trombose associada a cancro como diagnosticar? perspetiva ... · sexo masculino 10 insuficiência...

Ricardo Jorge Teixeira PintoInterno de Formação Específica de Imuno-Hemoterapia

Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil

Trombose Associada a CancroComo Diagnosticar? Perspetiva Clínica

Panorama Geral

§ Tromboembolismo Venoso em Oncologia

§ Fatores de Risco Trombóticos

§ Tromboembolismo Venoso

§ Trombose Venosa Profunda

§ Tromboembolismo Pulmonar

§ Trombose em Locais Não Habituais

§ Algoritmos de Diagnóstico de TEV

§ Scores de Probabilidade Clínica

§ Avaliação Laboratorial: D-Dímeros

§ Profilaxia de Tromboembolismo

§ Conclusão

Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Interno de Formação Específica de Imuno-Hemoterapia

Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?

Tromboembolismo Venoso em Oncologia

Incidência aumentada de TEV

§ Melhoria dos métodos e meios de diagnóstico

§ Novos tratamentos aumentam o risco de TEV

§ Aumento da sobrevivência do doente

§ Valorização do TEV no doente oncológico:

§ Suspensão e atraso do tratamento oncológico

§ Requer tratamento a longo prazo (risco aumentado de recorrências)

§ Elevados custos para o doente e para a sociedade



Investimento científico no Estudo da Patofisiologia da coagulopatia em oncologia!

Gregory C. Connolly, Alok A. KhoranaThrombosis Research 125 Suppl. 2 (2010) S1–S7

Tromboembolismo Venoso em Oncologia

Tromboembolismo Venoso (TEV)

§ Complicação mais frequente em doentes oncológicos

§ 2ª causa de morte na população oncológica (1ª causa é a metastização)



DBODSP4-20% doentes

oncológicos têm TEV

TEV em 50% de doentes oncológicos autopsiados

UFW20% dos doentes com TEV

têm neoplasia ativa

4-12% dos doentes com TEV idiopático tem um cancro subjacente

Elyamany G et al; Clinical Medicine Insights Oncology, 2014 | Gregory C et al; Khorana Thrombosis Research, 2010

Fatores de Risco para TEV | Oncologia



Localização

EstadioMaior para estadios avançados

HistologiaMaior para Adenocarcinoma

Tempo após Diagnóstico Maior nos primeiros 3-6 meses

Cancro

Quimioterapia

AntiangiogénicosTalidomida, Lenalidomida

Terapia Hormonal

Agentes Estimuladores da Eritropoiese

Transfusões

Dispositivos Acessos Venosos

Radioterapia

Cirurgia > 60 min

Tratamento

Idade Avançada

RaçaMaior Afro-americanos, menor em Asiáticos

ComorbilidadesInfeção, doença renal,doença pulmonar, trombose arterial

Obesidade

Antecedentes de TEV

Mutações Pró-trombóticas

Doente

Plaquetas

≥ 350000/µL

Leucócitos

> 11000/µL

Hemoglobina

< 10 g/dl

D-Dímeros

> 1.44 µg/ml

P-Selectina

≥ 53.1 mg/ml

Biomarcadores

Lyman GH. Venous thromboembolism in the patient with cancer. Cancer 2011;117:1334–1349

Trombose Venosa Profunda

Sintomas frequentes:§ Dor gemelar ou região da coxa§ Hipersensibilidade§ Edema do Membro Inferior§ Rubor (vermelho a violáceo)§ Sinal de Homans (dor com dorsiflexão do pé)

Sintomas pouco frequentes:§ Febre§ Sinais de Infeção local/sistémica



Presença de coágulo sanguíneo que se desenvolve a nível dos trajetos

venosos profundos podendo dificultar ou bloquear o retorno venoso.

Schutgens RE. et al; Clinical diagnosis of venous thromboembolism; Circulation, 2013

TVP responsável por

25% casos de doentes

com estes sintomas


Diagnóstico Diferencial

§ Síndrome Pós-Trombótico

§ Celulite ou Linfadenite

§ Trauma / Hematoma de Tecidos Moles

§ Lesão ou rutura muscular

§ Quisto de Baker (com ou sem rutura)

§ Tendinite / Artrite / Miosite / Sinovite

§ Edema Sistémico / Linfedema

§ Insuficiência Venosa Crónica

§ Compressão Venosa Extrínseca



Schutgens RE. et al; Clinical diagnosis of venous thromboembolism; Circulation, 2013Taylor SL et al; Differential diagnosis of low limb venous thrombosis; Thrombosis and Hamostasis, 2016

Tromboembolismo Pulmonar

§ Largo espectro sindromático (assintomático a morte súbita)

§ TEP Agudo vs TEP Crónico

§ Evento Idiopático vs Evento Provocado

§ Sequelas incapacitantes a longo prazo

§ Prognóstico dependente de múltiplas variáveis

§ Aspetos mecânicos do trombo

§ Reserva funcional do doente



Obstrução do fluxo arterial pulmonar por presença de trombo, tumor,

ar ou gordura, originado noutro local a montante do sistema venoso.

