Ricardo Jorge Teixeira PintoInterno de Formação Específica de Imuno-Hemoterapia
Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil
Trombose Associada a CancroComo Diagnosticar? Perspetiva Clínica
Panorama Geral
§ Tromboembolismo Venoso em Oncologia
§ Fatores de Risco Trombóticos
§ Tromboembolismo Venoso
§ Trombose Venosa Profunda
§ Tromboembolismo Pulmonar
§ Trombose em Locais Não Habituais
§ Algoritmos de Diagnóstico de TEV
§ Scores de Probabilidade Clínica
§ Avaliação Laboratorial: D-Dímeros
§ Profilaxia de Tromboembolismo
§ Conclusão
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Tromboembolismo Venoso em Oncologia
Incidência aumentada de TEV
§ Melhoria dos métodos e meios de diagnóstico
§ Novos tratamentos aumentam o risco de TEV
§ Aumento da sobrevivência do doente
§ Valorização do TEV no doente oncológico:
§ Suspensão e atraso do tratamento oncológico
§ Requer tratamento a longo prazo (risco aumentado de recorrências)
§ Elevados custos para o doente e para a sociedade
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Investimento científico no Estudo da Patofisiologia da coagulopatia em oncologia!
Gregory C. Connolly, Alok A. KhoranaThrombosis Research 125 Suppl. 2 (2010) S1–S7
Tromboembolismo Venoso em Oncologia
Tromboembolismo Venoso (TEV)
§ Complicação mais frequente em doentes oncológicos
§ 2ª causa de morte na população oncológica (1ª causa é a metastização)
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
DBODSP4-20% doentes
oncológicos têm TEV
TEV em 50% de doentes oncológicos autopsiados
UFW20% dos doentes com TEV
têm neoplasia ativa
4-12% dos doentes com TEV idiopático tem um cancro subjacente
Elyamany G et al; Clinical Medicine Insights Oncology, 2014 | Gregory C et al; Khorana Thrombosis Research, 2010
Fatores de Risco para TEV | Oncologia
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Localização
EstadioMaior para estadios avançados
HistologiaMaior para Adenocarcinoma
Tempo após Diagnóstico Maior nos primeiros 3-6 meses
Cancro
Quimioterapia
AntiangiogénicosTalidomida, Lenalidomida
Terapia Hormonal
Agentes Estimuladores da Eritropoiese
Transfusões
Dispositivos Acessos Venosos
Radioterapia
Cirurgia > 60 min
Tratamento
Idade Avançada
RaçaMaior Afro-americanos, menor em Asiáticos
ComorbilidadesInfeção, doença renal,doença pulmonar, trombose arterial
Obesidade
Antecedentes de TEV
Mutações Pró-trombóticas
Doente
Plaquetas
≥ 350000/µL
Leucócitos
> 11000/µL
Hemoglobina
< 10 g/dl
D-Dímeros
> 1.44 µg/ml
P-Selectina
≥ 53.1 mg/ml
Biomarcadores
Lyman GH. Venous thromboembolism in the patient with cancer. Cancer 2011;117:1334–1349
Trombose Venosa Profunda
Sintomas frequentes:§ Dor gemelar ou região da coxa§ Hipersensibilidade§ Edema do Membro Inferior§ Rubor (vermelho a violáceo)§ Sinal de Homans (dor com dorsiflexão do pé)
Sintomas pouco frequentes:§ Febre§ Sinais de Infeção local/sistémica
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Presença de coágulo sanguíneo que se desenvolve a nível dos trajetos
venosos profundos podendo dificultar ou bloquear o retorno venoso.
