-nos proeminentes que os BK2 e exercem efeitos quandoinduzidos por inflamação, como no choque endotóxicoinduzido por endotoxina de E. coli, situação na qual ocor-re uma marcante vasodilatação e hipotensão.

Pontos-chave:

Componentes do sistema calicreína-cininas• Cininogênio (tissular ou plasmático)• Calicreína• Bradicinina ou calidina• Receptores BK1 e BK2• Cininase II (ECA)

Localização Renal dos Componentes doSistema Calicreína-cinina

Utilizando técnicas de imuno-histoquímica39 e de hibri-dização in situ,40 foi possível localizar os componentes dosistema calicreína-cinina ao longo do néfron. LMW-cinino-gênio foi identificado no néfron distal, particularmente nostúbulos distais medulares e corticais e nos ductos coleto-res.39

Imunorreatividade para calicreína e atividade enzimá-tica foram demonstradas predominantemente no túbulo deconexão no córtex renal.39,41 Técnicas de imunocitoquími-ca sugerem que a calicreína é encontrada predominante-mente na membrana plasmática e sua reatividade é maiordo lado luminal. A calicreína é secretada para a luz do tú-bulo distal, e parte vai para o espaço peritubular, ondepode agir no cininogênio plasmático e formar bradicinina.A calicreína urinária consiste predominantemente em ca-licreína secretada pelo rim, embora uma pequena partepossa ser resultado de calicreína filtrada.

Tanto a calidina como a bradicinina são excretadas naurina. É provável que os túbulos coletores sejam o princi-pal sítio de produção de cinina e de sua ação. A bradicini-

na extra-renal filtrada não alcança este local porque ocor-re degradação no néfron proximal.

A cininase II está localizada nas células endoteliais, cé-lulas epiteliais do túbulo proximal (borda em escova) e dotúbulo distal e no glomérulo. A endopeptidase neutra estálocalizada na borda em escova do túbulo proximal. Assim,os rins são muito ativos em degradar. As cininas circulan-tes filtradas pelo rim são degradadas rapidamente pelacininase II na borda em escova do túbulo proximal,33 e seelas entram na circulação pós-glomerular são inativadaspela cininase II das células endoteliais ou então degrada-das no pulmão. Uma vez que a atividade das cininases étão abundante no túbulo proximal e na vasculatura, é pou-co provável que cininas circulantes sejam capazes de mo-dular a função renal. Por isso, a geração endógena pareceser necessária para a ativação da cinina in vivo.33

Receptores para bradicinina estão presentes em altadensidade nos túbulos coletores corticais e medulares e emcélulas intersticiais, e mais recentemente foram detectadostambém em células mesangiais em cultura.42

Em resumo, a localização de cininogênio, calicreína elocais específicos de ligação para cininas no néfron distalsugere que esta região seja o principal local de produção ede ação das cininas renais.

Ações do SistemaCalicreína-cinina no Rim

Desde 1909, quando foram constatadas as propriedadeshipotensoras da urina (agora reconhecidas como sendo de-vido à excreção renal de calicreína), discute-se o papel dosistema calicreína-cinina na função renal, no controle dapressão arterial e na regulação da excreção de sódio e água.No entanto, até hoje a contribuição isolada do sistema cali-creína-cinina isoladamente ainda não foi estabelecida. Osdados demonstrando um alto turnover diário da taxa decalicreína renal em humanos, além da presença de altas con-centrações de cininases renais e da identificação de recep-tores para cininas em túbulos, células intersticiais e célulasmesangiais, falam a favor da ação local deste sistema. Poroutro lado, estudos mais recentes indicam que o sistemacalicreína-cinina parece agir como parte de um complexosistema de regulação que envolve também as prostaglandi-nas, a renina, a Ang II e outros peptídeos vasoativos.

EFEITOS NA HEMODINÂMICA RENALOs primeiros estudos sobre a ação das cininas na fun-

ção renal foram realizados em 1964 por Webster43 e cols eem 1965 por Gill e cols.44 Foi demonstrado que a infusãoaguda de doses farmacologicamente ativas de cininas in-duzia um importante efeito de vasodilatação renal, comaumento do fluxo sanguíneo renal e aumento da excreçãode sódio e água. Estes resultados sugerem que as cininassejam fatores capazes de regular o fluxo sanguíneo renal.

capítulo 7 79

Já a administração crônica de bradicinina na artéria re-nal mostrou que, embora a vasodilatação renal permane-ça, o aumento na excreção de sódio e água não se mantémao longo do tempo.45 Estes achados falam contra a possi-bilidade de as cininas terem um papel natriurético croni-camente. Todos estes resultados devem ser analisados cri-teriosamente, pois infusões destes peptídeos podem nãorefletir verdadeiramente os efeitos da bradicinina geradaendogenamente. É pouco provável que in vivo as cininascirculantes modulem a função renal, pois, como já discuti-do acima, devido à abundante atividade das cininases nosvasos e no túbulo proximal, estas substâncias são rapida-mente degradadas. Assim, a geração endógena parece sernecessária para a ação de cinina in vivo.

A bradicinina tem um potente efeito relaxante na arte-ríola glomerular, promovendo vasodilatação tanto da ar-teríola aferente como da eferente.46 Entretanto, a arteríolaeferente dilata em resposta à bradicinina de uma maneiradose-dependente.46

EFEITOS NA EXCREÇÃO DE SÓDIO E ÁGUAAs cininas induzem o aumento da excreção de sódio e

água, porém o exato mecanismo deste efeito continua con-troverso. Muitos autores correlacionam a natriurese aosefeitos vasodilatadores das cininas. Desde os experimen-tos de Webster e Granger tem sido documentado que in-fusão de bradicinina na artéria renal induz natriurese semalterar a taxa de filtração glomerular,43,45 sugerindo efeitodireto no transporte tubular de sódio.