Schutgens RE. et al; Clinical diagnosis of venous thromboembolism; Circulation, 2013




Sintomas Comuns %

73%Dispneia Súbita

44%Dor Pleurítica

34%Tosse / Hemoptise

28%Ortopneia

44%Dor na Região Gemelar

41%Edema Membro Inferior

21%Pieira

Stein PD et Al; Signs and symptomns of Pulmonary Thromboembolism; Am J Med, 2007

Sinais Comuns %

54%Taquipneia

24%Taquicardia

18%Crepitações

17%Sons Pulmonares Diminuídos

15%S2 Pulmonar Acentuado

14%Distensão Venosa Jugular

8%Síncope



Tromboembolismo Pulmonar Proximal

Evento de Alto Risco

Síncope, Sudorese profusa, Precordialgia, Obnubilação,

Agitação, Má Perfusão, Cianose, Choque, Taquicardia,

Taquipneia, Hipoxémia, Paragem Cardiorrespiratória


Stein PD et Al; Signs and symptomns of Pulmonary Thromboembolism; Am J Med, 2007

Tromboembolismo Pulmonar Distal

Evento de Baixo Risco

Ansiedade, Tosse, Dispneia, Desconforto, Sudorese,

Toracalgia Pleurítica intensidade mínima, Hemoptise,

Alterações Hemodinâmicas Leves




Lyman GH. Venous thromboembolism in the patient with cancer. Cancer 2011

Torbicki A et al; Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonar embolism, ESC 2008

Muscular

§ Pneumonia

§ Asma

§ DPOC

§ Pneumotórax

§ Edema Agudo

Respiratório

§ Pericardite

§ Miocardite

§ ICC

§ Síncope

§ Fibrilação Auricular

§ Mediastinite

Cardíaco

Psicológico

§ Distensão Muscular

§ Fratura Costela

§ Ansiedade

§ Depressão




Suspeita de TEP Agudo

Sim

Risco Elevado Risco Não Elevado

Não

Risco de Mortalidade Precoce Hospitalar ou em 30 dias

Choque ou HipotensãoPressão arterial sistólica < 90 mmHg ou queda da pressão > 40 mmHg por período

superior a 15 min (se não causada por arritmia de novo ou Sépsis documentada)

Torbicki A et al; Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonar embolism, ESC 2008




Preditores Pontos

+ 1/anoIdade

Índice de Severidade de TEP (PESI)

10Sexo Masculino

10Insuficiência Cardíaca Congestiva

10Doença Pulmonar Crónica

20Saturação < 90%

20Pulso = 110 bpm

20Frequência Respiratória = 30 ipm

20Temperatura < 36º C

30Doença Oncológica

30TA Sistólica < 100 mmHg

60Alteração Estado Mental

Soma Pontos

PESI - Desfechos (morte aos 30 dias)

Risco Mortalidade= 65

66 a 85

86 a 105

106 a 125

> 125

I

II

III

IV

V

0 a 1.6%

1.7 a 3.5%

3.2 a 7.1%

4 a 11.4%

10 a 24.5%

Trombose em Locais Não Habituais

§ Trombose Venosa Cerebral (Veias e Seios Venosos Cerebrais)

§ Trombose da Veia Retiniana

§ Trombose Venosa do Membro Superior (Axilar, Subclávia, Braquial e Jugular)

§ Trombose da Veia Cava (Superior e Inferior)

§ Trombose das Veias Abdominais (Porta, Hepática, Mesentérica e Esplénica)

§ Trombose das Veias Génito-Urinárias (Renal, Ovárica e Peniana)

§ Trombose Venosa Superficial do Membro Inferior



Eventos trombóticos que ocorrem em trajetos venosos, excetuando:Tromboses Venosas Profundas dos Membros Inferiores (TVP)

Tromboembolismo Pulmonar (TEP)

Campbell T. et al; Guidelines on venous thrombosis at unusual sites; British Journal of Hematology, 2012



Scores de Probabilidade Clínica

§ Prevalência de TEV ≤ 20% em indivíduos com suspeita clínica

§ Falha de Diagnóstico§ Morte Súbita

§ Sequelas Cardiopulmonares

§ Limitação da Qualidade de Vida

§ Sobrediagnóstico§ Terapêuticas Desnecessárias

§ Aumento Potencial do Risco Hemorrágico

Scores Clínicos

Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice and the Diagnosis of Venous Thromboembolism, Blood 2009Swaroopa Pulivarthi et al, Effectiveness of D-Dimer as a Screening Test for Thromboembolism, American Journal of Medicine, 2014

