Uso de Toperma® na dor neUropáTica

pós-HerpéTica

Dr. Pedro SchestatskyCRM-RS 25102

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AO PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

MATERIAL EXCLUSIVO À CLASSE MÉDICA.

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introdução

O herpes-zóster (HZ), doença popularmente conheci-da como “cobreiro”, é causada pela reativação da pri-mo-infecção pelo vírus varicella-zoster (Figura 1) que fica latente nos gânglios dos neurônios sensitivos cranioespinhais. É caracterizado por rash eritematoso doloroso sobre o dermátomo afetado. (Figura 2) Apro-ximadamente 20% a 30% das pessoas apresentarão HZ durante a vida.1 A incidência da doença aumenta com a redução da imunidade celular contra o vírus Va-ricella zoster devido à idade avançada e a condições imunossupressoras (como síndrome da imunodefici-ência adquirida, uso crônico de corticoides, quimiote-rápicos etc.).

A neuralgia pós-herpética (NPH), que pode durar vá-rios anos, é o efeito colateral mais frequente de HZ.2,3 A frequência de NPH gira em torno de 10% a 34% dos pacientes com história clínica de HZ, dependen-do da definição de caso.1 Uma vez que se defina a NPH como “dor persistente após três meses do iní-cio do rash por HZ”, a incidência é de 10% a 20%.4

A qualidade de vida dos pacientes com NPH pode ser

negativamente afetada não só pela dor, mas também pelas condições mórbidas associadas, tais como fadi-ga, insônia e redução das atividades sociais.5

Fisiopatologia

Após a resolução da infecção primária pelo vírus Varicella zoster, (Figura 1) ele permanece latente no gânglio da raiz dorsal espinhal ou no gânglio sensitivo craniano. O declínio da imunidade celu-lar contra o vírus pode resultar em maior ocorrên-cia de HZ e, por conseguinte, de NPH.

Primo-infecção pelo vírusVaricella zoster

Figura 1Disponível em: http://graphics8.nytimes.com/images/2007/08/01/health/adam/19655.jpg.

Dr. Pedro SchestatskyCRM-RS 25102

Professor da Faculdade de Medicina da UFRGS. Médico do Hospital Moinhos de Vento. Eletroneuromiografista da Clinoson. Ex-coordenador do Departamento Científico de Dor da Academia Brasileira de Neurologia e da European Neurological Society.

Uso de Toperma® na dor neUropáTica pós-HerpéTica

3

Com essa redução imunológica, o vírus replica-se nos gânglios (Figura 3) e subsequentemente dissemina-se ao longo dos nervos periféricos em direção à pele, causando o rash eritematoso e do-loroso típico.1,5

Dois processos são importantes para o desenvolvimen-to da NPH: sensibilização e deaferentação.6 A replicação do vírus Varicella zoster latente dentro da sua “casa” (os gânglios sensitivos) leva ao dano neural por inflamação e consequentemente à dor aguda e, algumas vezes, à NPH. Ocasionalmente pode ocorrer fraqueza motora, devido à disseminação da infecção e à inflamação do corno dorsal em direção ao corno anterior da medula (Figura 4), gerando acometimento motor e do sistema nervoso central na minoria dos casos.7

Em nível molecular, no nervo periférico lesado pelo HZ há indícios de aumento da densidade de certos subtipos de canais de sódio dependentes de volta-gem,8 alteração de canais de potássio dependen-tes de voltagem e aumento do receptor vaniloide (TRPV1), de acordo com estudos de dor neuropática em animais.1

Lesão em fase cicatricial de infecção por herpes-zóster em paciente com NPH

Figura 22a e 2b: fotos de arquivo pessoal com consentimento dos pacientes.2c: Disponível em: http://hardinmd.lib.uiowa.edu/pictures22/dermnet/herpes_zoster_4.jpg; http://www.vaccineinformation.org/photos/variuta001.jpg

Herpes-zóster trigeminal do ramo mandibular

Cicatriz de infecção por herpes-zóster em paciente com NPH

2c

2a

2b

Substância branca

Substânciacinzenta

Zona de entrada da raiz dorsal

Raiz dorsal

Gânglio da raiz dorsal

Nervo espinhal

Ramo dorsal para a pele

Ramo ventralRaiz ventral

Figura 3Disponível em: https://belladonnalilly.files.wordpress.com/2014/08/dorsal-ganglion.jpg

Reativação do vírus Varicella zoster dentro do gângliosensitivo rumo à pele, onde se caracterizará infecção do tipo herpes-zóster

