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TKI do EGFR de primeira linha em NSCLS: para onde nos dirigimos em 2020?Transcrição de um touchPANEL DISCUSSION

Fevereiro de 2020

Financiado por um pedido de formação médica independente da AstraZeneca. Esta atividade é facultada pela touchIME.

PROF. NIELS REINMUTHDepartamento de Oncologia Torácica, Asklepios Lung Clinic, Munich‑Gauting, Alemanha

PROF. ROSS CAMIDGEDivisão de Oncologia Médica,University of Colorado School of Medicine, Denver, EUA

DR. YASUSHI GOTODepartamento de Oncologia Torácica, National Cancer Center Hospital, Tóquio, Japão

PROF. BYOUNG CHUL CHODivisão de Medicina Interna,Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Coreia

www.touchoncology.com/education-zone/ 2

touchPANEL DISCUSSION

Mantenha‑se a par dos desenvolvimentos mais recentes sobre a utilização de TKI em NSCLC positivo no EGFR com o nosso touchPANEL DISCUSSION.

Assista a especialistas clínicos em carcinoma pulmonar de renome discutirem os desenvolvimentos mais recentes na utilização de primeira linha e utilização adicional de TKI em NSCLC no EGFR com o nosso touchPANEL DISCUSSION e considere o que os resultados poderão significar para a sua própria prática clínica.

O Prof. Ross Camidge preside um debate com o Dr. Yashusi Goto, o Prof. Byoung Chul Cho e o Prof. Niels Reinmuth sobre os dados recentes e questões referentes à utilização de inibidores da TKI em NSCLC positivo no EGFR.

Esta atividade destina‑se a oncologistas e profissionais de cuidados de saúde a nível global.

Este touchPANEL DISCUSSION foi gravado em novembro de 2019.

INTRODUÇÃO

• Debater questões relacionadas com os testes de biomarcadores, incluindo a periodicidade e acesso

• Descrever a sequenciação de tratamento e o paradigma para a terapêutica de NSCLC positivo no EGFR

• Relembrar dados recentes para TKI do EGFR de terceira geração em NSCLC positivo no EGFR de primeira linha e descrever as evidências no mundo real

OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM:

TÓPICOS DISCUTIDOS:

Após visualizar este touchPANEL DISCUSSION, deverá ser capaz de:

• Barreiras ao acesso a testes de biomarcadores

• Quais são as possíveis abordagens à sequenciação do tratamento para NSCLC positivo no EGFR?

• O que aprendemos sobre TKI do EGFR de terceira geração em 2019 e de que forma irá afetar os nossos pacientes?

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TKI do EGFR de primeira linha em NSCLS: para onde nos dirigimos em 2020?

DEVEREMOS USAR TKI DE TERCEIRA GERAÇÃO ANTECIPADAMENTE EM NSCLC POSITIVO NO EGFR?

Ross Camidge: Obrigado por se juntarem a nós na ESMO Ásia para este debate do painel educativo que discute a utilização de inibidores do EGFR de terceira geração no contexto de primeira linha.

Tenho o prazer de apresentar o meu painel, o Dr. Goto do National Cancer Center em Tóquio, o Dr. Cho do Yonsei Cancer Center em Seul na Coreia, e o Dr. Reinmuth de Munique. Então, iremos falar sobre alguns dos factos básicos e depois iremos obter a opinião do painel sobre uma série de questões.

Iremos falar sobre isto em três blocos separados. O primeiro será a discussão das questões relacionadas com os testes de biomarcadores, incluindo a periodicidade e acesso aos mesmos, bem como a vigilância. O segundo bloco dirá respeito à descrição das opções de sequenciação de tratamento e quais são as opções de primeira linha e linha subsequente para o carcinoma pulmonar mutante do EGFR. Depois, no terceiro bloco iremos falar sobre os dados recentes referentes aos inibidores de terceira geração e às necessidades não atendidas nesta área.

BARREIRAS AO ACESSO A TESTES DE BIOMARCADORES

Sendo assim, vamos começar por falar sobre as barreiras ao acesso a testes de biomarcadores. Os testes de biomarcadores variam por todo o mundo. Podem ver aqui que, dependendo do país em questão, poderá ser a Coreia em cima, 89%, Japão 85%, os Estados Unidos 87% e a Alemanha aqui em baixo com 65%.

Testes de biomarcadores em todo o mundo (primeiramente para EGFR)

Mecanismos de resistência a osimertinib e TKI do EGFR de primeira/segunda gerações

O outro motivo para as pessoas realizarem testes moleculares é a resistência adquirida. E sabemos que a resistência adquirida a estes fármacos de terceira geração e aos fármacos de primeira geração é diferente. A resistência adquirida pode ocorrer no cérebro, no corpo, poderá ocorrer no alvo, T790M, vias de desvio C797S, e estão a ser descritos muitos atualmente; bem como a alteração fenotípica, como a transição epitelial‑mesenquimal e pequenas células.

Recentemente, observámos alguns dados que analisavam os testes baseados no sangue para a monitorização da eficácia e progressão em alguns destes fármacos. Desta forma, há um estudo, o FLAURA, que analisa o cfDNA na linha de base e, em seguida, o segue posteriormente. Cerca de 22 por cento dos pacientes no estudo FLAURA foram submetidos a um controlo do ctDNA desde a linha de base até, e incluindo, à progressão.