A favor desta possibilidade estão os estudos de micro-perfusão de porções distais do túbulo proximal com solu-ções suprafisiológicas de bradicinina, nos quais há aumen-to da excreção de sódio, provavelmente por ação direta noepitélio urinário.35,47

A inibição do eixo calicreína-bradicinina endógenousando anticorpos específicos antibradicinina ou utilizan-do-se aprotinina acaba com o efeito natriurético e diuréti-co da infusão salina.35 Estes resultados indicam que as ci-ninas endógenas podem agir como substâncias natriuréti-cas.

A cinina produzida endogenamente, quer seja pelo usode inibidores de cininases renais (captopril) ou pelo trata-mento crônico com desoxicorticosterona (que aumenta osníveis de cininas endógenas), aumenta o fluxo sanguíneo

papilar, a diurese e a excreção de sódio. Neste modelo, ouso de bloqueadores específicos de receptores de cininasBK2 consegue atenuar ou mesmo abolir estes efeitos. As-sim, fica claro que cinina produzida endogenamente afetade forma significativa a hemodinâmica renal e a funçãoexcretora.33

Inter-relações entre SistemaCalicreína-cinina e outros Sistemas

É provável que as cininas exerçam seus efeitos modula-dores na função renal por interação com outros hormôni-os vasoativos, incluindo o sistema renina-angiotensina,prostaglandinas e vasopressina.33

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINAA inter-relação entre o sistema calicreína-cinina e o sis-

tema renina-angiotensina é complexa e não compreendi-da completamente. No entanto, alguns aspectos têm sidobem reconhecidos. Há evidências de que a bradicininapode estimular diretamente a liberação de renina no glo-mérulo.48 Por outro lado, a enzima conversora de angioten-sina é eficiente em inativar cininas. Por este motivo, partedo efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA pode seruma conseqüência da diminuição da destruição de cinina,mantendo os seus efeitos vasodilatadores. É possível queo uso de bloqueadores do receptor AT1 da Ang II condu-za a efeitos semelhantes, pois com o bloqueio destes recep-tores há aumento da concentração de Ang II e conseqüen-temente maior ativação dos receptores AT2. Existe a sus-peita de que os receptores AT2 possam ativar o sistemacalicreína-cininas.38

É interessante que em algumas situações os dois siste-mas parecem ter comportamentos opostos e paradoxais.Por exemplo, dietas pobres em sódio e outras alteraçõessistêmicas, como depleção de volume, estimulam a sínte-se de renina e aumentam os níveis de Ang II e aldostero-na, com objetivo de reter sódio e água e aumentar a pres-são arterial em defesa da homeostase circulatória. Por ou-tro lado, estes mesmos estímulos aumentam a calicreínarenal e a produção de cinina, que têm ações vasodilatado-ras e objetivam uma defesa local do fluxo sanguíneo renale da taxa de filtração glomerular.

EICOSANÓIDESO sistema calicreína-cinina ativa a síntese de eicosanói-

des no rim. Diversos estudos demonstram que a cininaestimula a liberação do ácido araquidônico e subseqüentesíntese de eicosanóides na vasculatura renal, células inters-ticiais e células epiteliais. Isto tudo parece ocorrer via ati-vação de receptor BK2 e liberação de ácido araquidônicomediado por fosfolipase A2.

A estimulação da produção de PGE2 ocorre em respos-ta à cinina em células dos ductos coletores assim como em

Pontos-chave:

Principais efeitos das cininas• Diminuição da pressão arterial• Vasodilatação sistêmica• Vasodilatação renal• Natriurese• Diurese


arteríolas glomerulares e células mesangiais. A síntese dePGI2 vascular é poderosamente estimulada pela cinina,assim como é a síntese de tromboxane A2.

A vasopressina estimula a liberação de calicreína renale a produção de cininas, mas as cininas inibem a reabsor-ção de sódio e água induzida por vasopressina nos ductoscoletores, provavelmente via produção de PGE2 neste lo-cal. Assim, é possível que existam alças de feedback negati-vo local entre cininas, eicosanóides e vasopressina no né-fron distal.

PEPTÍDEO NATRIURÉTICO ATRIAL (ANP)A calicreína tissular é capaz de formar ANP a partir de

seu precursor e catabolizar a atividade dos eupeptídeos invitro. A administração de ANP afeta a excreção urinária decalicreína. A endopeptidase neutra NEP 24.11 degrada tan-to as cininas quanto os peptídeos natriuréticos, assim osefeitos farmacológicos de sua ação são inespecíficos. Fatosemelhante ocorre com o bloqueio da ECA, que tanto im-pede a formação de Ang II quanto impede a degradaçãodas cininas.

ÓXIDO NÍTRICOO óxido nítrico é um mediador implicado na vasodila-

tação induzida por cinina. A vasodilatação produzida pelaadministração de bradicinina é significativamente, mas nãototalmente, dependente da síntese de óxido nítrico e podeser marcadamente atenuada por inibidores da óxido nítri-co sintetase.