4

Essas alterações, aliadas à liberação de uma multi-plicidade de mediadores inflamatórios pelos tecidos lesados, promovem a geração ectópica de impulsos nervosos das fibras C (Figura 5), que por sua vez contribuem para o fenômeno de sensibilização tanto periférica quanto central.9

Alguns pesquisadores utilizam o termo “epilepsia do nervo” para explicar o fenômeno. Essas são as bases neuroquímicas dos sintomas sensitivos positivos referidos pelos pacientes com NPH, tais como dor espontânea, alodinia e hiperalgesia. (Quadro 1, seção “Manifestações clínicas”)

epidemiologia

Segundo dados do UK General Practice Research Database, a incidência de HZ nos indivíduos imuno-competentes com 50 anos de idade é de 5,23 para cada 1.000 pessoas-anos, um cenário que muda com a idade, com a incidência chegando a até 7,29 por 1.000 pessoas-anos naqueles com 80 a 84 anos.10

Com relação à incidência, observou-se NPH em cer-ca de 8% na coorte de pacientes com 50 a 54 anos e de 21% nos da faixa etária de 80 a 84 anos. Em outro recente levantamento,5 entre pacientes com HZ e idade superior a 50 e 80 anos, a incidência de NPH foi de 18% e 33%, respectivamente. De forma geral, 80% de todas as NPHs ocorrem em pacientes com idade superior a 50 anos.10

manifestações clínicas

O HZ é caracterizado por vesículas dolorosas unilate-rais na distribuição do gânglio sensitivo afetado. Nessa

Substância branca

Substânciacinzenta

Zona de entrada da raiz dorsal

Raiz dorsal

Gânglio da raiz dorsal

Nervo espinhal

Ramo dorsal

Ramo ventral

Raiz ventral para o músculo

para a pele

Figura 4Disponível em: https://belladonnalilly.files.wordpress.com/2014/08/dorsal-ganglion.jpg

Disseminação do vírus Varicella zoster para o cornoanterior da medula, além do nervo sensitivo, o que acarreta prejuízo motor e dor neuropática ou NPH

Figura 5Adaptado de: Bostock H, et al. Brain. 2005 Sep;128(Pt 9):2154-63.

200Laboratório do

Dr. Serra (Barcelona 2006)

210 220msec

0,2

0,10

- 0,1

Evidência grá�ca das descargas ectópicas das �bras C (double spikes) através do método de microneurogra�a

Sintomas sensitivos POSITIVOS na NPH

Quadro 1Adaptado de: Schestatsky P, et al. Arq Neuropsiquiatr. 2009 Sep;67(3A):741-749.

Alodinia: é uma manifestação comum, de�nida como dor causada por estímulo incapaz de provocar dor em situações normais. Três tipos de alodinia são descritos, baseados no estímulo gerador: a mecânica (ou tátil), a térmica (calor e frio) e a produzida por movimento.

Hiperalgesia: sensação dolorosa de intensidade anormal, após estímulo nocivo; representa uma resposta exagerada a determinada modalidade de estímulo (p. ex. hiperalgesia térmica). A alodinia e a hiperalgesia frequentemente coexistem e, na prática, podem ser de difícil diferenciação. Ambos os sinais positivos, se presentes, são considerados como cardinais em dor neuropática, mas podem também estar presentes nas dores nociceptivas.

Hiperpatia: é caracterizada por aumento da reação dolorosa a estímulos repetitivos subliminares ou pós-sensações dolorosas prolongadas.

Hiperatividade autonômica: o �uxo sanguíneo, a temperatura cutânea e a sudorese podem estar todos aumentados ou diminuídos, variando conforme o paciente. Alterações tró�cas são sinais tardios de disfunção autonômica.

5

doença, a dor é descrita usualmente como “em quei-mação”, “em agulhada” ou “ardência”.11 Alguns pacien-tes têm dificuldade de expressar a característica exata da dor no caso de HZ, uma vez que ela é diferente das dores nociceptivas banais da vida (p. ex. a contusão durante um jogo de futebol). Assim, eles tentam des-crever seus sintomas mediante o recurso da analogia (“é como se fosse um...”). Lembrete: sempre suspei-tar de dor neuropática em pacientes que utilizam mui-tas analogias para descrever sua dor.11