Schutgens RE. et al; Clinical diagnosis of venous thromboembolism; Circulation, 2013
TVP responsável por
25% casos de doentes
com estes sintomas
Trombose Venosa Profunda
Diagnóstico Diferencial
§ Síndrome Pós-Trombótico
§ Celulite ou Linfadenite
§ Trauma / Hematoma de Tecidos Moles
§ Lesão ou rutura muscular
§ Quisto de Baker (com ou sem rutura)
§ Tendinite / Artrite / Miosite / Sinovite
§ Edema Sistémico / Linfedema
§ Insuficiência Venosa Crónica
§ Compressão Venosa Extrínseca
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Schutgens RE. et al; Clinical diagnosis of venous thromboembolism; Circulation, 2013Taylor SL et al; Differential diagnosis of low limb venous thrombosis; Thrombosis and Hamostasis, 2016
Tromboembolismo Pulmonar
§ Largo espectro sindromático (assintomático a morte súbita)
§ TEP Agudo vs TEP Crónico
§ Evento Idiopático vs Evento Provocado
§ Sequelas incapacitantes a longo prazo
§ Prognóstico dependente de múltiplas variáveis
§ Aspetos mecânicos do trombo
§ Reserva funcional do doente
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Obstrução do fluxo arterial pulmonar por presença de trombo, tumor,
ar ou gordura, originado noutro local a montante do sistema venoso.
Schutgens RE. et al; Clinical diagnosis of venous thromboembolism; Circulation, 2013
Tromboembolismo Pulmonar
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Sintomas Comuns %
73%Dispneia Súbita
44%Dor Pleurítica
34%Tosse / Hemoptise
28%Ortopneia
44%Dor na Região Gemelar
41%Edema Membro Inferior
21%Pieira
Stein PD et Al; Signs and symptomns of Pulmonary Thromboembolism; Am J Med, 2007
Sinais Comuns %
54%Taquipneia
24%Taquicardia
18%Crepitações
17%Sons Pulmonares Diminuídos
15%S2 Pulmonar Acentuado
14%Distensão Venosa Jugular
8%Síncope
Tromboembolismo Pulmonar
Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Tromboembolismo Pulmonar Proximal
Evento de Alto Risco
Síncope, Sudorese profusa, Precordialgia, Obnubilação,
Agitação, Má Perfusão, Cianose, Choque, Taquicardia,
Taquipneia, Hipoxémia, Paragem Cardiorrespiratória
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Stein PD et Al; Signs and symptomns of Pulmonary Thromboembolism; Am J Med, 2007
Tromboembolismo Pulmonar Distal
Evento de Baixo Risco
Ansiedade, Tosse, Dispneia, Desconforto, Sudorese,
Toracalgia Pleurítica intensidade mínima, Hemoptise,
Alterações Hemodinâmicas Leves
Tromboembolismo Pulmonar
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Lyman GH. Venous thromboembolism in the patient with cancer. Cancer 2011
Torbicki A et al; Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonar embolism, ESC 2008
Muscular
§ Pneumonia
§ Asma
§ DPOC
§ Pneumotórax
§ Edema Agudo
Respiratório
§ Pericardite
§ Miocardite
§ ICC
§ Síncope
§ Fibrilação Auricular
§ Mediastinite
Cardíaco
Psicológico
§ Distensão Muscular
§ Fratura Costela
§ Ansiedade
§ Depressão
Tromboembolismo Pulmonar
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Suspeita de TEP Agudo
Sim
Risco Elevado Risco Não Elevado
Não
Risco de Mortalidade Precoce Hospitalar ou em 30 dias
Choque ou HipotensãoPressão arterial sistólica < 90 mmHg ou queda da pressão > 40 mmHg por período
superior a 15 min (se não causada por arritmia de novo ou Sépsis documentada)
Torbicki A et al; Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonar embolism, ESC 2008
Tromboembolismo Pulmonar
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Preditores Pontos