SISTEMA CALICREÍNA-CININAEM SITUAÇÕES

FISIOPATOLÓGICAS

Cirrose HepáticaPacientes com cirrose hepática apresentam aumento da

excreção urinária de calicreína. Quando estes pacientesevoluem para a síndrome hepatorrenal ocorre uma dimi-nuição drástica desta excreção, sugerindo que a incapaci-dade de produzir cininas possa contribuir para a gêneseda insuficiência renal aguda na síndrome hepatorrenal.

Hipertensão ArterialEm hipertensão arterial clínica e experimental foi de-

monstrada uma diminuição da excreção urinária de cali-creína e que esta redução correlaciona-se com a gravidadeda hipertensão. A diminuição da atividade do sistema ca-licreína-cinina renal pode ser responsável, em parte, pelaretenção de sódio e assim participar da fisiopatologia dahipertensão arterial. Além disso, a terapêutica com inibi-

dores da enzima de conversão diminui a destruição dascininas, o que provavelmente desempenha papel signifi-cante na sua eficiência anti-hipertensiva.

Fibrose MiointimalOs inibidores da ECA são capazes de prevenir a fibrose

miointimal que ocorre em artérias lesadas. Estudos maisaprofundados mostraram que tanto a Ang II quanto as ci-ninas desempenham um papel na formação/prevenção dafibrose miointimal. O efeito das cininas é, provavelmente,mediado pela geração de óxido nítrico.41

Infarto do Miocárdio

Os inibidores da ECA, quando usados no infarto agu-do do miocárdio, são capazes de melhorar a função cardí-aca, diminuir a mortalidade e a taxa de reinfarto. A maiorquantidade de cininas presentes na circulação coronáriapoderia, neste caso, gerar maior quantidade de PGI2 e NO,que são importantes inibidores da agregação plaquetária.Além disso, as cininas são estimuladores potentes da libe-ração de tPA (ativador tissular de plasminogênio), quepode, por sua vez, ativar a plasmina e induzir fibrinólise.41

Pontos-chave:

Patologias associadas à depleção de cininas(ou que poderiam se beneficiar do aumentode cininas)• Síndrome hepatorrenal• Fibrose miointimal• Infarto do miocárdio• Hipertensão arterial

PEPTÍDEOS NATRIURÉTICOS

Existe uma família de peptídeos natriuréticos conheci-dos, todos com fórmula estrutural semelhante, consistin-do em um anel de 17 aminoácidos ligados por uma pontede dissulfeto. No momento, quatro destes peptídeos foramrazoavelmente estudados, ANP, BNP, CNP e urodilatina.O ANP e a urodilatina são codificados pelo mesmo gene eo BNP e o CNP são codificados cada um por seu própriogene.

Peptídeo Natriurético Atrial (ANP)

O peptídeo natriurético atrial (ANP), que foi o primei-ro peptídeo natriurético descrito, é um potente hormônionatriurético produzido principalmente pelos miócitos do

capítulo 7 81

átrio cardíaco em resposta à distensão local da parede atri-al. Desta maneira, é uma substância que tem uma partici-pação importante na regulação da homeostase de volumedo organismo. DeBold e cols49 foram os primeiros a de-monstrar que a injeção intravenosa de extratos de átrio emratos produzia um efeito potente e imediato de aumentara excreção renal de sódio e de água. Sua infusão leva con-comitantemente a uma diminuição da pressão arterial. Sub-seqüentemente, foi demonstrado que os grânulos localiza-dos no átrio armazenavam uma substância natriurética.Este peptídeo foi inicialmente chamado de fator natriuré-tico atrial.

O ANP age principalmente nos rins, na vasculatura e nasglândulas supra-renais através de receptores específicos.Os principais efeitos do ANP incluem inibição do transpor-te de sódio e supressão da liberação de renina e aldostero-na, além do relaxamento da musculatura lisa dos vasos. Porestes mecanismos leva à natriurese, diurese e diminuiçãoda pressão arterial, com conseqüente diminuição do volu-me extravascular.50,51

SÍNTESE E ESTRUTURAO gene humano que codifica o PRÉ-PRÓ-ANP está loca-

lizado no braço curto do cromossoma 1 e contém 3 exons(Fig. 7.4). O produto do gene é o PRÉ-PRÓ-ANP formado por151 aminoácidos. A quebra da molécula resulta em PRÓ-ANP, que é a principal forma de armazenamento comogrânulos nos miócitos cardíacos. No momento da libera-ção do átrio cardíaco, o PRÓ-ANP é convertido no peptí-deo ativo ANP (composto por 28 aminoácidos), que é aforma do hormônio que se encontra na circulação comimportantes funções fisiológicas.50,51

Utilizando-se anticorpos específicos anti-PRÉ-PRÓ-ANPfoi possível localizar imunorreatividade nos grânulos se-cretórios do átrio cardíaco.52 Uma pequena quantidade dopró-hormônio também é produzida no ventrículo esquer-do e esta produção está muito aumentada na hipertrofiado ventrículo esquerdo. A expressão de mRNA para ANPtambém foi encontrada em cérebro, pituitária, hipotálamo,arco aórtico, pulmão, medula adrenal e rim, confirmandoa produção deste peptídeo em outros tecidos. No entan-to, a quantidade de ANP sintetizada nestes locais é bemmenor que a encontrada em átrio e aparentemente nãocontribui de maneira significativa para o hormônio circu-lante.