Além da sintomatologia positiva, (Quadro 1) pode haver sinais sensitivos negativos associados. Fenô-menos negativos resultam na perda do tato leve, da vibração e da sensação termoalgésica. Essas sensa-ções são mediadas por fibras grossas mielinizadas Aβ (tato leve e vibração), pouco mielinizadas Aδ (frio e dor) e amielínicas do tipo C (calor e dor). Para avaliar a função de cada tipo de fibras, provas de beira de leito e testes de limiares térmicos, são utilizados.11

O local mais comumente afetado é a região torácica, seguida da porção do ramo oftálmico (Figuras 2a e 2c) do nervo trigêmeo.12 Setenta e cinco por cento dos pa-cientes com HZ experimentam sintomas prodrômicos tais como dor, fraqueza generalizada, febre e dor de cabeça, que usualmente se iniciam poucos dias antes de o rash se manifestar.1

Embora alguns médicos tentem distinguir a neuralgia herpética aguda da crônica, não há um consenso de-finitivo sobre quando começa a NPH. De acordo com estudos recentes,1 entretanto, é válido definir três fa-ses da HZ: (Figura 6)

1. neuralgia herpética aguda, definida como dor que ocorre no primeiro mês após início do rash;

2. neuralgia herpética subaguda, definida como dor que ocorre da fase aguda da HZ até a fase crônica da NPH; e

3. neuropatia pós-herpética (NPH), definida como dor que perdura por três meses após o surgimento do rash. Observou-se maior pro-babilidade de a NPH que persiste por seis me-ses após o início do rash tornar-se persistente por anos.12 Assim, tal dor pode ser considera-da “NPH bem estabelecida”. (Figura 6)

Fatores de risco de npH

Os fatores de risco bem definidos de NPH nos pacientes com HZ são a idade avançada, a pre-sença de dor prodrômica, a extensão do rash e a intensidade da dor aguda.13

A idade acima de 50 anos e uma escala visual ana-lógica superior a 5/10 são preditivos de dor persis-tente por três meses após o aparecimento do HZ, mesmo com tratamento antiviral precoce. Outros fatores de risco nem sempre replicados são sexo feminino, topografia do ramo oftálmico do nervo tri-gêmeo, maior déficit sensitivo e transtorno psicos-social associados.14

diagnóstico laboratorial

Os testes laboratoriais diagnósticos de HZ in-cluem PCR, biópsia de pele, imunofluorescência e isolamento viral.1 São úteis para pacientes com lesões atípicas, tais como zoster sine herpete ou

Progressão natural da infecção por herpes-zóster e da dor neuropática pós-herpética

Figura 6Adaptado de: Jeon YH. Korean J Pain. 2015 Jul;28(3):177-184.

Reativação do vírus Varicella-zoster

Sintomas prodrômicos7-10 dias

Involuçãogradualdo rash

Rash

1 mês

3 mes

es

6 mes

es

A dor pode persistirpor anos

NeuralgiaherpéticaAGUDA

NeuralgiaherpéticaSUBAGUDA

NPH estabelecida

NPH

6

dermatite de contato e rash de outra natureza. No entanto, os resultados desses testes diferem en-tre si em termos de sensibilidade e especificida-de, bem como de tempo de processamento, até sua conclusão. Dessa forma, têm aplicação limita-da no contexto clínico de HZ.1 Já o diagnóstico de NPH é feito clinicamente, com base na caracterís-tica e na duração dos sintomas sensitivos positi-vos e negativos. (Figura 6)

Tratamentos disponíveis para npH

Os tratamentos recomendados atualmente e mais fre-quentemente prescritos são os antidepressivos tricícli-cos e os anticonvulssivantes.11 Entretanto, na prática clínica esses agentes frequentemente são insuficien-tes para o alívio da dor ou acarretam efeitos colaterais indesejáveis, limitando a aderência dos pacientes ao tratamento. Opiáceos podem ser utilizados no alívio da NPH,15 mas também podem causar efeitos adversos. É importante salientar que, a despeito da moda-lidade de tratamento utilizada, em geral apenas um terço dos pacientes com NPH atingirá mais de 50% de alívio com a monoterapia. Sendo assim, combinações terapêuticas são encorajadas e fre-quentemente empregadas.16

o papel de Toperma® no alívio da dor neuropática pós-herpética

Na utilização do emplastro de lidocaína, a absorção sistêmica desse fármaco é muito pequena, mesmo após um tempo prolongado de exposição. Efeitos adversos são raros.17 Assim, o emplastro de lidoca-ína emprega mecanismos locais de alívio da dor. Ca-nais de sódio dependentes de voltagem presentes nos nervos cutâneos parecem ser o alvo molecular primário, uma vez que baixos níveis de lidocaína são capazes de reduzir a geração de potenciais de ação através da inibição dos canais de Na+ (dor neuropáti-ca = “epilepsia do nervo”).

