câncer de rim localizado

Câncer de Rim Local izado

Guilherme Behrend Silva RibeiroTitular da Sociedade Brasileira de Urologia

Mestrando do PPG Medicina - Ciências Cirúrgicas da UFRGS

Junho/2016

1. Epidemiologia

2. Etiologia

3. Carcinoma de Células Renais Familiar e Bases Genéticas

4. Biologia Tumoral e Implicações Clínicas

5. Patologia

6. Clínica

7. Estadiamento

8. Tratamento do Carcinoma de Células Renais Localizado

Roteiro

1. Epidemiologia

• 2-3% de todas as neoplasias malignas

• Maioria dos casos são esporádicos (2-3% familiar)

• Incidência tem aumentado 3-4% por ano desde década de 70, provavelmente relacionado ao uso de US e TC

• Maior proporção de tumors incidentais e localizados

• A despeito disso, letalidade aumentou! —> mudança na biologia tumoral? tabaco, dieta, outros…

• Mais letal dos cânceres urológicos• Sobrevida em 5 anos: 71% para Ca de Rim x 78% para Ca de Bexiga (excluído CIS) x 99% para CaP

Incidência

1. Epidemiologia

• Predominância Homem-Mulher de 3:2

• Apresentação típica entre 50-70 anos

• Incidência 10-20% maior e sobrevida em 5 anos 5% menor em Afro-Americanos

• Câncer de células renais (CCR) na infância é incomum, mas

• CCR é tão comum quando Tumor de Wilms na segunda década de vida

• Se suspeita de CCR nessa população, recomenda-se tto cirúrgico agressivo com nefrectomia radical e linfadenectomia formal

• Tumor de Wilms é muito mais comum em cças < 10 anos

Incidência

2. Etiologia

• Carcinoma de células claras e papilar originam-se do túbulos contorcidos proximais

• Tabagismo é o fator de risco ambiental mais conhecido - RR 1,4-2,5• Causa de 20-30% dos casos em homens e 10-20% em mulheres

• Obesidade - RR 1,07 para cada unidade adicional do IMC

• Causa de >40% dos casos nos EUA

• HAS

• Uso crônico de AINEs (com exceção de paracetamol e aspirina) - RR 1,5

• História Familiar - RR 2,9 se familiar de 1° ou 2° grau com CCR

3. CCR Familiar e Bases Genéticas

• Doença de von Hippel-Lindau é a forma familiar de CCR de células claras

• Autossômica dominante (como todas formas familiares de CCR)

• Manifestações típicas: • CCR de células claras (50% dos pctes), tipicamente a partir da 3ª década de vida,

multifocais e bilaterais —> principal causa de mortalidade nesses pctes• Feocromocitoma (18%) • Angiomas retinianos (50-60%)• Hemangioblastomas do SNC (42-72%)• Outros: cistos renais e pancreáticos, tumores neuroendócrinos do pâncreas, tumores da

orelha interna, cistoadenoma de epidídimo

Doença de von Hippel-Lindaue a base genética do CCR de Células Claras


• Alteração genética comum às formas esporádicas e familiares de CCR de Células Claras:

• Mutação do gene supressor tumoral VHL (cromossomo 3)

• Disfunção da proteína VHL

• Acúmulo dos HIFs (Hypoxia-inducible factors)

• Estímulo à produção de VEGF (vascular endothelial growth factor)• Fator angiogênico principal do CCR de Células Claras, que contribui para a

característica neovascularização

Doença de von Hippel-Lindaue a base genética do CCR de Células Claras


• Autossômico dominante

• Mutações do proto-oncogene c-MET (cromosso 7)

• Produto é uma recepor tirosina quinase que ativa proliferação celular

• CCR Papilar Tipo 1 é tipicamente encontrado nessa síndrome - múltiplos e bilaterais

• Sem manifestações extra-renais

• Tumores da forma familiar tendem a ser menos agressivos que os esporádicos

CCR Papilar Familiare a base genética do CCR Papilar tipo 1



• Mutações no gene supressor tumoral da fumarato hidratase (cromossomo 1)

• Manifestações:

• Leiomiomas cutâneos

• Fibroides uterinos (frequentemente histerectomizadas)

• CCR Papilar Tipo 2 (20% dos pctes), solitários e agressivos (em contraste com a maioria das outras formas familiares de CCR)