Monitorização longitudinal do ADN tumoral circulante (ctDNA) para deteção precoce de progressão da doença e resistência em NSCLC avançado no FLAURA

Em ambos os braços, foi possível efetivamente ver que o ctDNA aumentou em conjunto com a progressão em cerca de dois terços dos casos. E, sem surpresa, quando se observou o ctDNA, e eles estão na realidade a analisar apenas o C797S e T790M neste estudo, sem qualquer surpresa nos fármacos de primeira geração, o T790M manifestou‑se em cerca de 70 por cento dos casos. O C797S surgiu no braço de osimertinib, mas raramente, apenas cerca de 8 por cento, talvez menos do que o que observámos nas linhas de terapêutica subsequentes.Então, vamos começar talvez, Dr. Goto, por falar sobre quais são as abordagens padrão para os testes de biomarcadores iniciais, tanto aos tecidos como líquidos.



Qual é a abordagem padrão para os testes de biomarcadores iniciais na sua região e incorpora biopsia líquida?

Yasushi Goto: Sim. No nosso país, tentamos realizar testes de EGFR e efetuar esses testes o mais rapidamente possível após a biopsia. Não conseguimos obter as amostras de biopsia. Fazemos a biopsia líquida apenas para o EGFR. Mas devido ao outro perfil molecular, tentamos obter o tecido em primeiro lugar. Mas não estamos a aplicar a biopsia líquida do NGS neste momento, apenas para o EGFR para o tratamento de primeira linha.Ross Camidge: E quem é que testam?Yasushi Goto: Se obtivermos a biopsia do tecido, se os pacientes tiverem precisamente doença escamosa, não o fazemos.Ross Camidge: Ok.Yasushi Goto: Mas fora isso, se existirem alguns componentes do adenocarcinoma ou se os pacientes também não apresentarem um historial de tabagismo, tentamos fazer em todos os paciente.Ross Camidge: Ok.E depois Dr. Cho?Byoung Chul Cho: Então, o EGFR é o primeiro curso. O teste de PD‑L1 é um teste de reflexo na altura do diagnóstico de NSCLC em estado avançado no nosso país em todo o carcinoma pulmonar de células não pequenas não escamosas.Tal como o Dr. Goto mencionou, para o carcinoma pulmonar de células não pequenas escamosas, se suspeitarmos que este paciente tinha uma probabilidade de mutações acionáveis, tal como, nunca foi um fumador, uma população de pacientes mais jovem, fazemos o EGFR, o mesmo teste que no carcinoma pulmonar de células não pequenas não escamosas. Então, incorporamos a sequenciação da próxima geração dos tecidos no paciente com um resultado negativo por PCR convencional ou tecnologia à base de imunohistoquímica.Em termos de biopsia líquida, fazemos a biopsia líquida no paciente sem tecido tumoral disponível para testes moleculares. Faço a biopsia líquida no paciente com alto risco de biopsia do tecido, no paciente com elevada suspeita de cancro.Ross Camidge: Então, costuma enviar líquido e tecido ao mesmo tempo, oi espera por um resultado negativo num dos casos ou pela impossibilidade de realizar a biopsia?Byoung Chul Cho: Na realidade, depende do estado do paciente. Se o paciente for realmente sintomático com um elevado impacto tumoral e acharmos que o paciente tinha uma elevada probabilidade de mutação acionável, tal como, nunca foi fumador, jovem, mulher de meia‑idade, carcinoma pulmonar de células não pequenas não escamosas, sabe, estes pacientes têm uma elevada probabilidade de mutação do EGFR.E, na realidade, é preciso algum tempo para recolher o tecido, porque existe uma grande logística envolvida no hospital. Então, nesses casos, precisamos mesmo de lhes mostrar a altura do início do tratamento, tal como inibidor da tirosinacinase do EGFR, porque este tratamento é muito eficaz neste tipo de pacientes. Assim, nestas circunstâncias, faço biopsia líquida na altura de pedir a biopsia do tecido.Ross Camidge: Porque os resultados são mais rápidos?

Byoung Chul Cho: Sim.Ross Camidge: Ok.E Professor Reinmuth, como é na Alemanha?Niels Reinmuth: Bem, na Alemanha é um pouco difícil, como já mencionou, com um número reduzido. O problema é a recompensa financeira. Então, às vezes, os médicos não são recompensados e os testes dos tecidos são de certo modo afetados.Mas acho que estes obstáculos foram superados. Existe uma enorme iniciativa académica a aplicar testes de NGS para basicamente todos os pacientes com carcinoma pulmonar de células não pequenas no estádio quatro. Isto incluiria também o carcinoma escamoso. E nesse caso, fazemos parte deste programa.Assim, testamos todos com carcinoma pulmonar de células não pequenas no estádio quatro. E fazemo‑lo geralmente depois de adquirir um diagnóstico histológico. Ou, se isto não for possível, também podemos obter um diagnóstico citológico e, nesse caso, utilizamos biopsia citológica. Assim, raramente usamos biopsia líquida no primeiro diagnóstico, e normalmente aplicamos testes de NGS com base na biopsia do tecido ou biopsia citológica.Ross Camidge: Ótimo. Quando tem um caso, por exemplo, um paciente com EGFR mutante com doença avançada, a quem administra um inibidor do EGFR, de que forma seguem estes pacientes? Uma vez mais, Dr. Goto, quer começar?

De que forma monitoriza os pacientes com NSCLC com EGFR mutante durante a terapêutica? Que tipo de exames faz e com que frequência? Também utiliza análises sanguíneas (CBC/CMP, marcadores tumorais séricos, cfDNA)?