Recentemente foi demonstrado que a lidocaína ati-va diretamente canais receptores de potencial tran-sitório (TRP, na sigla em inglês) dos tipos TRPV1 e TRPA1,18 importantes reguladores do processa-mento da dor periférica. Esses dois tipos de TRP são expressos nos neurônios sensitivos nocicep-tivos e ativados por estímulos nocivos térmicos ou por substâncias irritativas.19 Adicionalmente, o emplastro de lidocaína também oferece proteção contra estímulos mecânicos da pele envolvida que podem desencadear picos de dor neuropática.20

Uso de Toperma® versus outras abordagens na npH

O tratamento da NPH com lidocaína tópica ofere-ce várias vantagens sobre outros agentes usuais, tais como antidepressivos tricíclicos, anticonvul-sivantes e opiáceos.21 O emplastro produz níveis séricos clinicamente insignificantes, aliviando as dores constantes e a alodinia da NPH pela redução das descargas ectópicas dos nervos sensitivos le-sados, através do bloqueio dos canais de sódio.22

Diferentemente dos antidepressivos, anticonvulsi-vantes e opiáceos, o emplastro tópico de lidocaína não causa nenhum efeito sistêmico, não interage com outros fármacos e não requer titulação de dose. Além disso, sua aplicação diária é simples (deve ser aplicado sobre a área dolorida por 12 horas seguidas, folgando-se por outras 12 horas), sem necessidade de titulação ou doses repetidas ao longo do dia.

O único agente tópico presente nas diretrizes tera-pêuticas internacionais para o tratamento da NPH é a capsaicina, que apresenta resultados conflitantes em ensaios clínicos controlados.23 Além disso, mui-tos pacientes referem piora da dor com a aplicação da capsaicina, o que reduz a aderência ao tratamento por parte dos pacientes com NPH;24 deve-se lembrar ain-

7

da que ela deve ser aplicada três a quatro vezes ao dia.

Recentemente a lidocaína a 5% tópica foi compa-rada com a amitriptilina a 5% tópica, sendo a pri-meira significativamente superior na redução dos escores de dor.25

Devido à segurança e à eficácia comprovadas atra-vés de inúmeros ensaios clínicos randomizados (Figuras 7 a 11) e de custo-efetividade, em compa-ração à pregabalina,26 a lidocaína tópica deve possi-

velmente ser considerada como terapia de primeira linha para NPH – especialmente para idosos, que apresentam alta incidência de outras doenças conco-mitantes e fazem uso contínuo de inúmeros medi-camentos várias vezes ao dia, o que favorece a ocor-rência de efeitos colaterais e de má adesão, devido à dificuldade de lembrar dos horários de tomadas.

Recentemente, Baron e colaboradores (2009) ob-servaram sinergismo entre a associação de lidocaí-na a 5% e pregabalina no alívio da NPH.20

Figura 7

Tratamento com emplastro de lidocaína tópica a 5% (lidocaína) para neuralgia pós-herpéticaResultados de um ensaio multinacional de e�cácia e segurança duplo-cego e controlado com placebo

J Neurol (2005) 252:677-686 DOI 10.1007/s00415-005-0717-z

Current Medical Research & Opinion Vol. 26,No. 7, 2010, 1607-1619

Pain, 65 (1996) 39-44European Journal of Pain 15 (2001) 907-912

European Journal of Pain 15 (2011) 907-912

Clin Drug Invest 2009;29 (6):393-408

Pain 80 (1999) 533-538

Andreas Binder, Jean Bruxelle, Peter Rogers, Guy Hans, Irmeand Bosl and Ralf Baron

Pei-Lin, M.D Shou-Zen Fan, M.D. Ph. D., Chi-Hsiang, M.D., Hui-Hsuan Huang, M.D Ph. D., Ming-Cheng Tsai, Ph. D., Chen-Jung Lin, M.D. , and Wei-Zen Sun, M.D.