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO ANPO estímulo mais importante para liberação de ANP é o

estiramento cardíaco,53 que pode ser resultado de váriosfatores, dentre eles: sobrecarga de sal, sobrecarga aguda ecrônica de volume, estados clínicos associados com o au-mento da pressão intra-atrial (insuficiência cardíaca con-gestiva, insuficiência renal aguda e insuficiência renal crô-nica), aldosteronismo primário e síndrome da produção

inapropriada do hormônio antidiurético. Finalmente, en-dotelina, acetilcolina, epinefrina, vasopressina e glicocor-ticóides aumentam a secreção de ANP50,51,53 (Quadro 7.2).

A secreção do ANP pode ser controlada basicamentepelos seguintes mecanismos: primeiro, a conversão de PRÓ-ANP em ANP (e liberação de ANP armazenado) e aumentoda síntese de mRNA (levando ao aumento de PRÓ-ANP eANP). O primeiro mecanismo está principalmente envol-vido na liberação de ANP quando ocorrem estímulos agu-dos de aumento da pressão intra-atrial. Já estímulos crô-nicos promovem a secreção de ANP, via aumento da sín-tese.2,54

RECEPTORES PARA ANPPara exercer seus efeitos fisiológicos, o ANP tem que se

ligar a receptores específicos presentes na membrana dascélulas alvo.51 Os receptores estão presentes no rim, supra-renal, cérebro e vasculatura. No rim, localizam-se princi-palmente nos vasos renais, no glomérulo e na medula epapila renal. Há três tipos de receptores para ANP: GC-A(guanilato-ciclase A), GC-B (guanilato-ciclase B) e CR (cle-arance receptor, ou receptor catabólico).

Os receptores GC-A e GC-B são biologicamente ativos,são os mediadores das ações do ANP e dos outros peptí-deos natriuréticos e apresentam um domínio citosólicocom atividade enzimática associada à proteína G. O ANPage via receptor GC-A. Quando o hormônio se liga ao re-ceptor na superfície da membrana celular, a atividade daguanilato ciclase é estimulada e desta maneira é sinteti-zado cGMP (que é o mediador dos efeitos do ANP). Osreceptores CR não apresentam atividade enzimática e sãoreceptores de clearance que servem para depurar o ANPda circulação e regular desta maneira o nível circulante deANP.2 O ANP tem uma outra importante via de catabo-lismo que ocorre pela ação da endopeptidase neutra NEP24.11.

Quadro 7.2 Situações que estimulam a secreçãode ANP

• estiramento cardíaco e aumento da pressão intra-atrial— sobrecarga de sal— sobrecarga aguda e crônica de volume— insuficiência cardíaca congestiva— insuficiência renal aguda— insuficiência renal crônica— aldosteronismo primário— síndrome da produção inapropriada do hormônioantidiurético

• endotelina• acetilcolina• epinefrina• vasopressina• glicocorticóides


AÇÕES DO ANPA ação do ANP é imediata e de curta duração. A meia-

vida do ANP exógeno injetado endovenoso é de 2 a 4 mi-nutos.55,56 A administração endovenosa de ANP ou a inje-ção em artéria renal produz imediata diurese e natriurese,porém de duração muito curta.49 O aumento da excreçãode sódio e água é acompanhado por aumento importanteda excreção de cálcio, magnésio e cloro.2

EFEITOS NA HEMODINÂMICA RENAL EEFEITOS NA INDUÇÃO DE NATRIURESE

O exato mecanismo pelo qual o ANP induz natriureseé multifatorial. No rim, o ANP aumenta a taxa de filtraçãoglomerular.57 Estudos de micropunção demonstraram queo ANP dilata a arteríola aferente e leva à vasoconstriçãoda arteríola eferente, resultando em aumento da pressãohidráulica do capilar glomerular. Outros estudos mostra-ram que o Kf aumenta significantemente após infusão deANP.58 Efetivamente, o aumento da filtração glomerularpode levar ao aumento da natriurese.50,51 A diminuição dahipertonicidade medular também contribui para o efeitonatriurético.50,51

Apesar de estas ações hemodinâmicas serem importan-tes, aparentemente a principal ação natriurética do ANP éo efeito direto nos túbulos, inibindo o transporte de sódionos ductos coletores.50,51,59 O principal local de ação do ANPsão as células do ducto coletor da medula interna. O ANPestimula a produção de cGMP nestas células e estudos demicroperfusão in vitro demonstraram que a reabsorção desódio é inibida pelo ANP neste segmento.

EFEITOS NO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA,VASOPRESSINA E ENDOTELINA

A infusão de ANP diminui significativamente a secre-ção de renina e aldosterona.60,61 A inibição da secreção derenina pode ser devida ao aumento da carga filtrada decloreto de sódio que alcança a mácula densa, que respon-de diminuindo a secreção de renina.62 Existe também umefeito inibitório direto do ANP na secreção de renina.63 OANP inibe a secreção de aldosterona, indiretamente peladiminuição da secreção de renina e diretamente afetandoas células da camada glomerulosa do córtex adrenal, quesecretam a aldosterona.64 ANP inibe a liberação de vaso-pressina,50,51 levando ao aumento do clearance de água li-vre. O ANP também diminui a liberação de endotelina, umpeptídeo vasoconstritor.65

EFEITOS NA VASCULATURAANP causa relaxamento da musculatura lisa dos vasos

levando à vasodilatação. Infusão de doses farmacológicasde ANP em indivíduos normais e hipertensos induz umarápida e mantida diminuição da PA média. Os mecanismospelos quais o ANP diminui a pressão sanguínea incluem

diminuição do débito cardíaco, redução da resistência vas-cular periférica e diminuição do volume intravascular, o queocorre tanto devido à diurese/natriurese como por transfe-rência de líquido do interior dos vasos para o interstício.