Yasushi Goto: Ok. Então, enquanto estudo de medição, fizemos TC a cada dois ou três meses; e, depois, se os pacientes apresentassem metástases cerebrais, talvez três ou quatro meses, realizaríamos a IRM para a monitorização de seguimento.Em relação às análises sanguíneas, fazemos as normais e se os pacientes apresentarem elevação do marcador tumoral, monitorizamos apenas o marcador tumoral.Ross Camidge: Testam todos para ver se expressam o marcador tumoral?Yasushi Goto: Sim. Sim, normalmente testamo‑los. Sim.Ross Camidge: Ok.Yasushi Goto: E especialmente se houver muitos pacientes com elevações de CEA.Ross Camidge: Sim.Yasushi Goto: Então, se os pacientes apresentarem uma elevação de CEA, e especialmente após o tratamento de TKI do EGFR, com a diminuição, apenas monitorizamos e depois se aumentar, fazemos apenas o estudo imagiológico o mais rapidamente possível, mesmo embora o último exame, por exemplo, imagiologia por TC, não tenha demonstrado qualquer progressão. Mas se o marcador tumoral tiver avançado, podemos fazer um estudo imagiológico adicional..Ross Camidge: Ok.Yasushi Goto: Porque pode haver algo novo.Ross Camidge: Para o exame de PET de rotina, que parte do corpo testa? Qual a abrangência do teste?Yasushi Goto: Exame de PET?

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Ross Camidge: Não, para o exame de TC.Yasushi Goto: Para o exame de TC, desde o pescoço até mais ou menos ao lado superior ou femoral, diria.Ross Camidge: Em todos?Yasushi Goto: Em todos.Ross Camidge: Ok.Yasushi Goto: Sim. E além disso, se não for feita uma IRM do cérebro, é feito o exame de TC ao cérebro.Ross Camidge: Ok.Dr. Cho?Byoung Chul Cho: Então, para NSCLC com EGFR mutante de estádio três/quatro, na linha de base fazemos o exame de PET e IRM ao cérebro.Ross Camidge: Ok.Byoung Chul Cho: E depois para o seguimento da resposta, fazemos um exame de TC ao peito e AP, abdominal e pélvica. E nos pacientes com metástases do SNC na linha de base, fazemos também uma IRM ao cérebro. Para a monitorização de segurança, fazemos CBC SMA. E é isso. Não seguimos o marcador tumoral.Ross Camidge: Ok. E com que frequência fazem esses exames num paciente de rotina?Byoung Chul Cho: Acho que a cada dois ou três meses é o suficiente.Ross Camidge: Alonga essa frequência? Ou seja, se um paciente estiver em tratamento há um ano, fica mais relaxado?Byoung Chul Cho: Acho que três meses é o máximo para a minha clínica.Ross Camidge: Esse é o seu nível de conforto.Byoung Chul Cho: Sim.Ross Camidge: Ok.E na Alemanha?Niels Reinmuth: Na realidade, é bastante semelhante. Fazemos um exame de TC desde o peito até ao abdómen completo no início e depois também uma IRM ao cérebro. E depois fazemos isso a cada dois meses no início, e prolongamos para cada três meses. E depois fazemos uma TC ao peito e abdómen, mas apenas à parte superior do abdómen, que inclui os rins.Ross Camidge: Ok.Niels Reinmuth: A IRM depende um pouco das metástases no cérebro, se existem ou não. Por isso, se existirem metástases no cérebro, então a cada três meses não fazemos radiação se não for realmente necessário. Esperamos até que o TKI funcione. E se não existirem metástases no cérebro, podemos fazer a cada quatro meses, mas isso depende um pouco caso a caso.Ross Camidge: Ok.Niels Reinmuth: Então, isso não é realmente a frequência com que devem repetir.Ross Camidge: Muitas diretrizes nacionais, pelo menos nos EUA, dizem que não há nenhuma função de rotina para os exames de PET na vigilância e, no entanto, às vezes, fazemo‑lo. Quando é que faz um exame de PET por outro motivo que não seja apenas o diagnóstico inicial, seja quem for que o queira fazer? Nunca?Yasushi Goto: Quando os pacientes têm uma elevação no marcador tumoral.Ross Camidge: Existe a separação.Yasushi Goto: E não conseguimos encontrar nada no exame de TC no cérebro.

Ross Camidge: Sim, também faço isso.Yasushi Goto: E porque queremos ver os ossos.Ross Camidge: Sim.Yasushi Goto: Esse é o principal motivo.Niels Reinmuth: Bem, fazemos exames de PET‑TC apenas se acharmos que já existe progressão, para que possamos aplicar talvez radiação subjetiva ou algo do género. Assim, geralmente, fora das investigações académicas, não fazemos exames de PET‑TC no contexto de seguimento. Por vezes, também monitorizamos os marcadores tumorais, mas se existir uma ligeira elevação, sim, ou seja, apenas os seguimos.Yasushi Goto: Para esse local.Niels Reinmuth: Podemos realmente restringir o intervalo de exame.Yasushi Goto: Ah.Niels Reinmuth: Sim, isso é verdade.Ross Camidge: Ok. Ok.

QUAIS SÃO AS POSSÍVEIS ABORDAGENS À SEQUENCIAÇÃO DO TRATAMENTO PARA NSCLC POSITIVO NO EGFR?

Bem, vamos passar para a segunda secção. Tem a ver com dar todas as opções sobre as abordagens de sequenciação no carcinoma pulmonar mutante do EGFR.

Opções terapêuticas para pacientes com NSCLC com EGFR mutante (todas as linhas)

Então, existem várias terapêuticas diferentes em várias linhas de terapêutica, desde quimioterapia dupla à base de platina com ou sem imunoterapia, com ou sem anti‑angiogénicos.

Temos outras quimioterapias citotóxicas, taxanos por exemplo. Temos os TKI do EGFR de segunda geração, TKI do EGFR de terceira geração, terapêutica ablativa local. Referiu isso há pouco no contexto da oligoprogressão. E depois, no futuro, talvez existirão abordagens combinatórias de quimioterapias combinadas e TKI, TKI e anti‑angiogénicos, ou combinações de TKI.