Leiomiomatose Familiar e CCRe a base genética do CCR Papilar tipo 2


Leiomiomatose Familiar e CCR



• Início precoce e agressivo


• Múltiplos tipos de CCR

• Paragangliomas

• Carcinoma papilar de tireóide

CCR Succinato Desidrogenase



• Mutação do gene supressor tumoral foliculina (cromossomo 17)


• Fibrofoliculomas cutâneos

• Cistos pulmonares

• Pneumotórax espontâneo

• CCRs em 20-40% dos pctes, geralmente com origem no nefrón distal, tipicamente cromófobo, oncocitoma e híbrido, mas ocasionalmente de células claras e papilar

Síndrome de Birt-Hogg-Dubé


Síndrome de Birt-Hogg-Dubé



• Mutação do gene supressor tumoral PTEN (cromossomo 10)


• Câncer de mama feminino (50%)

• CCR (34%), mais comumente papilar

• Carcinoma epitelial de tireóide (10%)

Síndrome de Cowdenou Síndrome do Tumor Hamartoma PTEN



• Mutação dos genes supressores tumorais TSC1 e TSC2 (cromossomo 9 e 16)


• Múltiplos angiomiolipomas renais (60-80%)

• Cistos renais (20-30%), mais raramente doença renal policística

• Angiofibromas cutâneos (96%)

• Linfangiomiomatose pulmonar (substituição do parênquima por cistos)

(Esclerosa Tuberosa)


Esclerosa Tuberosa

4. Biologia Tumoral e Implicações Clínicas

• CCR é o protótipo de tumor quimiorefratário, pouco responsivo à quimioterápicos tradicionais (citotóxicos)

• Característica biológica - implicação clínica:

• Imunogênicos - 10-20% de resposta a IFN ou IL-2; 3-5% de resposta completa com IL-2 em alta dose.

• Angiogênico - neovascularização, invasão vascular podendo causar trombo tumoral; 20-40% de resposta a terapia alvo para VEGF ou receptores do VEGF .

• Dependência da via do mTOR - resposta a agentes inibitórios dessa via

5. Patologia

• Maioria ovóide e circunscrito por pseudocápsula de parênquima comprimido e tecido fibroso

• Maioria não é grosseiramente infiltrativo, com exceção do carcinoma de ducto coletor e da variante sarcomatóide

• Predileção pelo envolvimento das veias (mais que qualquer outro tumor)

• Graduação de Fuhrman é fator prognóstico para os CCRs em geral, mas mais específico para CCR de Células Claras

• Todos CCRs são, por definição, adenocarcinomas derivados de células epiteliais tubulares renais

Em geral, para os CCRs

5. Patologia

• Mais comum (70-80% dos CCRs)

• Associado a doença de von Hippel-Lindau

• Macroscopia: bem circunscrito, lobulado, amarelo-ouro, frequenquemente com necrose e hemorragia, assim como envolvimento venoso, degeneração cística

• Microscopia: hipervascular, células com citoplasma claro

• Mais agressivo que os outros 2 tumores mais comuns (papilar e cromófobo)

CCR de Células Claras

5. Patologia

CCR de Células Claras

1330 PART X Neoplasms of the Upper Urinary Tract

Clear Cell Renal Cell CarcinomaClear cell RCC accounts for 70% to 80% of all RCCs, representing the garden variety of RCC formerly known as “conventional” RCC (Störkel et al, 1997; Deng and Melamed, 2012). These tumors are typically yellow when they are bivalved and are highly vascular, containing a network of delicate vascular sinusoids interspersed between sheets or acini of tumor cells (Fig. 57-8). On microscopic examination, clear cell RCC can include clear cell, granular cell, or mixed types. Clear cells are typically round or polygonal with abundant cytoplasm containing glycogen, cholesterol, cholesterol esters, and phospholipids, all of which are readily extracted by the solvents used in routine histologic preparations, contributing to the clear appearance of the tumor cells (Farrow, 1997). However, granu-lar cells, which have eosinophilic cytoplasm and abundant mito-chondria, can predominate. Three to five percent of clear cell RCCs demonstrate sarcomatoid features, and clear cell RCC is more likely to exhibit venous tumor extension than any other subtype of RCC (Rabbani et al, 2004). In general, patients with clear cell RCC have a worse prognosis compared with papillary or chromo-phobe RCC, even after stratification for stage and grade (Cheville

presented by the World Health Organization in 2004 and remains current at this time (see Table 57-7) (Eble et al, 2004).

