XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia

SBPT

Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose

Marcus B. Conde

marcusconde@hucff.ufrj.br

Sumário

• Porque novo tratamento para TB

• Perfil desejado do novo fármaco

• Fases da descoberta de um novo fármaco

• Novos fármacos para TB

• Moxifloxacina e rifamicinas

• Resultados alcançados

• Estudos em andamento

• Conclusões

Esquema de tratamento atual2RHZE/4RH

= Eficácia -- Adesão

reações adversas

freqüência das doses

Tempo de tratamento*

início da ação

sensibilidade

*capacidade esterilizante

Efetividade

70%

95%

interação medicamentosa

RH

qualidade dos serviços

supervisão

• Permitir a redução do tempo de tratamento da TB sensível (≤ 2 meses) • Baixa toxicidade (< 1%) • Permitir a administração intermitente• Simplificar o tratamento da TB • Permitir a administração concomitante com outros medicamentos anti-TB • Melhorar a eficácia do tratamento da TB-MR • Não interferir com antiretrovirais

Perfil desejado do novo fármaco anti-TB

Básica Pré-clínica Clínica

Laboratório

• química

• genética

• in vitro

• outros

Cobaias

• segurança

• biodisponibilidade

• estabilidade

• eficácia

• outros

Humanos

• segurança

• farmacocinética

• farmacodinâmica

• dose mínima efetiva

• dose máxima tolerável

• eficácia

• tolerabilidade

CH3

C1

R1-10

Fases de descoberta de um fármaco

Fase I

Primeiros ensaios envolvendo seres humanos (voluntários saudáveis) com novas substâncias. Não são controlados e nem cegos

Objetivo: avaliação preliminar sobre segurança (não eficácia) e estabelecer o perfil farmacocinético e, quando possível, o perfil farmacodinâmico

Farmacocinética: modificações que o sistema biológico produz no princípio ativo (AUC)

Farmacodinâmica: modificações que o princípio ativo produz no sistema biológico

Fase II(estudo terapêutico piloto)

• Eficácia e segurança a curto prazo em pacientes com a enfermidade.

Na TB existem dois tipos de estudo clínico de fase II• Prova de conceito: EBA (monoterapia, 14 dias)• Estudos IIb (juntamente com outros fármacos anti-TB)

Braço controle2RHZE/4RH

diário 8 semanas

Braço experimental

diário 8 semanas

Estudos de fase IIbBaar +

endpoint primárioCultura semanal até a 8° semana

randomização

Fase de continuação: RH (ATS/CDC/IDSA)

East African/British Medical Research Council. Lancet 1972;1:1079–1085.

Fase III(estudo terapêutico ampliado)

• Estudo IIb ampliado (condições próximas rotina normal).

• Eficácia e segurança a curto e a longo prazo.• Valor terapêutico absoluto e relativo do

medicamento.• Reações adversas mais freqüentes

Nitroimidazol PA-824

EBA. Fase IIb (TB sensível e MR):

implementação

Sem resistência

cruzada. Pode eficácia para TB MR

Dose ideal e RA não determinadas

Nitroimidazol OPC-67683

EBA. Fase IIb (TB sensível e MR): implementação

Sem resistência

cruzada. Pode eficácia para TB MR

Dose ideal e RA não determinadas

Fluoroquinolonas Fase IIb para TB sensivel concluído e em andamento

Capacidade esterilizante que pode reduzir tempo de TTTO.

Sem dados de segurança em crianças e grávidas.

Diarilquinolina-TMC 207

EBA. Fase II para MR: andamento

Sem resistência

cruzada. Pode eficácia para TB MR

Toxicidade (longa vida tecidual). Interação com R.

Rifampicina (R) Rifapentina (P) em dose otimizada

EBA. Fase IIb: para TB sensível em andamento e implementação

Capacidade esterilizante que pode reduzir tempo de TTTO

Sem atividade na MR. Possível interação medicamentosa

Fluoroquinolonas

moxifloxacina

0

1

2

3

45

6

7

8

9

10

0 1 2 3 4 5 6

Duration of treatment (mos.)