Uma das coisas que realmente ajudaram a mudar o setor foi o estudo FLAURA com osimertinib na primeira linha e observámos no parâmetro de avaliação primário da sobrevivência livre de progressão que foi significativamente inferior em comparação com erlotinib ou gefitinib como o braço de comparação, mas existem várias outras opções no contexto de primeira linha. Observámos vários estudos de erlotinib, gefitinib e afatinib no contexto de primeira linha.



Observámos o aparecimento de erlotinib e bevacizumab, inicialmente num estudo japonês e depois alguns outros estudos que o suportavam, e depois, como mencionado, de osimertinib.

Acho que um dos desafios inicialmente foi aprender a fazer as contas. Então, se pegasse no contexto de EGFR mutante, onde iniciava com um inibidor de primeira ou segunda geração, e analisasse essa PFS e depois, disse que 60 por cento das pessoas recebiam o T790M, e esses dados são observados nos estudos AURA, e 40 por cento recebiam quimioterapia, e esses dados são observados no braço de controlo dos estudos AURA, é realmente possível fazer as contas e o resultado é praticamente igual à PFS mediana no FLAURA.

Sequenciação de TKI do EGFR: qual é a melhor estratégia?

Osimertinib em NSCLC avançado com EGFR mutado

PFS de opções baseadas no TKI

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Assim, isso provocou alguns desafios no que diz respeito a: estas coisas são equivalentes e de que forma escolhemos como o fazemos? Então, Dr. Cho, tendo em conta todas estas escolhas diferentes, o que dá inicialmente aos seus pacientes com carcinoma pulmonar mutante do EGFR e porquê?

Qual é a fundamentação para a sua escolha de sequência de terapêutica em pacientes com NSCLC com EGFR mutante avançado?

Byoung Chul Cho: Então, sabe, na minha prática atual, utilizo gefitinib, TKI do EGFR de primeira geração, ou afatinib ou dacomitinib, TKI do EGFR de segunda geração. Utilizo estes TKI do EGFR de primeira ou segunda geração porque estes TKI, apenas estes TKI, são reembolsados no nosso país.Ross Camidge: Ok.Byoung Chul Cho: E a outra justificação é que, sabe isto é obviamente muito melhor do que quimioterapia citotóxica num contexto de primeira linha com base em vários estudos de fase três aleatorizados, pelo menos, em termos de sobrevivência livre de progressão e taxa de resposta objetiva, embora estes (a maioria dos TKI não), não tenham comprovado um benefício de sobrevida geral nos respetivos estudos de fase três aleatorizados.Ross Camidge: E então disse que utiliza gefitinib, afatinib ou dacomitinib. De que forma escolhe entre estes três?Byoung Chul Cho: Depende realmente do estado do paciente e da idade e, sabe, se o paciente for idoso e achar que este paciente não consegue lidar com as toxicidades relacionadas com TKI do EGFR, tal como diarreia, erupção cutânea, escolho um TKI do EGFR de primeira geração com base na melhor tolerabilidade do TKI do EGFR de primeira geração em comparação com um TKI do EGFR de segunda geração.Mas com base em alguns dados de análise post hoc no estudo LUX‑Lung, um TKI do EGFR de segunda geração pode ser melhor do que um TKI do EGFR de primeira geração, particularmente no NSCLC mutado com eliminação do exão 19. Por isso, se o paciente for jovem e com um bom estado de desempenho, especialmente sem metástases do SNC, escolheria um TKI do EGFR de segunda geração em vez de um TKI do EGFR de primeira geração.Ross Camidge: E depois tem um favorito entre afatinib e dacomitinib?Byoung Chul Cho: Afatinib é a minha escolha e depois dacomitinib, porque tenho mais experiência com afatinib do que dacomitinib no carcinoma pulmonar.Ross Camidge: Percebi. Ok. Professor Reinmuth?Niels Reinmuth: Bem, na Alemanha, o afatinib é utilizado como a principal escolha para o tratamento de primeira linha. Mas agora, como o osimertinib também está aprovado e também é totalmente recompensado e reembolsado, acho que a maioria dos médicos irá utilizar osimertinib como terapêutica de primeira linha, incluindo eu.E claro, também temos o debate sequencial. É um pouco difícil ter um debate com base apenas nas contas basicamente, porque, quer dizer, 60 por cento não é exatamente o número, na minha experiência, que chega realmente a receber osimertinib na segunda linha, porque a decisão é um pouco mais difícil.