Andreas Wehrfritz, Barbara Namer, Harald Ihmsen, Christiane Mueller, Jörg Filitz, Wolfgang Koppert, Andreas Lef�er

Michael C. Rowbotham, Pamela S. Davies, Christina Verkempinck, Bradley S. Galer

Bradley S. Galer, Michael C. Rowbotham, Jill Perander, Erika Friedman

Bradley S. Galer, M.D. Mark P. Jensen Ph. D. Tina Ma. Ph, D. Pamela. S Davies, M. S., A.R.N.P, and Michael C. Rowbotham, M.D.

Gunnar Wasner, Anne Kleinert, Andreas Binder,Jörn Schattschneider, Ralf Baron

Efeito analgésico de emplastro de lidocaína a 5% no tratamento de herpes-zóster agudo: um estudo duplo-cego e controlado com placebo

Neuralgia pós-herpética: emplastro de lidocaína a 5%, pregabalina ou a combinação de ambas? – um estudo de efetividade clínica randomizado e aberto

Efeitos diferenciais sobre funções sensitivas e medidas da densidade das �bras do nervo epidérmico após aplicação de emplastro de lidocaína (5%) em pele humana saudável

Emplastro de lidocaína: estudo duplo-cego e controlado de um novo método de tratamento de neuralgia pós-herpética

O emplastro de lidocaína tópica alivia a neuralgia pós-herpética mais efetivamente do que o emplastro com veículo tópico inócuo: resultados de um estudo de inscrição enriquecida

O emplastro de lidocaína a 5% trata efetivamente todos os tipos de dor neuropática: resultados de um estudo randomizado, duplo-cego e controlado com placebo sobre a e�cácia de 3 semanas com uso da

Escala de Dor Neuropática

Neuralgia pós-herpética: a lidocaína tópica é efetiva na pele privada de nociceptor

Amostra de ensaios clínicos relevantes do papel da lidocaína tópica a 5% na NPH

8

Figura 9Adaptado de: Lin PL, et al. Reg Anesth Pain Med. 2008 Jul-Aug;33(4):320-5.

100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%Emplastro

de lidocaínaEmplastro

com placebo

Melhora moderada ou altaMelhora mínimaSem mudança

Paci

ente

s (%

)

Emplastro de lidocaína a 5% versus placebo em pacientescom NPH. Note o melhor per�l de resposta após duas horas com uso do emplastro ativo

Maior intensidade de melhora após três semanas com lidocaína a 5% tópica em comparação a placebo

Figura 10Adaptado de: Galer BS, et al. Clin J Pain. 2002 Sep-Oct;18(5):297-301.

Emplastro de lidocaína a 5%

(n=67)

Esc

ore

(0-1

00)

Emplastro com placebo

(n=29)

53,1

35

60

50

40

30

2010

0

53,446,8

Início do estudo Semana 3

Maior redução da densidade de �bras �nas na epiderme em pacientes com dor neuropática por HZ após o uso de Toperma®

Figura 11Adaptado de: Wehrfritz A, et al. Eur J Pain. 2011 Oct;15(9):907-12.

lidocaína

120 -

100 -

80 -

60 -

40 -

20 -

0 -placebo

p<0,05 n.s.

ControleEmplastro

Con

tage

m d

e �b

ras

rela

tiva

Figura 8Adaptado de: Rowbotham MC, et al. Pain. 1996 Apr;65(1):39-44.

Alte

raçã

o na

EVA

(mm

)

Observacional

placebo

Ativo

00 ,5 2-15

-10

-5

0

5

4 6 9 12Tempo pós-aplicação (h)

Comparação de lidocaína a 5% tópica versus placebo versus conduta expectante. Note-se a superioridade da primeira com relação aos demais com relação ao grau de redução na escala visual analógica de dor nas primeiras12 horas após a aplicação