+ 1/anoIdade
Índice de Severidade de TEP (PESI)
10Sexo Masculino
10Insuficiência Cardíaca Congestiva
10Doença Pulmonar Crónica
20Saturação < 90%
20Pulso = 110 bpm
20Frequência Respiratória = 30 ipm
20Temperatura < 36º C
30Doença Oncológica
30TA Sistólica < 100 mmHg
60Alteração Estado Mental
Soma Pontos
PESI - Desfechos (morte aos 30 dias)
Risco Mortalidade= 65
66 a 85
86 a 105
106 a 125
> 125
I
II
III
IV
V
0 a 1.6%
1.7 a 3.5%
3.2 a 7.1%
4 a 11.4%
10 a 24.5%
Trombose em Locais Não Habituais
§ Trombose Venosa Cerebral (Veias e Seios Venosos Cerebrais)
§ Trombose da Veia Retiniana
§ Trombose Venosa do Membro Superior (Axilar, Subclávia, Braquial e Jugular)
§ Trombose da Veia Cava (Superior e Inferior)
§ Trombose das Veias Abdominais (Porta, Hepática, Mesentérica e Esplénica)
§ Trombose das Veias Génito-Urinárias (Renal, Ovárica e Peniana)
§ Trombose Venosa Superficial do Membro Inferior
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Eventos trombóticos que ocorrem em trajetos venosos, excetuando:Tromboses Venosas Profundas dos Membros Inferiores (TVP)
Tromboembolismo Pulmonar (TEP)
Campbell T. et al; Guidelines on venous thrombosis at unusual sites; British Journal of Hematology, 2012
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Scores de Probabilidade Clínica
§ Prevalência de TEV ≤ 20% em indivíduos com suspeita clínica
§ Falha de Diagnóstico§ Morte Súbita
§ Sequelas Cardiopulmonares
§ Limitação da Qualidade de Vida
§ Sobrediagnóstico§ Terapêuticas Desnecessárias
§ Aumento Potencial do Risco Hemorrágico
Scores Clínicos
Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice and the Diagnosis of Venous Thromboembolism, Blood 2009Swaroopa Pulivarthi et al, Effectiveness of D-Dimer as a Screening Test for Thromboembolism, American Journal of Medicine, 2014
ImagiologiaD-Dímeros
Probabilidade Clínica | Trombose Venosa Profunda
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Item Clínico Pontos
+ 1Neoplasia nos últimos 6 meses
+ 1Paralesia ou parésia recente
+ 1Acamado > 3 dias ou Cirurgia < 4 semanas
+ 1Dor à palpação do trajeto sistema venoso profundo
+ 1Edema do Membro Inferior até ao Joelho
+ 1Diâmetro do Membro Inferior afetado > 3 cm
+ 1Edema com Sinal de Godet Positivo
+ 1Veias Superficiais Colateral (não varicosas)
- 2Diagnóstico Alternativo
Probabilidade Pontos
0Baixa
1 - 2Intermédia
≥ 3Alta
Score de Wells
Algoritmo de Diagnóstico | Trombose Venosa Profunda
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Probabilidade Clínica de TVP
TVP Improvável
D-Dímeros Ecodoppler Disponível
Sem Tratamento
< Cut-Off
Venografia ou
Doppler Seriado Venografia
Ecodoppler Negativo
TVP Provável
ProvávelImprovável
> Cut-Off
Tratamento
NãoSim
Ecodoppler Positivo
Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice, Blood 2009; 113:2878-2887
Probabilidade Clínica | Tromboembolismo Pulmonar
Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Score de Geneva Original
1Idade ≥ 65 anos
3Antecedentes de TEV
2Cirurgia ou Fratura < 1 mês
2Cancro Ativo
3Dor Membro Inferior Unilateral
2Hemoptises
3Frequência Cardíaca 75 - 94 bpm
5Frequência Cardíaca ≥ 95 bpm
4Dor e Edema no MI unilateral
Simples
1
1
1
1
1
1
1
1
1
≤ 5TEP Improvável
> 5TEP Provável
≤ 2
> 2
Score de Wells Original
3Suspeita de TEV
3Diagnóstico Alternativo de TEP
1,5Frequência Cardíaca ≥ 100 bpm
1,5Imobilização ou Cirurgia < 4 sem
1Hemoptises
1Cancro Ativo
Simples
1
1
1
1
1
1
≤ 4TEP Improvável
> 4TEP Provável