Nem todos os pacientes, nem todos podem ser submetidos novamente a biopsia, para começar. E depois, mesmo que se faça a biopsia líquida, existe um tempo de entrega de talvez duas ou três semanas. E cerca de 15, 20 por cento desses pacientes não obtêm um resultado devido a ausência de ADN tumoral no sangue. E, por isso, acabamos por ter talvez 40 por cento dos pacientes realmente disponíveis para osimertinib de segunda linha.Ross Camidge: Sim.Niels Reinmuth: E acho que outro problema é que abrangemos todos os pacientes com EGFR mutante. Provavelmente temos de dividir um pouco mais, tal como já o fez, com base nos aspetos clínicos e também nos aspetos monoclonais. É o exão 9 e o exão 21? Talvez precisemos de outros fatores adicionais, como a ocorrência da p53, por exemplo, ou algo do género.Desta forma, existe uma necessidade de dados mais distintos sobre esta área, porque acho que a questão se uma sequência oferece algum benefício continua a ser uma questão muito interessante. E não foi abordada realmente até ao ponto de dizermos, bem, isto está realmente a marcar a diferença na prática clínica. E com base nos dados que temos, diria que osimertinib até agora é o fármaco superior, e é por isso que o utilizamos como a escolha de primeira linha.Ross Camidge: Vou apenas pegar num aspeto que falou. Falou na p53. Bem, sabemos que é um fator de prognóstico, mas de que forma influencia a sua decisão de tratamento?Niels Reinmuth: Bem, de momento não influencia.Ross Camidge: Ok.Niels Reinmuth: Apenas recolhemos os dados desde que fazemos o NGS, enquanto recebemos bastantes pacientes que também apresentam mutações na p53, ou comutações com EGFR, e não sabemos na realidade o que fazer em relação a isso. Mas não sabemos que é um fator de prognóstico, como diz, e não sabemos se poderá afetar uma decisão de tratamento em detrimento de outra. Simplesmente não sabemos isso. É apenas uma questão de onde queremos recolher os dados e talvez tentar ver que paciente beneficiou de que forma posteriormente.Ross Camidge: Ok. E depois, Dr. Goto, o Japão tem estado na vanguarda em muitos destes estudos.Yasushi Goto: Sim.Ross Camidge: Então, o que faz?Yasushi Goto: Ok. Na realidade, eu e a minha instituição, usamos o osimertinib após o reembolso.Ross Camidge: Ok.Yasushi Goto: Talvez antes disso tivéssemos uma escolha de tudo, adicionar VGFR e adicionar quimioterapia. Quando à adição de VGFR, muitas instituições ou médicos tendem a utilizá‑los em pacientes com efusão pleural.Ross Camidge: Ok.Yasushi Goto: E por vezes as metástases no cérebro, devido à eficácia do edema dos cérebros. E também por vezes, talvez não saibamos se é verdade ou não, mas acreditamos que para alguns pacientes com efusão pleural, o VEGF é muito eficaz.Ross Camidge: Ok.Yasushi Goto: E em relação à quimioterapia, existem vários debates sobre isso, porque no braço de controlo, os pacientes que receberam quimioterapia foram muito menos do que o que antecipámos nesses estudos, em todos os estudos,



acho, para o EGFR. Por isso, isso é real; Acho que o importante é dar quimioterapia aos pacientes com o TKI do EGFR.Mas acho que temos uma discussão com os pacientes em relação ao avanço após a progressão para alguns pacientes, por exemplo, para as metástases tardias, e não temos uma periodicidade ideal, na minha opinião, para o próximo tratamento com o TKI do EGFR. Assim, alguns tentam simplesmente adicionar no contexto de primeira linha.Ross Camidge: Ok.Yasushi Goto: Para que nunca possamos perder a oportunidade.Estamos agora a tentar a experiência de, após algum tipo de indução do TKI do EGFR, intercalarmos a quimioterapia para três ciclos, depois voltamos ao TKI do EGFR para que possamos evitar a toxicidade combinatória.Acho que a toxicidade é muito importante nesses tipos de combinações, porque é muito diferente de dar apenas o TKI do EGFR; as visitas ao hospital, a sua toxicidade para a imunossupressão ou a toxicidade crónica do VEGFR. Então, e por isso tudo, estamos a tentar agora utilizar os fármacos emergentes.Ross Camidge: E existem estudos em curso com osimertinib juntamente com agentes anti‑angiogénicos.Yasushi Goto: Exatamente. Exato, sim.Ross Camidge: Acho que temos de esperar para ver.Yasushi Goto: Sim. Sim.Ross Camidge: Quais são.Yasushi Goto: Mas adicionar VEGFR trará principalmente mais toxicidade. E isso acho que não é um dado garantido, porque a maioria é crónica e de grau um ou dois.Mas se compararmos com os pacientes que só estão a receber TKI do VEGFR, a diferença é bastante aparente se estivermos pessoalmente com os pacientes, mas talvez não é em todos os casos exatamente, porque esses tipos de toxicidades são muito difíceis de detetar pela utilização de CTCAE.Ross Camidge: Quero dizer, certamente, pelo menos quando discuti com os pacientes, a ideia de dizer: “quer um comprimido ou um comprimido e intravenoso?”.Yasushi Goto: Sim.Ross Camidge: Infusão.Yasushi Goto: Sim.Ross Camidge: Sem fim à vista. A maioria das pessoas escolhe o comprimido.Yasushi Goto: Sim, exatamente. Sim.Ross Camidge: Quer dizer, isso leva‑nos em certa parte à próxima questão, que é, como sabem, estes pacientes eventualmente apresentam progressão. E estamos a reconhecer que existem diferentes mecanismos.

Quais são as considerações que os médicos têm de ter em conta após a progressão em cada linha em caso de terapêutica para os pacientes com NSCLC com EGFR mutante avançado?