Pontos-chave:

Principal estímulo para secreção de peptídeonatriurético atrial• Aumento da volemia

Principais efeitos do peptídeo natriuréticoatrial• Diurese• Natriurese• Vasodilatação sistêmica• Diminuição da produção de

vasoconstritores (Ang II, endotelina evasopressina)

ANP em Situações Fisiopatológicas

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVAUma vez que ANP é secretado em resposta ao estira-

mento atrial, não causam surpresa os achados de níveisplasmáticos elevados de ANP em pacientes com insufici-ência cardíaca congestiva. Na insuficiência cardíaca con-gestiva com hipertrofia ventricular foi detectada síntese au-mentada de ANP também pelos ventrículos.50

Há correlação entre os níveis plasmáticos de ANP coma gravidade da insuficiência cardíaca congestiva, e o tra-tamento da insuficiência cardíaca se acompanha por dimi-nuição de ANP. No entanto, em fases avançadas de des-compensação cardíaca, os efeitos do sistema nervoso sim-pático e do sistema renina-angiotensina-aldosterona pas-sam a dominar, levando a um estado refratário ao ANP,contribuindo com a retenção de sal e água.

O PRÓ-ANP está presente no sangue de pacientes cominsuficiência cardíaca congestiva classe I (assintomática),e o peptídeo natriurético cerebral (BNP) (ver adiante) secorrelaciona com o grau de disfunção miocárdica avalia-do pelo ecocardiograma. Assim, os peptídeos natriuréticossão marcadores da disfunção cardíaca.54,65

TAQUICARDIA SUPRAVENTRICULARNa taquicardia supraventricular pode haver diurese/

natriurese induzidas pela liberação anômala de ANP de-sencadeada pela estimulação elétrica das fibras atriais.65

HIPERTENSÃO ARTERIALO ANP reduz a pressão arterial porque, além dos efei-

tos natriurético, diurético e vasodilatador, suprime a libe-

capítulo 7 83

ração de renina e aldosterona. Os níveis de ANP em paci-entes portadores de hipertensão arterial essencial são muitovariáveis.

A administração de ANP em pacientes hipertensos re-sulta em diminuição da pressão arterial. No entanto, o usode ANP como um agente anti-hipertensivo é limitado de-vido à falta de apresentação via oral desta substância. Ouso de preparações de ANP intranasal mostrou ser de di-fícil manuseio: pequenas doses têm pouco efeito e dosesum pouco maiores causam hipotensão grave.66,67

CIRROSE HEPÁTICANa cirrose hepática avançada ocorre retenção de sódio

e água, situação na qual existe a possibilidade do envolvi-mento do ANP. Em pacientes com ascite, os níveis plas-máticos de ANP encontram-se elevados. Entretanto, comona insuficiência cardíaca congestiva, parece existir umafalta de resposta do rim ao ANP, provavelmente por pre-domínio do estado de vasoconstrição induzido por ativa-ção do sistema renina-angiotensina-aldosterona e do sis-tema nervoso simpático, impedindo a ação do ANP eminduzir diurese e natriurese.

A infusão de ANP em pacientes cirróticos com asciteresultou em modesta e transiente natriurese e diurese.Adicionalmente causou como efeito colateral hipotensãoarterial grave.

DOENÇA RENALOs níveis de ANP na síndrome nefrótica estão geralmente

diminuídos, apesar do aumento do sódio e da água corpo-ral total, sugerindo que nesta situação existe uma diminui-ção do volume sanguíneo efetivo, o que realmente aconteceem alguns tipos de síndrome nefrótica. A administração deANP não se acompanha por aumento da excreção renal desódio e água, demonstrando um estado de falta de respostaao ANP na síndrome nefrótica.68 No entanto, este estado derefratariedade ao ANP não foi observado em humanos.69

Na insuficiência renal crônica, os níveis de ANP estãodiretamente relacionados ao grau de expansão do volume.

Em pacientes em hemodiálise, os níveis de ANP pré-diáli-se encontram-se muito elevados, sendo que após a diálisehá redução de ANP circulante.

Finalmente, em casos de obstrução ureteral bilateral, oANP pode estar envolvido na resposta diurética e natriuré-tica que ocorre após a desobstrução.

PEPTÍDEO NATRIURÉTICOCEREBRAL (BNP)

Este peptídeo foi inicialmente detectado em cérebro deporco (daí o nome em inglês, brain natriuretic peptide). Noentanto, seu principal sítio de produção é no ventrículo car-díaco, sendo secretado de forma constitutiva e não regu-lada.

O BNP tem 32 aminoácidos e é estruturalmente seme-lhante ao ANP, pois também tem um anel de 17 aminoáci-dos ligados por ponte de dissulfeto. A seqüência está lo-calizada na parte carboxiterminal de um transcrito de 134aminoácidos (PRÉ-PRÓ-BNP). Após a remoção de 26 ami-noácidos obtém-se uma molécula de 108 aminoácidos, oPRÓ-BNP, e deste é formado o peptídeo ativo, após cliva-gem proteolítica.

A secreção de BNP aumenta enormemente na hipertro-fia do ventrículo esquerdo. Nesta condição, o pró-hormô-nio também é liberado na circulação, mas não está prova-do que este pró-hormônio circulante possa funcionar comouma reserva periférica de BNP.