≤ 1
> 1
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Algoritmo de Diagnóstico | Tromboembolismo Pulmonar
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice, Blood 2009; 113:2878-2887
Probabilidade Clínica de TEP
TEP Improvável
D-Dímeros TC
Sem Tratamento
< Cut-Off
TratamentoCintigrafia V/P
Doppler Seriado Sem Tratamento
TC TC NegativoD-Dímeros +
TEP Provável
PositivoNegativo
TC NegativoD-Dímeros -
> Cut-Off
Scores de Probabilidade Clínica
§ Nenhum score ou sentido clínico é sensível ou específico o suficiente
§ Não permite a exclusão ou diagnóstico de episódio de TEV se isolado
§ Tromboembolismo Pulmonar§ Scores mostraram igual performance na exclusão de evento
§ Associado a valores normais de D-Dímeros
§ Prevalência de TEV§ Probabilidade Clínica Baixa: < 5%
§ Probabilidade Clínica Intermédia: < 15%
§ Probabilidade Clínica Alta: < 70%
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice and the Diagnosis of Venous Thromboembolism, Blood 2009Swaroopa Pulivarthi et al, Effectiveness of D-Dimer as a Screening Test for Thromboembolism, American Journal of Medicine, 2014
Diagnóstico de Tromboembolismo Venoso
Probabilidade Clínica: Baixa
§ Teste Negativo exclui eficazmente TEV, comparado com imagem (96% S)
§ N < 0,5 µg/ml compreende 100% S na exclusão de TEP agudo
§ Valor preditivo negativo (VPN) elevado; Falsos positivos entre 40 a 60%
§ Baixa especificidade em alguns grupos (idosos, doentes oncológicos, grávidas)
§ Mantém elevada sensibilidade e valor de VPN
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Em doentes com menos de 50 anos, o TEV pode ser excluído com segurança
se probabilidade clínica baixa e valor de D-Dímeros normal
Astein et al, Ann Intern Med, 2004; 140: 589-602
Kline J.A. et al, Journal of Thrombosis and Haematology, 2012; 10:572-81Pulivarthi et al, Clinical Advance in Haematology and Oncology, volume 11, May 2012
Diagnóstico de Tromboembolismo Venoso
Probabilidade Clínica: Intermédia/Alta
§ Sem relevância a utilização de D-Dímeros
§ Valores inferiores ao cut-off de diagnóstico são raros nesta população
§ Avaliação primordial da estabilidade clínica e hemodinâmica
§ Exame Complementar de Diagnóstico Imagiológico - Obrigatório
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Trombose Venosa Profunda
- Ecodoppler Venoso -
Tromboembolismo Pulmonar
- TC Torácico -
Astein et al, Ann Intern Med, 2004; 140: 589-602Kline J.A. et al, Journal of Thrombosis and Haematology, 2012; 10:572-81Pulivarthi et al, Clinical Advance in Haematology and Oncology, volume 11, May 2012
D-Dímeros | Doente Oncológico
§ D-Dímeros é uma proteína de pequenas dimensões
§ Ligação cruzada de 2 fragmentos D de fibrina
§ Semi-vida plasmática de 6 horas
§ Metabolização Hepática e excreção Renal
§ D-Dímeros resultam da degradação da fibrina polimerizada
§ Indicam a presença de produtos de degradação de fibrina
§ Marcador de fibrinólise do coágulo formado
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Solicitar quantificação de D-Dímeros apenas se clínica sugestiva:
Tromboembolismo Venoso ou Coagulação Intravascular Disseminada
Cihan Ay et al, Prediction of Venous Thromboembolism in Cancer Patients, Thrombosis and Hemostasis, 2015
D-Dímeros | Doente Oncológico
§ D-Dímeros elevados na apresentação da doença oncológica
§ Marcador de sobrevida global e sobrevida livre de doença
§ Indicativo da extensão e gravidade do evento trombótico