Ross Camidge: Entre estes fármacos diferentes. Mas que direção escolhe quando, independentemente do regime inicial, vamos assumir que está a fazer isso em todos. Que direção escolhe quando há progressão?Yasushi Goto: Ok. Se forem apenas metástases no cérebro, adicionamos apenas a radiação cerebral. No entanto, se

existirem metástases noutras partes do corpo, pergunto aos pacientes, é melhor começarem primeiro pela quimioterapia, porque a longo prazo, é melhor utilizar pelo menos uma vez. Por exemplo, um regime com base em pemetrexed é preferível para esses pacientes, na minha opinião.Por isso, pergunto‑lhes. Talvez, por vezes não o queiram. Esperam vários meses. Isso porque temos algum tempo em alguns casos. Mas antes de utilizar o TKI do EGFR na primeira linha, eu digo‑lhes que usar TKI do EGFR e quimioterapia é útil. No entanto, o TKI do EGFR é preferível, por isso, começa com o TKI do EGFR.No entanto, se houver progressão no TKI do EGFR, é melhor mudar para a quimioterapia. No Japão, podemos voltar ao EGFR se o pretendermos. Mas é melhor utilizar EGFR/quimioterapia pelo menos uma vez. Por isso, apenas lhes peço para o fazerem, mas não a todos. Especialmente os idosos, não receberão a quimioterapia.Ross Camidge: Então, Dr. Cho, deixe‑me perguntar‑lhe, se alguém, por exemplo, estiver a tomar osimertinib de primeira linha e houver progressão. Faz como o Dr. Goto, onde opta apenas pela quimioterapia, ou faz nova biopsia?Byoung Chul Cho: Sabe, acho que não existe virtualmente nenhuma opção terapêutica, com a exceção da quimioterapia citotóxica após a progressão de primeira linha com osimertinib. Assim, a quimioterapia citotóxica poderá ser a opção razoável na maioria dos nossos pacientes.Mas, você sabe e todos sabemos, através do estudo FLAURA e outros estudos, a vasta maioria do mecanismo de resistência adquirida continua a ser desconhecido nos pacientes resistentes a osimertinib. Por isso, para compreender de melhor forma o mecanismo de resistência a osimertinib é, na realidade muito importante gerir estes pacientes no futuro próximo.Desta forma, existem vários ensaios em curso no contexto da resistência a osimertinib, como o estudo TATTON. Esse estudo será apresentado no ESMO Ásia este ano e os dados parecem muito favoráveis neste contexto e existem vários outros estudos em curso.Ross Camidge: Está a falar especificamente no inibidor do MET.Byoung Chul Cho: Sim. Sim. Sim, ter como alvo o MET ou C797S e a transformação do carcinoma pulmonar de células pequenas e outras alterações genómicas a jusante, EGFR com recetor do fator de crescimento epidérmico.Por isso, acho que repetir a biopsia continua a ser investigado.Ross Camidge: Ok.Byoung Chul Cho: Por agora, é necessário para os nossos pacientes, porque a maioria deles poderá ter uma opção de ensaio clínico.Ross Camidge: Ok.Byoung Chul Cho: Assim, acho que em vez de administrar apenas uma quimioterapia citotóxica neste paciente, precisamos de fazer uma biopsia do tecido ou biopsia líquida para identificar o mecanismo de resistência adquirida ao osimertinib.Ross Camidge: Ok.E na Alemanha?Niels Reinmuth: Na realidade, é semelhante. Em primeiro lugar, precisamos de definir qual é realmente a progressão. Se for uma progressão lenta, provavelmente apenas continuaremos o tratamento sistémico com um exame

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de seguimento mais restrito. Em caso de oligoprogressão, aplicamos radiação estereotáxica.E se houver a necessidade de mudar no tratamento sistémico, normalmente tentamos efetuar uma nova biopsia do paciente, se possível com uma amostra histológica, se não for possível, com uma biopsia líquida, porque tem um impacto. Observamos uma transformação nas células pequenas ou células escamosas em cerca de 20, 25 por cento dos pacientes. Por isso... Poderá afetar a escolha de quimioterapia que utiliza posteriormente.Também existe a possibilidade dos ensaios clínicos. Por vezes, se assistirmos a uma amplificação do MET, adicionamos um inibidor do MET, se possível.Ross Camidge: Qual?Niels Reinmuth: Bem, até agora muito provavelmente utilizamos crizotinib.Ross Camidge: Ok.Niels Reinmuth: Poderá não ser o melhor comparador, mas na ausência de dados clínicos...existem ensaios clínicos que utilizam outros inibidores do MET, em particular o tipo 1b. Por isso, poderá ser um pouco mais superior neste tipo de contexto, talvez. Assim...Ross Camidge: Posso perguntar?Niels Reinmuth: Mas isto, claro, baseia‑se na disponibilidade dos inibidores do MET, basicamente.Ross Camidge: Claro.Posso perguntar como define a amplificação do MET para a finalidade de tomar essa decisão, ou mesmo como faz o teste?Niels Reinmuth: Bem, fazemos o teste de NGS. Então, isto incluiria um tipo de cálculo de amplificação do MET, podemos por desta forma. Não é a medição real. Não fazemos a análise histológica.Ross Camidge: Ok.Niels Reinmuth: Então, baseia‑se no teste de NGS, no geral. Não fazemos FISH ou algo do género.Ross Camidge: Ok.Niels Reinmuth: Mas a questão é o que disse. O que é uma amplificação real e o que é uma amplificação bastante reduzida? Provavelmente começaria nos cinco ou algo do género. Mas não há na realidade nenhum número que possa ser utilizado. Baseia‑se praticamente na obtenção de dados até agora.Ross Camidge: Então, ainda estamos na fase de descoberta, como o Dr. Cho disse.Deixem‑me que vos faça a todos uma questão. Vamos imaginar que têm alguém com metástases no cérebro. Foram controlados com osimertinib. Têm progressão no corpo. Decidem mudar para quimioterapia citotóxica. Mantêm o TKI ou interrompem? Parece que o interromperiam.Yasushi Goto: Agora. E estamos a tentar criar o estudo para isso, sim, parte do estudo aleatorizado para continuar apenas com o TKI ou não. Sim.Ross Camidge: Ok.Byoung Chul Cho: Assim, acho que essa questão deveria ser resolvida num ensaio aleatorizado. Então, acho; sei que existe um estudo aleatorizado planeado neste contexto para continuar o osimertinib após a progressão com osimertinib. Mais/menos quimioterapia citotóxica.Todos conhecemos o estudo IMPRESS após a progressão com gefitinib. A continuação de gefitinib não fez nada.Ross Camidge: Sim.