ImagiologiaD-Dímeros

Probabilidade Clínica | Trombose Venosa Profunda



Item Clínico Pontos

+ 1Neoplasia nos últimos 6 meses

+ 1Paralesia ou parésia recente

+ 1Acamado > 3 dias ou Cirurgia < 4 semanas

+ 1Dor à palpação do trajeto sistema venoso profundo

+ 1Edema do Membro Inferior até ao Joelho

+ 1Diâmetro do Membro Inferior afetado > 3 cm

+ 1Edema com Sinal de Godet Positivo

+ 1Veias Superficiais Colateral (não varicosas)

- 2Diagnóstico Alternativo

Probabilidade Pontos

0Baixa

1 - 2Intermédia

≥ 3Alta

Score de Wells

Algoritmo de Diagnóstico | Trombose Venosa Profunda



Probabilidade Clínica de TVP

TVP Improvável

D-Dímeros Ecodoppler Disponível

Sem Tratamento

< Cut-Off

Venografia ou

Doppler Seriado Venografia

Ecodoppler Negativo

TVP Provável

ProvávelImprovável

> Cut-Off

Tratamento

NãoSim

Ecodoppler Positivo

Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice, Blood 2009; 113:2878-2887

Probabilidade Clínica | Tromboembolismo Pulmonar


Score de Geneva Original

1Idade ≥ 65 anos

3Antecedentes de TEV

2Cirurgia ou Fratura < 1 mês

2Cancro Ativo

3Dor Membro Inferior Unilateral

2Hemoptises

3Frequência Cardíaca 75 - 94 bpm

5Frequência Cardíaca ≥ 95 bpm

4Dor e Edema no MI unilateral

Simples

1

1

1

1

1

1

1

1

1

≤ 5TEP Improvável

> 5TEP Provável

≤ 2

> 2

Score de Wells Original

3Suspeita de TEV

3Diagnóstico Alternativo de TEP

1,5Frequência Cardíaca ≥ 100 bpm

1,5Imobilização ou Cirurgia < 4 sem

1Hemoptises

1Cancro Ativo

Simples

1

1

1

1

1

1

≤ 4TEP Improvável

> 4TEP Provável

≤ 1

> 1


Algoritmo de Diagnóstico | Tromboembolismo Pulmonar



Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice, Blood 2009; 113:2878-2887

Probabilidade Clínica de TEP

TEP Improvável

D-Dímeros TC

Sem Tratamento

< Cut-Off

TratamentoCintigrafia V/P

Doppler Seriado Sem Tratamento

TC TC NegativoD-Dímeros +

TEP Provável

PositivoNegativo

TC NegativoD-Dímeros -

> Cut-Off

Scores de Probabilidade Clínica

§ Nenhum score ou sentido clínico é sensível ou específico o suficiente

§ Não permite a exclusão ou diagnóstico de episódio de TEV se isolado

§ Tromboembolismo Pulmonar§ Scores mostraram igual performance na exclusão de evento

§ Associado a valores normais de D-Dímeros

§ Prevalência de TEV§ Probabilidade Clínica Baixa: < 5%

§ Probabilidade Clínica Intermédia: < 15%

§ Probabilidade Clínica Alta: < 70%



Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice and the Diagnosis of Venous Thromboembolism, Blood 2009Swaroopa Pulivarthi et al, Effectiveness of D-Dimer as a Screening Test for Thromboembolism, American Journal of Medicine, 2014

Diagnóstico de Tromboembolismo Venoso

Probabilidade Clínica: Baixa

§ Teste Negativo exclui eficazmente TEV, comparado com imagem (96% S)

§ N < 0,5 µg/ml compreende 100% S na exclusão de TEP agudo

§ Valor preditivo negativo (VPN) elevado; Falsos positivos entre 40 a 60%

§ Baixa especificidade em alguns grupos (idosos, doentes oncológicos, grávidas)

§ Mantém elevada sensibilidade e valor de VPN



Em doentes com menos de 50 anos, o TEV pode ser excluído com segurança

se probabilidade clínica baixa e valor de D-Dímeros normal

Astein et al, Ann Intern Med, 2004; 140: 589-602

Kline J.A. et al, Journal of Thrombosis and Haematology, 2012; 10:572-81Pulivarthi et al, Clinical Advance in Haematology and Oncology, volume 11, May 2012

Diagnóstico de Tromboembolismo Venoso

Probabilidade Clínica: Intermédia/Alta

§ Sem relevância a utilização de D-Dímeros

§ Valores inferiores ao cut-off de diagnóstico são raros nesta população

§ Avaliação primordial da estabilidade clínica e hemodinâmica

§ Exame Complementar de Diagnóstico Imagiológico - Obrigatório




- Ecodoppler Venoso -


- TC Torácico -

Astein et al, Ann Intern Med, 2004; 140: 589-602Kline J.A. et al, Journal of Thrombosis and Haematology, 2012; 10:572-81Pulivarthi et al, Clinical Advance in Haematology and Oncology, volume 11, May 2012