The World Health Organization classification reflects current understanding of RCC not as a single malignant neoplasm but rather as a group comprising several different tumor subtypes, each with a distinct genetic basis and unique clinical features. Important changes include the addition of several RCC subtypes with distinct pathologic and clinical features that were previously grouped within “conventional” or unclassified RCC. One example of this is RCC associated with XP11.2 translocations/TFE3 gene fusions, which has microscopic features of both clear cell and papil-lary RCC and occurs primarily in children and young adults (Argani et al, 2001; Camparo et al, 2008; Geller et al, 2008). Another is mucinous tubular and spindle cell carcinoma, which is indolent in almost all instances (Hes et al, 2002; Ferlicot et al, 2005; Fine et al, 2006). Sophisticated gene expression profiling and proteomic anal-yses support the individuality of each of these tumor subtypes and hold great promise for differentiating additional subtypes in the future (Yang et al, 2006; Jonasch et al, 2012). This is clearly a field in evolution, with changes stimulated by basic science advances and astute clinical observation.

Modified from Eble JN, Sauter G, Epstein JI, et al. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. 3rd ed. WHO classification of tumours, vol. 7. Lyon (France): IARC Press; 2004; and Srigley JR, Delahunt B, Eble JN, et al. ISUP Renal Tumor Panel. The Interna-tional Society of Urological Pathology (ISUP) Vancouver Classification of Renal Neoplasia. Am J Surg Pathol 2013;37:1469–89.

HISTOLOGY*FAMILIAL FORM AND GENETIC FACTORS

GROSS CHARACTERISTICS

MICROSCOPIC PATHOLOGIC CHARACTERISTICS

OTHER CHARACTERISTICS

Post-neuroblastoma RCC (rare)

Unknown Well circumscribed Oncocytic or clear cells with solid and papillary architecture

Occurs exclusively in children with prior neuroblastoma

Mucinous tubular and spindle cell carcinoma (rare)

Unknown Well-circumscribed, tan-white-pink tumors centered in medulla

Mixture of tubules and spindle-shaped epithelial cells; mucin background

Favorable prognosis

TABLE 57-7 Pathologic Subtypes of Renal Cell Carcinoma (RCC)—cont’d

*Sarcomatoid variants of all of these subtypes have been described and are associated with compromised prognosis.†Immunohistochemistry using these markers can help to differentiate between RCC subtypes.‡Cytokeratin (CK): low-molecular-weight cytokeratins (LMWCKs).AMACR, alpha-methylacyl-coenzyme A racemase; ARCD, acquired renal cystic disease; CA-IX, carbonic anhydrase IX; CK7, cytokeratin 7; EMA, epithelial membrane antigen; HLRCC, hereditary leiomyomatosis and RCC; HPRCC, hereditary papillary RCC; IHC, immunohistochemistry; RCC, renal cell carcinoma.

Figure 57-8. A, Clear cell renal cell carcinoma (RCC) with typical golden yellow color. B, Low-power view of typical microscopic appearance of a low-grade clear cell RCC demonstrating a delicate vascular network interspersed within homogeneous nests of cells with clear cyto-plasm. (Courtesy Dr. Ming Zhou, Cleveland, OH.)

A B

5. Patologia

• 10-15% dos CCRs

• Tipo 1 associado a CRR Papilar Hereditário

• Tipo 2 associado a Leiomiomatose Hereditária e CCR

• Microscopia: hipovascular

• Comumente multicêntricos

CCR Papilar

5. Patologia

CCR Papilar

5. Patologia

• 3-5% dos CCRs

• Associado a Síndrome de Birt-Hogg-Dubé

• Macroscopia: bem circunscrito, homogêneo, marrom claro

• Geralmente com bom prognóstico

CCR Cromófobo

5. Patologia

CCR Cromófobo

5. Patologia

• Carcinoma de ducto coletor

• <1%, centralmente localizados, bordos infiltrativos, prognóstico ruim, podem responder a quimioterapia citotóxica. Origem: ducto coletor

• Carcinoma medular renal

• Raro (mais em pretos jovens com doença falciforme), infiltrativo, péssimo prognóstico. Origem: ducto coletor

• CCR associado a translocação Xp11.2

• Raro, ocorre em crianças e adultos jovens, 40% dos CCRs pediátricos

• Diferenciação sarcomatóide

• Encontrado em 1-5% dos CCRs, não é um tipo de tumor, associado a pior prognóstico.