Os efeitos biológicos do BNP são os mesmos do ANP:natriurese e diurese, hipotensão arterial e diminuição dovolume intravascular e diminuição de renina e aldostero-na. Tal panorama é esperável, uma vez que os dois peptí-deos agem através do mesmo receptor, isto é, via GC-A.

Como descrito anteriormente, o ANP não tem um efei-to diurético importante na insuficiência cardíaca. Entretan-to, o BNP mantém seu efeito natriurético mesmo na insu-ficiência cardíaca congestiva. Isto se deve ao fato de que oBNP tem menos afinidade pelas vias de degradação dospeptídeos natriuréticos, seja pelos CR, seja pela endopep-tidase neutra NEP 24.11, e portanto tem uma meia-vidamaior. A meia-vida do BNP é de 8 a 22 minutos, compara-da aos 1 a 4 minutos do ANP.54,65

Peptídeo Natriurético do Tipo C (CNP)Este peptídeo tem 22 aminoácidos e foi inicialmente iso-

lado de cérebro de porco. Parece estar restrito ao cérebro,mais exatamente ao tálamo, cerebelo e hipotálamo. O CNPse liga ao receptor GC-B, cuja sinalização intracelular e efei-tos biológicos desencadeados são diferentes do receptorque liga os peptídeos ANP e BNP.

A injeção sistêmica de CNP provoca hipotensão arteriale diminuição do débito cardíaco; no entretanto o peptídeo

Pontos-chave:

Patologias que cursam com aumento de ANP• Insuficiência renal com hipervolemia• Ascite• Insuficiência cardíaca• Obstrução ureteral• Taquicardia supraventricular

Patologias que cursam com diminuição deANP

• Síndrome nefrótica (com diminuição dovolume efetivo)


é completamente desprovido de efeitos renais. Além disso,o CNP é antimitogênico para vasos estimulados por diver-sos fatores de crescimento (FGF, PDGF, EGF) e pode estarenvolvido no controle da fibrose vascular induzida por hi-pertensão arterial. Uma analogia pode ser traçada aqui como sistema renina-angiotensina. Um dos motivos pelos quaiso bloqueio do SRA se mostrou superior terapeuticamentequando comparado, por exemplo, com a hidralazina é o fatode que aquele tratamento inibe a proliferação e a fibroseinduzidas por Ang II. De modo semelhante, o CNP (ou pos-síveis agonistas do receptor GC-B) tem vantagem terapêu-tica teórica, ainda não comprovada, sobre os peptídeos queagem no receptor GC-A,65 pois inibiriam a proliferação in-duzida por fatores de crescimento (FGF, PDGF, EGF).

URODILATINA

Em 1988 foi identificado um peptídeo natriurético naurina humana que era praticamente idêntico ao ANP, ex-ceto pela adição de quatro aminoácidos suplementares àextremidade amino-terminal. Na verdade este peptídeo écodificado pelo mesmo gene do ANP e é produzido atra-vés da clivagem da molécula precursora em um sítio dife-rente do sítio de clivagem do ANP. Tal peptídeo foi deno-minado urodilatina (Fig. 7.6).70

A urodilatina é produzida no córtex renal no néfron dis-tal (túbulo contorcido distal, túbulo de conexão e túbulocoletor cortical) e age preferencialmente no ducto coletor

medular interno, local onde se dá a regulação fina da ex-creção de sódio. Deve ser ressaltado que muito pouco doque é filtrado de peptídeos natriuréticos alcança o ductocoletor medular interno pela luz tubular, uma vez que háuma grande quantidade de endopeptidases neutras notúbulo contorcido proximal. Estas endopeptidases virtu-almente extinguem qualquer traço de peptídeos natriuré-ticos no fluido tubular. Assim, a urodilatina é o peptídeocapaz de impedir a absorção de sódio agindo na superfí-cie luminal do ducto coletor medular interno, onde há defato receptores para o peptídeo. A urodilatina age nestesítio, bloqueando a absorção de sódio via canal de sódiosensível ao amiloride.71 Entretanto, os outros peptídeos na-triuréticos também podem estimular as células do ductocoletor medular interno, mas atingindo o rim por via sis-têmica, ativando receptores na superfície basolateral.

A urodilatina tem variação circadiana concomitante-mente à excreção de sódio, donde se infere sua importân-cia na regulação fisiológica na excreção deste íon. Outropapel importante da urodilatina é o fato de que ela é o prin-cipal modulador da natriurese que ocorre após infusãosalina. Estas funções permanecem ativas mesmo na dener-vação do coração e podem ocorrer independentemente dasecreção de ANP.

Os efeitos biológicos da urodilatina, assim como os doANP, são mediados por receptores GC-A, mas a urodila-tina é um natriurético mais potente que o ANP, mesmoquando os dois peptídeos agem sob uma mesma pressãode perfusão.

Fig. 7.6 Estrutura dos peptídeos natriuréticos. Os aminoácidos conservados estão em azul-escuro e os variantes estão em amarelo.Observar que a urodilatina é idêntica ao ANP exceto pela adição de quatro aminoácidos à extremidade aminoterminal (parte supe-rior dos desenhos).