Byoung Chul Cho: Neste contexto. Mas acho que osimertinib poderá ser diferente de gefitinib, um TKI do EGFR de primeira geração, que apresentou uma penetração no SNC inferior ao osimertinib. Por isso, acho que osimertinib tem uma atividade no SNC estatisticamente melhor do que o TKI do EGFR de primeira geração, tendo em conta o estudo FLAURA. Por isso, manter a continuação de osimertinib após a progressão com osimertinib de primeira linha poderá ser importante; mas ainda não foi determinado.Desta forma, acho que se o fármaco está disponível e é reembolsado, nesse paciente particular, continuaria osimertinib em combinação com quimioterapia citotóxica.Ross Camidge: O que faria?Niels Reinmuth: Bem, fora do ensaio clínico, se mudarmos para quimioterapia, paramos osimertinib.Ross Camidge: Ok. Estou mais com o Dr. Cho. Eu continuaria. Acho que temos de esperar pelo ensaio para saber qual de nós está certo.Yasushi Goto: Bem, como o Dr. Kim diz, o estudo IMPRESS nos pacientes com metástases no cérebro estava a ter mais êxito do que os outros; mesmo no estudo IMPRESS onde é administrado gefitinib. Por isso, talvez haja mais. Sim, evidências sólidas.Ross Camidge: Acho que isto se torna no calcanhar de Aquiles quando é feito.Byoung Chul Cho: Sim, o SNC é sempre importante em cada questão de progressão para o carcinoma pulmonar mutante.Yasushi Goto: Não só talvez o EGFR, talvez ALK ou outros alvos moleculares. Poderá existir atividade de metástases no cérebro. Alguns TKI. Talvez seja melhor continuarmos. Ainda não sabemos, mas...Niels Reinmuth: E também temos mais opções para radiação estereotáxica do que tínhamos há 10 anos atrás. Por isso, acho que é algo que usamos bastante, na realidade.

O QUE APRENDEMOS SOBRE TKI DO EGFR DE TERCEIRA GERAÇÃO EM 2019 E DE QUE FORMA IRÁ AFETAR OS NOSSOS PACIENTES?

Ross Camidge: Ok. Ok.Bem, vamos passar para o terceiro módulo. Em 2019, obtivemos alguns dados adicionais sobre os TKI do EGFR de terceira geração. E estão vários em desenvolvimento. Obviamente, que conhecemos osimertinib. Existe uma série de outros fármacos de terceira geração em desenvolvimento e acho que uma das questões é onde se poderão aplicar e o que poderão acrescentar em relação a osimertinib.

TKI do EGFR de terceira geração em desenvolvimento



Osimertinib vs. TKI do EGFR comparador como tratamento de primeira linha para NSCLC avançado com EGFRm (FLAURA): Análise de sobrevida geral final

Mas os dados que observámos em 2019 foi o resultado de sobrevida geral do estudo FLAURA, que demonstrou uma diferença significativa entre os dois braços, algo como 27 meses no braço de controlo e 35,8 meses de sobrevida geral no braço de osimertinib. Então, a questão real, e vamos começar consigo, é como estes novos dados em termos de sobrevida geral do FLAURA afetam a sua prática?

As melhorias na sobrevida geral após a utilização de TKI do EGFR de terceira geração comunicadas em 2019 irão mudar a prática clínica?

Niels Reinmuth: Bem, para mim, como já uso osimertinib como primeira linha, não acho que irá mudar muito, pois já é o melhor TKI disponível, na minha opinião. Mas acho que outros, onde ainda existe uma discussão em curso sobre o uso sequencial ou antecipado, poderá afetar, porque é a primeira vez que assistimos a um benefício da sobrevida geral estatisticamente significativo.Mas ainda há várias questões que precisam de ser abordadas. Por exemplo, quais são os dados com um seguimento mais longo, porque acho que, em última análise, procuramos obter a sobrevida geral a longo prazo. Então, precisamos identificar que pacientes são provavelmente os mais beneficiados desses fármacos e quais as suas características, e talvez fazer um pouco mais de distinção dentro dos grandes subgrupos com EGFR mutante.Outro aspeto é, como já mencionou, o cérebro. Então, se existe outro TKI que poderá ser superior e, provavelmente, uma maior atividade no cérebro, isso também poderá ser um passo em frente. Mas até agora isto é apenas hipotético, porque, com o osimertinib disponível, já assistimos a um enorme progresso nesta área, na minha opinião.Ross Camidge: Ok.Dr. Goto, de que forma os dados de sobreviva geral o afetam?