CCRs mais incomuns

6. Clínica

Tumor do internista?• Tríade clássica de for em flanco, hematúria macroscópica e massa abdominal palpável é rara (6-10%)

• Síndromes paraneoplásicas em 10-20% dos pctes

6. Clínica

Tumor do radiologista?

>60% dos CCRs atualmente são detectados incidentalmente durante avaliação imaginológica por outras causas

7. Estadiamento

• “uso sensato” / “exames comumente solicitados”:

• Hemograma

• Plaquetas

• Creatinina

• VSG

• Provas de Função Hepática

• Fosfatase Alcalina

• LDH

• Cálcio

• Albumina

• TP

• TTPA

• EQU

• Citologia urinária

Exames laboratoriais

7. Estadiamento

• Tomografia de abdome com contraste:

• geralmente exame suficiente para diagnóstico e estadiamento abdominal

• RNM de abdome:

• considerado igualmente adequado para diagn. e estadiamento abdominal

• considerado melhor para avaliação de invasão de estruturas adjacentes (ex., fígado) e para estadiamento de trombo tumoral na v. cava inferior

Exames de Imagem Abdominal

7. Estadiamento

• Raio-x de Tórax:

• exame mínimo para estadiamento torácico, adequado para a maioria dos casos

• TC de tórax:

• indicado para casos em que Rx tinha alterações suspeitas, ou como exame inicial conforme diretriz utilizada (EAU)

Exames de Imagem Torácica

7. Estadiamento

• Cintilografia óssea:

• se FA elevada, dor óssea ou performance clínica ruim

• Tomografia de crânio:

• se sintomas clínicos sugestivos de metástases cerebrais

• PET-TC:

• indicações pouco definidas, possivelmente em casos de achados equívocos com exames convencionais. Pouco sensível, bastante específico.

• Biópsia do tumor:

• realizada seletivamente previamente à vigilância ativa e à tratamentos ablativos ou terapia sistêmica sem patologia prévia

Outros Exames

7. Estadiamento

8. Tratamento do CCR Localizado

?


• A cirurgia ainda é o principal alicerce no manejo curativo dessas lesões

• Devemos reconhecer a heterogeneidade biológica tumoral dessas lesões

• Na média, 20% das lesões sólidas, com realce na fase contrastada, clicamente T1 são benignas (geralmente oncocitoma ou angiomiolipoma com baixo teor de gordura)

• O tamanho do tumor é correlacionado com a agressividade biológica dessas massas cT1

• Melhor método para avaliar agressividade biológica é a biópsia, mas é pouco útil em

• jovens saudáveis, que provavelmente vão acabar realizando cirurgia

• idosos com múltiplas comorbidades, que provavelmente não terão alteração da conduta a despeito da biópsia


• MSKCC - 662 pctes com CCR localizado, rim contralateral normal e creatinina sérica “normal”

• Pré-op: 26% tinha IRC grau 3 (DCE=30-60)

• Pós-op:• 65% IRC grau 3 pós-Nefrec Radical (NR) x 20% pós-Nefrec Parcial (NP)

• 36% IRC >grau 3b pós-NR x 5% pós-NP

• Estudos populacionais evidenciam aumento da taxa de eventos cardiovasculares e morte quanto pior o grau de IRC

Função renal após cirurgia


• Considerações técnicas:

• nefrectomia perifascial (25% dos T1b/T2 tem invasão da gordura perinéfrica)

• ligadura primeiramente da art. renal, se possível

• remoção da adrenal ipsilateral não é rotineiramente necessária, exceto se suspeita radiológica ou transoperatória de invasão (tumores localmente avançados)

• linfadenectomia retroperitoneal não é recomendada na ausência de evidência clínica de invasão linfonodal

• se cirurgia aberta, preferencialmente via transabdominal.