URODILATINACNP

ANP BNP

capítulo 7 85

Embora a urodilatina não esteja aumentada na insufici-ência cardíaca congestiva, ela pode ser benéfica nesta pa-tologia, uma vez que sua infusão em pacientes com estasíndrome leva à natriurese e diurese, efeitos estes que nãosão vistos na infusão de ANP. O mesmo pode ocorrer nainsuficiência renal aguda.70,71

Pontos-chave:

Efeitos do BNP• Natriurese e diurese• Vasodilatação e hipotensão• Diminuição da secreção de vasoconstritores

Efeitos do CNP• Vasodilatação e hipotensão• Antimitogênese

Efeitos da urodilatina• Natriurese e diurese

ENDOTELINA

A endotelina (ET) é uma substância produzida peloendotélio vascular que apresenta um potente efeito vaso-constritor.72 A família das endotelinas é composta por trêspeptídeos de 21 AA: endotelina-1 (ET-1), endotelina-2 (ET-2) e endotelina-3 (ET-3). A expressão das três endotelinasé diferente nos diversos tecidos. A ET-1 é a única endoteli-na expressa pelas células do endotélio vascular e foi tam-bém detectada em cérebro, rim e pulmão. ET-1 é a formaclássica de endotelina e é a única forma do peptídeo iden-tificada na circulação humana. ET2 e ET3 são produzidosno cérebro, rim, supra-renal e intestino. Todas as isoformasde endotelina são potentes vasoconstritores.

Biossíntese e Estrutura

Três genes para endotelina humana foram identificados,cada um deles codificando um produto diferente.73 A ET-1 humana é derivada de PRÉ-PRÓ-endotelina, um precur-sor de 210 resíduos.74 A PRÉ-PRÓ-endotelina-1 é convertidaem pré-endotelina intermediária, também chamada de“ET-1 grande”. A “ET-1 grande” é convertida em ET-1 ati-va através da enzima conversora de endotelina.

A secreção de ET-1 por células endoteliais é controladaem nível transcripcional, e estas células não armazenamET-1 para liberação. A expressão de mRNA da PRÉ-PRÓ-endotelina aumenta induzida por trombina, epinefrina,estresse na parede do vaso, TGF-b, IL-1 e AII.75,76 No rim, aendotelina é produzida pelas células endoteliais renais,glomérulo e também pelas células tubulares renais.75

Receptores para Endotelina eMecanismo de Ação Celular

Receptores específicos para endotelina foram identifi-cados em diversos tecidos.77 Existem dois subtipos de re-ceptores para endotelina, receptor tipo A (ET-RA) e recep-tor tipo B (ET-RB), que apresentam afinidades diferentespara as várias isoformas de endotelina. ET-1 age principal-mente no ET-RA. A afinidade para ET-RA das diferentesendotelinas é: ET-1�ET-2�ET-3. Já o ET-RB tem afinida-de semelhante para as três isoformas.

O ET-RA está expresso nas células da musculatura lisados vasos. O ET-RB está presente nas células endoteliais eparece ser o responsável pela liberação de prostaciclina eóxido nítrico. A este respeito é curioso notar que na infu-são de endotelina inicialmente ocorre uma vasodilataçãofugaz seguida de vasoconstrição sustentada.

A ligação da ET com seu receptor leva à ativação da viado fosfatidil inositol,77 com estimulação da fosfolipase C,que aumenta o cálcio intracelular pelo aumento do influ-xo de cálcio através dos canais de cálcio. A ET leva à libe-ração de ácido araquidônico por ativação da fosfolipase A2.Além disso, a ET age despolarizando o potencial de mem-brana e aumentando a bomba de Na�/H�, e assim alcali-niza o interior da célula e inibe a Na+/K+-ATPase.

No rim, receptores para endotelina foram identificadosprincipalmente na vasculatura renal, incluindo as alças ca-pilares glomerulares, capilares peritubulares, vasa recta, eno endotélio das artérias e veias arqueadas, assim como nasarteríolas renais. Em menor intensidade nas células mesan-giais, nos túbulos proximais e nos ductos coletores.76,77

Ações da Endotelina no RimA ET é um vasoconstritor renal potente, 30 vezes mais

potente que a AII.76 A injeção de endotelina endovenosaleva a uma resposta pressora bifásica caracterizada inici-almente por uma resposta vasodilatadora periférica e di-minuição da pressão sanguínea de curta duração, prova-velmente devido à liberação de óxido nítrico e prostacicli-na e diminuição de liberação de norepinefrina. Em segui-da, ocorre uma resposta de vasoconstrição que leva aoaumento da pressão arterial sistêmica.

No rim, ET-1 produz vasoconstrição renal também pre-cedida de uma resposta vasodilatadora de curta duração.Em resposta ao ET-1, ocorre vasoconstrição tanto nas arte-ríolas aferentes como nas eferentes. Infusões de ET direta-mente na artéria renal causam primariamente constriçãoda arteríola aferente, enquanto a administração endoveno-sa de doses maiores causa um maior efeito no vaso eferen-te.76 A infusão endovenosa de ET-1 em humanos resulta emdiminuição do fluxo sanguíneo renal (dose-dependente)com diminuição da taxa de filtração glomerular. A ET cau-sa uma diminuição do Kf, o qual pode ser explicado, pelo


menos em parte, pela contração da célula mesangial indu-zida pela ET-1.

Em doses que não diminuem a taxa de filtração glome-rular, o ET é natriurético.74 Este efeito é abolido se a pres-são de perfusão renal for mantida constante, o que sugereque a natriurese é pelo menos em parte relacionada à pres-são. Entretanto, também há evidências de um efeito tubu-lar direto.74 É discutível se a liberação de ANP induzida porET participe da resposta natriurética.