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referências: 1. Jeon YH. Herpes zoster and postherpetic neuralgia: practical consideration for prevention and treatment. Korean J Pain. 2015 Jul;28(3):177-184. 2. Yawn BP, Saddier P, Wollan PC, St Sauver JL, Kurland MJ, Sy LS. A population-based study of the incidence and complication rates of herpes zoster before zoster vaccine introduction. Mayo Clin Proc. 2007;82:1341-1349. 3. Gauthier A, Breuer J, Carrington D, Martin M, Rémy V. Epidemiology and cost of herpes zoster and post-herpetic neuralgia in the United Kingdom. Epidemiol Infect. 2009;137:38-47. 4. Arvin A. Aging, immunity, and the varicella-zoster virus. N Engl J Med. 2005;352:2266-2267. 5. Yawn BP, Gilden D. The global epidemiology of herpes zoster. Neurology. 2013;81:928-930. 6. Baron R. Mechanisms of postherpetic neuralgia – we are hot on the scent. Pain. 2008;140:395-396. 7. Watson CP, Watt VR, Chipman M, Birkett N, Evans RJ. The prognosis with postherpetic neuralgia. Pain. 1991;46:195-199. 8. Garry EM, Delaney A, Anderson HA, Sirinathsinghji EC, Clapp RH, Martin WJ, et al. Varicella zoster virus induces neuropathic changes in rat dorsal root ganglia and behavioral reflex sensitisation that is attenuated by gabapentin or sodium channel blocking drugs. Pain. 2005;118:97-111. 9. Bostock H, Campero M, Serra J, Ochoa JL. Temperature-dependent double spikes in C-nociceptors of neuropathic pain patients. Brain. 2005 Sep;128(Pt 9):2154-63. 10. Thyregod HG, Rowbotham MC, Peters M, Possehn J, Berro M, Petersen KL. Natural history of pain following herpes zoster. Pain. 2007;128:148-156. 11. Schestatsky P, Nascimento OJ. What do general neurologists need to know about neuropathic pain? Arq Neuropsiquiatr. 2009 Sep;67(3A):741-749. 12. Arani RB, Soong SJ, Weiss HL, Wood MJ, Fiddian PA, Gnann JW, et al. Phase specific analysis of herpes zoster associated pain data: a new statistical approach. Stat Med. 2001;20:2429-2439. 13. Coen PG, Scott F, Leedham-Green M, Nia T, Jamil A, Johnson RW, et al. Predicting and preventing post-herpetic neuralgia: are current risk factors useful in clinical practice? Eur J Pain. 2006;10:695-700. 14. Jung BF, Johnson RW, Griffin DR, Dworkin RH. Risk factors for postherpetic neuralgia in patients with herpes zoster. Neurology. 2004;62:1545-1551. 15. Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia. Neurology. 1998 Jun;50(6):1837-1841. 16. Rehm S, Binder A, Baron R. Post-herpetic neuralgia: 5% lidocaine medicated plaster, pregabalin, or a combination of both? A randomized, open, clinical effectiveness study. Curr Med Res Opin. 2010 Jul;26(7):1607-1619. 17. Gammaitoni AR, Alvarez NA, Galer BS. Safety and tolerability of the lidocaine patch 5%, a targeted peripheral analgesic: a review of the literature. J Clin Pharmacol. 2003 Feb;43(2):111-117. 18. Leffler A, Fischer MJ, Rehner D, Kienel S, Kistner K, Sauer SK, et al. The vanilloid receptor TRPV1 is activated and sensitized by local anesthetics in rodent sensory neurons. J Clin Invest. 2008 Feb;118(2):763-76. 19. Nilius B, Voets T, Peters J. TRP channels in disease. Sci STKE. 2005 Aug 2;(295):re8. 20. Baron R, Mayoral V, Leijon G, Binder A, Steigerwald I, Serpell M. Efficacy and safety of combination therapy with 5% lidocaine medicated plaster and pregabalin in post-herpetic neuralgia and diabetic polyneuropathy. Curr Med Res Opin. 2009 Jul;25(7):1677-1687. 21. Galer BS, Rowbotham MC, Perander J, Friedman E. Topical lidocaine patch relieves postherpetic neuralgia more effectively than a vehicle topical patch: results of an enriched enrollment study. Pain. 1999 Apr;80(3):533-8. 22. Rowbotham MC, Davies PS, Verkempinck C, Galer BS. Lidocaine patch: double-blind controlled study of a new treatment method for post-herpetic neuralgia. Pain. 1996 Apr;65(1):39-44. 23. Drake HF, Harries AJ, Gamester RE, Justins D. Randomised double-blind study of topical capsaicin for treatment of postherpetic neuralgia. Pain. 1990;5 (Suppl):58. 24. Watson CPN. Topical capsaicin as an adjuvant analgesic. J. Pain Symp Manag. 1994;9(7):425-433. 25. Ho KY, Huh BK, White WD, Yeh CC, Miller EJ. Topical amitriptyline versus lidocaine in the treatment of neuropathic pain. Clin J Pain. 2008 Jan;24(1):51-5. 26. Ritchie M, Liedgens H, Nuijten M. Cost effectiveness of a lidocaine 5% medicated plaster compared with pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia in the UK: a Markov model analysis. Clin Drug Investig. 2010;30(2):71-87.

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