• cirurgia laparoscópica estabelecida como alternativa menos mórbida para tumores de até 10-12cm, se invasão local, com envolvimento venoso ausente ou limitado a linfadenopatia manejável

Nefrectomia Radical


• Indicações da NR do CCR Localizado:

• Massas renais T2

• Massas renais T1b (padrão pela AUA-Campbell, controverso pela EAU), exceto se necessidade de preservar néfrons

• Massas renais T1a, se tecnicamente não for possível realizar NP ou se paciente com alto risco cirúrgico (pesar risco IRC x complicações perioperatórias)

Nefrectomia Radical


• Múltiplas séries retrospectivas e meta-análise comparando NR x NP uniformemente favorecem NP

• 61% de ↓ Risco de IRC severa

• 19% de ↓ Risco de mortalidade global

• 29% de ↓ Risco de mortalidade câncer específica

• Muito provavelmente, viés de seleção importante

Nefrectomia Parcial


• ECR de NR x NP (EORTC 30904) - 500 pcts com lesões <5cm e rins contralaterais normais

• NR: menos morbidade perioperatória

• NP: menos IRC pós-operatória

• NR: melhor sobrevida global em 10 anos (81% vs 76%)

• NR: menos mortes cardiovasculares

• Conclusões: a vantagem funcional da NP no contexto de um rim contralateral normal pode não ser tão benéfico

• Estudos subsequentes evidenciaram diferença na IRC resultante de causas médicas em relação a IRC resultante de cirurgia

Nefrectomia Parcial


• A despeito desse ECR:

Nefrectomia Parcial


• Considerações gerais:

• A utilização exames de imagem pré-operatórios que evidenciem a relação do tumor com os vasos e sistema coletor é obrigatória.

• Não há necessidade de excesso de margem. Basta status de “margens livres”

• A recorrência local em NP eletiva é 1-2%

• Em pacientes com tumores bilaterais sincrônicos, usualmente realizar procedimentos em 2 tempos

• 20-30% de tecido renal funcional remanescente de 1 rim são necessários para evitar IRC terminal

• Escores nefrométricos auxiliam a determinar complexidade do tumor e risco de complicações perioperatórias

Nefrectomia Parcial


• Considerações gerais:

• Aumento da experiência em técnicas minimamente invasivas e auxílio da robótica diminuíram as complicações perioperatórias da NP

• O fator modificável mais importante na determinação da função renal após a NP é o número de néfrons preservados

• O segundo fator é a injúria isquêmica (desde que <25min ou uso de hipotermia)

• Pacientes com pouco tecido funcional remanescente podem evoluir com IRC por hiperfiltração

Nefrectomia Parcial


• Mais experiência com crioablação (Crio)

• Crio permite acompanhamento em tempo real da “bola de gelo”

• Ablação por Radiofrequência (AR) é mais recente, em evolução

• Percutâneas ou com auxílio de laparoscopia

• Eficácia das TAs em longo-prazo não são tão bem estabelecidas, e dados atuais sugerem taxas de recorrência maior que com cirurgia (aprox 9% em 5 anos)

• Idealmente utilizadas para lesões <3cm, em pacientes idosos ou com múltiplas comorbidades que preferem tto ativo, pacientes com recorrência local após NP e paciente com CCR familiar com múltiplas lesões

Terapias Ablativas (TAs)Criocirurgia e Ablação por Radiofrequência


• Mais experiência com crioablação (Crio)

• Crio permite acompanhamento em tempo real da “bola de gelo”

• Ablação por Radiofrequência (AR) é mais recente, em evolução

• Percutâneas ou com auxílio de laparoscopia

• Eficácia das TAs em longo-prazo não são tão bem estabelecidas, e dados atuais sugerem taxas de recorrência maior que com cirurgia (aprox 9% em 5 anos)

• Idealmente utilizadas para lesões <3cm, em pacientes idosos ou com múltiplas comorbidades que preferem tto ativo, pacientes com recorrência local após NP e paciente com CCR familiar com múltiplas lesões

• Recidivas tratadas com nova TA, NP ou NR

Terapias Ablativas (TAs)Criocirurgia e Ablação por Radiofrequência


• O achado incidental de tumores renais pequenos em idosos e pcte de alto risco cirúrgico permitiram observar a evolução desses tumores

• Crescimento médio 0,12-0,34cm/ano

• Taxa de metástases de 1,2-2% em 2-4 anos de seguimento

• Maior parte das séries com seguimento de 2-3 anos

• Pode-se perder a janela de oportunidade de cura ou de NP

• Pacientes idosos ou de alto risco cirúrgico com lesões sólidas, homogêneas e bem circunscritas com <3cm podem ser manejados com observação e imagens seriadas a cada 6-12m

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