A ET tem outros efeitos que podem ser importantes nahomeostase do fluido e de eletrólitos. ET-1 estimula a li-beração adrenal de catecolaminas e aldosterona. Apesar deinibir a liberação de renina das células justaglomerularesin vitro, a ET, quando administrada por via sistêmica, au-menta a atividade da renina plasmática.74,78 Os níveis plas-máticos de ANP aumentam com a infusão de ET-1.

A ET pode ter um papel na inflamação glomerular atra-vés do efeito mitogênico. A ET tem ação mitogênica nascélulas da musculatura lisa dos vasos, células mesangiaise fibroblastos. As células mesangiais humanas em culturaexpressam mRNA para ET-1 e a expressão do gene de ET-1 é aumentada com a incubação com certos mediadores in-flamatórios.79

Pontos-chave:

Efeitos da endotelina• Vasoconstrição sistêmica• Aumento da pressão arterial• Mitogênese

Endotelina em Situações Fisiopatológicas

INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDAA ET regula a hemodinâmica sistêmica e renal e tem

papel na reperfusão após a injúria induzida por isquemiarenal. Cinco minutos após a isquemia, os níveis de ET-1estão significativamente elevados. Utilizando-se hibridiza-

ção in situ, foi possível detectar aumento do mRNA paraET-1 no glomérulo e nos ductos coletores 12 horas apósisquemia com normalização 48 horas após. Concomitan-temente, o mRNApara ET-RB está aumentado nestas regi-ões. O uso de antagonista de receptor de endotelina, assimcomo o uso de anticorpos antiendotelina, tem efeito pro-tetor.78

HIPERTENSÃO ARTERIALO papel da ET na hipertensão arterial tem sido ampla-

mente discutido, uma vez que esta substância causa poten-te vasoconstrição. Em ratos hipertensos, a administraçãode fosfaramidone, que bloqueia a ação de enzima conver-sora da endotelina, reduz a pressão arterial.

Os níveis circulantes de endotelina não estão aumenta-dos em diversas formas de hipertensão arterial. No entan-to, pacientes hipertensos com insuficiência renal crônicaapresentam níveis de ET maiores que os de indivíduosnormotensos.

CICLOSPORINA AA ciclosporina leva a alterações da hemodinâmica renal

caracterizadas por vasoconstrição com aumento da resis-tência vascular renal e diminuição da taxa de filtração glo-merular. Foi demonstrado que a ciclosporina aumenta aliberação de ET de células endoteliais em cultura. Alémdisso, pacientes em uso de ciclosporina apresentam aumen-to dos níveis sanguíneos de ET. Anticorpos antiendotelinae antagonistas do receptor de endotelina abolem a vaso-constrição induzida por ciclosporina. Assim, a endotelinapode ser a responsável pela diminuição do fluxo sanguí-neo renal durante a administração de ciclosporina e possi-velmente por sua nefrotoxicidade.

DOENÇAS GLOMERULARESÉ sabido que a ET é um potente mitógeno e que pode

mediar os efeitos proliferativos de várias citocinas e que,portanto, pode participar da patogênese de doenças infla-matórias. A produção renal de ET está aumentada na glo-merulonefrite humana e experimental e há maior expres-são do receptor ETB na glomerulonefrite (GN) em ratos.Além disso, a ET está aumentada no plasma de pacientescom doenças glomerulares. O uso de antagonista de recep-tor de ET diminui a proliferação mesangial na glomerulo-nefrite experimental e diminuiu a lesão renal no lúpusmurino.

FIBROSE RENAL E INSUFICIÊNCIARENAL CRÔNICA

A ET-1 induz acúmulo de matriz e conseqüentementeleva à fibrose. A ET age na produção de componentes damatriz (fibronectina e colágeno), na inibição de sua degra-dação (metaloproteases) e na liberação de citocinas fibro-gênicas (TGF-�). O uso de um antagonista de receptor de

Fig. 7.7 Biossíntese do ANP.

Met

EXON 1

COOH

EXON 2 EXON 3

Pré-Pró-ANP

Pró-ANP

ANP

cDNA

151 AA

126 AA

28 AA

capítulo 7 87

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ET diminui o acúmulo de matriz em modelos experimen-tais de glomerulonefrite. Interessantemente, o uso destesbloqueadores de ET promove diminuição da proteinúria,hipertensão e elevação da creatinina no modelo de abla-ção renal.

Pontos-chave:

Patologias potencialmente tratáveis pelainibição da endotelina• Insuficiência renal aguda• Hipertensão arterial• Toxicidade por ciclosporina• Glomerulonefrites• Insuficiência renal crônica

ADRENOMEDULINA

A adrenomedulina é um peptídeo vasodilatador de 52aminoácidos, inicialmente isolado de amostras de feocromo-citoma, mas que está presente na medula adrenal normal.Ela também é encontrada em outros tecidos como cérebro,coração e pulmões. No rim, o peptídeo é expresso no glo-mérulo e túbulos coletores, corticais e medulares. A adre-nomedulina é derivada de um PRÉ-PRÓ-hormônio de 185aminoácidos, codificado por um gene no cromossoma 11.Inicialmente esta molécula precursora é convertida em PRÓ-hormônio de 164 aminoácidos e então na molécula ativa.80

Seus efeitos renais incluem natriurese e diurese e sãodevidos a aumento da taxa de filtração glomerular e dimi-nuição da reabsorção de sódio. A concentração plasmáti-ca da adrenomedulina está aumentada na hipertensão ar-terial, insuficiência renal crônica e insuficiência cardíacacongestiva, possivelmente como mecanismo compensadorà vasoconstrição e à retenção de sal e água que ocorre nes-tas doenças.

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