Lo

g C

FU

in

en

tire

lu

ng

Untreated

2RHZ+4RH

2RHZM+4RHM

2RHM+4RH

2RMZ+4RM

2MHZ+4MH

RHZ

RHZM

RMZ

Atividade esterilizante RMZ > RHZ / RHZM em murinos Nuermberger and Grosset, AJRCCM, 2004;169:421

AJRCCM 2006; 174: 331–338

AJRCCM 2009; 180: 273–280

Lancet 2009; 373: 1183-1189

TBTC estudo 27 TBTC estudo 28 Rio Moxi/FDA

RHZM vs RHZE RMZE vs RHZE RHZM vs RHZE

Estados Unidos, Canadá

Estados Unidos, Canadá, Brasil e África

Brasil

# taxa de conversão (4,3%) não significativa

Bem tolerada

# taxa de conversão (4,3%) não significativa

Bem tolerada

# taxa de conversão (17%) significativa

(p=0.02)

.

Estudos clínicos de fase IIb com moxi

Endpoint primário

Cultura com 8 semanas

Coorte Moxifloxacina

Cult neg %

Etambutol

Cult neg %

valor p

Cultura disponível (realizada)

57/67 85% 45/66 68% 0.02

Intent To Treat

(não realizada = falha)

57/72 77% 45/74 63% 0.056

Intent to Treat

(considerando o resultado da última observação feita)

61/72 82% 49/74 68% 0.04

Lancet 2009; 373: 1183-1189

Proporção de pacientes com cultura negativa por semana

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Week of Treatment

% Culture Negative

MOX EMB

0.04

0.0010.0001

0.01 0.010.30

0.140.02

Lancet 2009; 373: 1183-1189

Conclusões do estudo Rio Moxi/FDA

• Moxi (com RHZ) esterilizou a cultura mais frequenemente e mais rápido que o etambutol• 85% vs. 68% cultura negativa na semana 8 , p=0.02• Tempo mediano para culturas negativas 36 dias vs. 42 dias,

p=0.03• Braço Moxi foi superior apesar de ter mais pacientes com

cavitação no Rx

• Toxicidade foi similar nos dois braços• Esses dados sugerem que a moxifloxacina tem potencial

para encurtar de forma significativa o tatamento da TB• Trials utilizando a moxifloxacina em regimes de tratamento

com tempo encurtado estão justificados

Rifampicina Rifapentina

Rifamicinas

? como foi determinada a dose atual em todo mundo ?

H 300 mgR 750 mg

822 new TB cases (baar +)

Am Rev Respir Dis. 1979 Jun;119(6):879-94

H 300 mgR 600 mg

H 300 mgR 450 mg

H 300 mg +

E 15 mg/kg/dia

20 sem

12 meses 18 meses Após conversão

N=552

N=330

Conversão e recidiva

< R 450 mg; = R 600 mg e R 750; = HE 18 m e 12 m

BMJ 1972;1: 765

Antimicrob Agents Chemother 2007; 51(8): 2994–2996

Estudo de EBA (fase IIa) demonstrando maior atividade e segurança de doses maiores de R

Objetivo• tratamento de ultra curta duração para TB (3 meses)

Métodos• H 900 - R 1200 mg - S 1000 mg

Resultados• 100% conversão da cultura após 3 meses de tratamento• 100% cultura negativa após 1 ano• 16% de recidiva entre 12- 24 meses.

Bull Int Union Tuberc 1976; 51:71–75

Tempo de tratamento: 10 semanas Tempo de follow up: 3 meses

PLoS Medicina 2007; 4(12): e344

AJRCCM 2008; 178: 989-993 a=4 sem; b=8 sem; c=10 sem; d=12 sem

TBTC 29 TBTC 29B FDA RioMAR

Estados Unidos, Canadá, Brasil e África (fase IIb)

Estados Unidos

(fase I)

Africa do Sul

(fase IIb)

Brasil

(fase IIb)

2P10HZE 5/7

vs

2R10HZE 5/7

P (5, 10, 15 e 20 mg/kg/dia)

2P7.5HZE 7/7

vs

2P10HZE 7/7

vs

2R10HZE 7/7

2P7.5HZM 7/7

vs

2R10HZE 7/7

P vs R diário na fase intensiva - ativid. anti-Mtb- segurança

Dose diária máxima tolerada de P (saudáveis)

P (# doses) vs R diário na fase intensiva - ativid. anti-Mtb- segurança

P e M diário no lugar de R e E - ativid. anti-Mtb- segurança

• A otimização da exposição às rifamicinas (maiores doses de R ou de P) poderá resultar em maior eficácia anti- Mtb com consequente redução do tempo de tratamento da TB sensível

• A melhor rifamicina para dose diária será aquela que for melhor tolerada na maior concentração

Conclusões

Laboratório de Pesquisa Clínica em Tuberculose

Instituto de Doenças do Tórax (IDT)

Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)

marcusconde@hucff.ufrj.br