§ Provável relação com recorrência de evento trombótico
§ Mais frequente em doentes com doença oncológica
§ Doentes com cancro oculto (necessidade de investigação)
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Carrier M. et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008
Cihan Ay et al, Prediction of Venous Thromboembolism in Cancer Patients, Thrombosis and Hemostasis, 2015
Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice and the Diagnosis of Venous Thromboembolism, Blood 2009
D-Dímeros | Doente Oncológico
Fatores que Influenciam o Valor de D-Dímeros
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Idade NeoplasiaTrombose
Pós-OperatórioDoença Inflamatória
CrónicaDoença Cardíaca
Etnia (Afro-Americanos)
TraumaDoença Hepática
Tabaco
Gravidez
Hemorragia
Anemia de
Células FalciformesDoença Renal
Infeção
Valor Preditivo Negativo ElevadoWolde et al VPN 97% | Di Nisio et al VPN 100% | Righini M. et al VPN 100%
Siragusa S. et al, D-Dimer Testing: Advantages and Limitations in medicine for managing acute venous thomboembolism, 2006
Cancro Oculto e Doença Disseminada
§ Prevalência de Cancro em doentes com TEV varia entre 7 e 26%
§ Incidência de cancro oculto em doentes com TEV idiopático varia 3 a 26%
§ Pesquisa neoplasia em doentes com TEV não recomendada por rotina
§ Controlo analítico, Rx Tórax e atualização de Rastreios Oncológicos
§ Risco de Diagnóstico Oncológico no 1º ano após TEV idiopático:
§ 3 a 7 vezes superior que nos casos de TEV secundário
§ D-Dímeros > 4 µg/ml na apresentação inicial e 4 dias após inicio de tratamento:
§ Maior prevalência de cancro no período de follow-up
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Carrier M. et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008Cihan Ay et al, Prediction of Venous Thromboembolism in Cancer Patients, Thrombosis and Hemostasis, 2015Adam et al, D-Dimer in Clinical Practice and the Diagnosis of Venous Thromboembolism, Blood 2009
Profilaxia de TEV | Score de Probabilidade
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Item Clínico Pontos
21
Local da NeoplasiaMuito Alto Risco (Gástrico, Pâncreas)
Alto Risco (Pulmão, Limfoma, Ginecológico Génito-Urinário – Exclusão Próstata)
1Contagem Plaquetária ≥ 350000/mm3
1Hb < 10 g/dl ou uso de EPO
1Contagem Leucocitária > 11000/mm3
1IMC ≥ 35 Kg/m2
1D-Dímeros ≥ 1,44 µg/ml
1P-Selectina ≥ 53,1 mg/ml
Probabilidade Pontos
0Baixa
1 - 2Intermédia
≥ 3Alta
Score de Khorana
Score de Viena
Conclusão
§ Os doentes oncológicos apresentam múltiplos fatores de risco para TEV sendo
essencial a associação uma boa anamnese a um exame físico completo.
§ Aplicação dos Scores de Probabilidade Clínica e dos Algoritmos Clínicos
perante a suspeita de diagnóstico de Tromboembolismo Venoso.
§ Estratificação adequado do risco associado a Tromboembolismo Venoso
na avaliação inicial é essencial para ponderação de atitudes instituídas.
§ D-Dímeros úteis em doentes com uma Probabilidade Clínica Baixa/Intermédia
§ Doente de ambulatório com idade inferior a 50 anos (cut-offs ajustados)
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Trombose Associada a Cancro: Como Diagnosticar?
Avaliação adequada e constante dos doentes para avaliação do
Risco de TEV para ponderação da instituição de Tromboprofilaxia
Ricardo Jorge Teixeira [email protected] de Formação Específica de Imuno-HemoterapiaInstituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil
FimObrigado pela atenção.