D-Dímeros | Doente Oncológico

§ D-Dímeros é uma proteína de pequenas dimensões

§ Ligação cruzada de 2 fragmentos D de fibrina

§ Semi-vida plasmática de 6 horas

§ Metabolização Hepática e excreção Renal

§ D-Dímeros resultam da degradação da fibrina polimerizada

§ Indicam a presença de produtos de degradação de fibrina

§ Marcador de fibrinólise do coágulo formado



Solicitar quantificação de D-Dímeros apenas se clínica sugestiva:

Tromboembolismo Venoso ou Coagulação Intravascular Disseminada

Cihan Ay et al, Prediction of Venous Thromboembolism in Cancer Patients, Thrombosis and Hemostasis, 2015


§ D-Dímeros elevados na apresentação da doença oncológica

§ Marcador de sobrevida global e sobrevida livre de doença

§ Indicativo da extensão e gravidade do evento trombótico

§ Provável relação com recorrência de evento trombótico

§ Mais frequente em doentes com doença oncológica

§ Doentes com cancro oculto (necessidade de investigação)



Carrier M. et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008

Cihan Ay et al, Prediction of Venous Thromboembolism in Cancer Patients, Thrombosis and Hemostasis, 2015

Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice and the Diagnosis of Venous Thromboembolism, Blood 2009


Fatores que Influenciam o Valor de D-Dímeros



Idade NeoplasiaTrombose

Pós-OperatórioDoença Inflamatória

CrónicaDoença Cardíaca

Etnia (Afro-Americanos)

TraumaDoença Hepática

Tabaco

Gravidez

Hemorragia

Anemia de

Células FalciformesDoença Renal

Infeção

Valor Preditivo Negativo ElevadoWolde et al VPN 97% | Di Nisio et al VPN 100% | Righini M. et al VPN 100%

Siragusa S. et al, D-Dimer Testing: Advantages and Limitations in medicine for managing acute venous thomboembolism, 2006

Cancro Oculto e Doença Disseminada

§ Prevalência de Cancro em doentes com TEV varia entre 7 e 26%

§ Incidência de cancro oculto em doentes com TEV idiopático varia 3 a 26%

§ Pesquisa neoplasia em doentes com TEV não recomendada por rotina

§ Controlo analítico, Rx Tórax e atualização de Rastreios Oncológicos

§ Risco de Diagnóstico Oncológico no 1º ano após TEV idiopático:

§ 3 a 7 vezes superior que nos casos de TEV secundário

§ D-Dímeros > 4 µg/ml na apresentação inicial e 4 dias após inicio de tratamento:

§ Maior prevalência de cancro no período de follow-up



Carrier M. et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008Cihan Ay et al, Prediction of Venous Thromboembolism in Cancer Patients, Thrombosis and Hemostasis, 2015Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice and the Diagnosis of Venous Thromboembolism, Blood 2009

Profilaxia de TEV | Score de Probabilidade



Item Clínico Pontos

21

Local da NeoplasiaMuito Alto Risco (Gástrico, Pâncreas)

Alto Risco (Pulmão, Limfoma, Ginecológico Génito-Urinário – Exclusão Próstata)

1Contagem Plaquetária ≥ 350000/mm3

1Hb < 10 g/dl ou uso de EPO

1Contagem Leucocitária > 11000/mm3

1IMC ≥ 35 Kg/m2

1D-Dímeros ≥ 1,44 µg/ml

1P-Selectina ≥ 53,1 mg/ml

Probabilidade Pontos

0Baixa

1 - 2Intermédia

≥ 3Alta

Score de Khorana

Score de Viena

Conclusão

§ Os doentes oncológicos apresentam múltiplos fatores de risco para TEV sendo

essencial a associação uma boa anamnese a um exame físico completo.

§ Aplicação dos Scores de Probabilidade Clínica e dos Algoritmos Clínicos

perante a suspeita de diagnóstico de Tromboembolismo Venoso.

§ Estratificação adequado do risco associado a Tromboembolismo Venoso

na avaliação inicial é essencial para ponderação de atitudes instituídas.

§ D-Dímeros úteis em doentes com uma Probabilidade Clínica Baixa/Intermédia

§ Doente de ambulatório com idade inferior a 50 anos (cut-offs ajustados)



Avaliação adequada e constante dos doentes para avaliação do

Risco de TEV para ponderação da instituição de Tromboprofilaxia

Ricardo Jorge Teixeira [email protected] de Formação Específica de Imuno-HemoterapiaInstituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil

FimObrigado pela atenção.

trombose associada a cancro como diagnosticar? perspetiva ... · sexo masculino 10 insuficiência...

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