Yasushi Goto: Então, já usamos osimertinib na primeira linha.Ross Camidge: Ok.Yasushi Goto: Assim, nunca iremos mudar isso. Tendo em conta estes dados.Mas na realidade, devido à análise do subconjunto com asiáticos, que indica, acho eu, que a sobrevida foi menos benéfica para os asiáticos, tivemos uma discussão sobre a sequência ou osimertinib de primeira linha, especialmente porque temos outras medições, como adicionar EGFR e adicionar quimioterapia.No entanto, neste momento, acho que a maioria continua com osimertinib. E estamos mais entusiasmados em fazer mais estudos para adicionar EGFR e quimioterapia, mesmo aos mencionados no momento.Ross Camidge: Ok.E Dr. Cho, disse na Coreia, devido às questões de reembolso, está na realidade a dar às pessoas erlotinib, gefitinib, afatinib ou dacomitinib. Talvez, ou não, provavelmente não erlotinib. Estes dados de sobrevida geral irão ajudá‑lo?Byoung Chul Cho: Talvez. Sabe, osimertinib melhorou significativamente a sobrevida geral em comparação com o TKI do EGFR de primeira geração. Isso é verdade, e é certamente verdade para a população ocidental. Mas ainda há um grande debate para a população de pacientes asiáticos, como o Dr. Goto mencionou. Sabe, existe uma diferença numérica na razão de risco entre os asiáticos e não asiáticos. E a razão de risco para os asiáticos foi muito próxima de 1.Ross Camidge: Sim.Byoung Chul Cho: Existe uma diferença quantitativa em termos de sobrevida geral entre os asiáticos e não asiáticos. Por isso, acho que o estudo FLAURA não conseguiu terminar com o debate entre o uso antecipado de osimertinib ou TKI do EGFR de terceira geração ou outro TKI do EGFR de terceira geração em relação ao tratamento sequencial no carcinoma pulmonar mutante do EGFR em estado avançado.

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Acho que, tendo em consideração outros fatores, osimertinib também melhorou a sobrevida geral mesmo na população asiática, embora a magnitude do benefício da sobrevida geral seja pequena em comparação com a população não asiática. Então, a sua questão, se o estudo FLAURA irá mudar a minha prática, dependerá realmente do reembolso.Ross Camidge: Ok.Bem, quero dizer, enquadrou a próxima questão bastante bem, que é porque acham; e tivemos tantos estudos cara a cara de TKI do EGFR que não demonstraram uma vantagem da sobrevida geral, porque é o FLAURA diferente? E porque acham que poderá haver uma diferença entre os asiáticos e não asiáticos em termos de benefício da sobrevida geral observada?

Tendo em consideração a falha de vários estudos de TKI do EGFR anteriores em demonstrar um benefício na sobrevida geral, porque é diferente o FLAURA?

Byoung Chul Cho: Sabe, acho que o estudo FLAURA demonstra que o TKI do EGFR, osimertinib, com atividade contra a mutação T790M, poderá prolongar a sobrevida geral em comparação com o TKI do EGFR de primeira ou segunda geração sem atividade contra a mutação T790M. Por isso, acho realmente que o estudo FLAURA incentivou mesmo toda a sociedade de carcinoma pulmonar a desenvolver outro TKI do EGFR de terceira geração no contexto de primeira linha.Porque houve diferença entre os asiáticos e os não asiáticos? Na realidade, não temos uma resposta para isso. Mas sabe, se analisarmos o estudo FLAURA, acho realmente que precisamos de maior granularidade da positividade de T790M. Terapêuticas subsequentes e taxa de convergência entre os asiáticos, por exemplo, a população de pacientes não asiáticos no estudo FLAURA. Para compreender melhor porque houve uma diferença entre duas populações étnicas diferentes.Ross Camidge: Então, ainda não vimos se a taxa de convergência no braço de controlo para o fármaco de terceira geração é igual ou diferente em asiáticos ou não asiáticos?Byoung Chul Cho: No manuscrito, os dados foram disponibilizados online ontem, mas ainda não são claros.Ross Camidge: Ok.Byoung Chul Cho: Mas tanto quanto compreendo, existe apenas uma pequena diferença em termos de taxa de convergência entre as duas etnias diferentes. Mas precisamos de compreender melhor o que aconteceu na altura da convergência. Entre os dois grupos étnicos diferentes.Ross Camidge: Até que ponto acha que o benefício de sobrevida geral relacionado com o braço de controlo está a ser avançado para a terapêutica de segunda linha? Ou seja, falámos sobre o facto de não podermos fazer as contas na forma como foi apresentado anteriormente.Niels Reinmuth: Bem, acho que é uma questão muito importante, porque se não existir nenhuma terapêutica de segunda linha, basicamente compara‑se apenas uma com a outra.Ross Camidge: Sim.

Niels Reinmuth: E a PFS foi melhor também na população asiática. Por isso, na realidade não compreendo porque não funciona da mesma forma nos pacientes asiáticos em comparação com os caucasianos.Não obstante, acho que a maioria dos estudos até à data compararam TKI com quimioterapia e dissemos que não existe nenhum benefício de sobrevida geral devido à convergência. E aqui, obviamente, a convergência foi de cerca de 47, 50 por cento, algo do género; e por isso, concordo completamente consigo que precisamos de mais dados e provavelmente de análises mais aprofundadas, sobre qual realmente foi a eficácia do tratamento de segunda linha.Então, se existe um benefício do tratamento de primeira linha com base na PFS, e em relação ao tratamento de segunda linha? Quando foi aplicado? Talvez demasiado tarde. Talvez quanto tempo funcionou? E porque acabamos por ter este tipo de diferenças na análise dos subgrupos? Não obstante, deveremos mencionar que é a análise dos subgrupos. E o parâmetro de avaliação real aqui é a sobrevida geral de toda a população, e isto foi positivo. E é isso que estamos a argumentar também na Alemanha.Ross Camidge: Ok.Quer dizer, vejamos talvez a nossa última questão, que é, como sabe, analisámos osimertinib. Familiarizámo‑nos com os dados. Ainda há questões relacionadas com estudos do osimertinib que precisamos de revelar. Mas deixou margem para outros desenvolvimentos de TKI do EGFR de terceira geração, ou é um assunto arrumado? Há mais alguma coisa que alguém poderá procurar, seja quem for que queira pegar nisso?

Com osimertinib e os outros TKI do EGFR de terceira geração em desenvolvimento, quais são as necessidades não atendidas nas quais nos deveríamos focar no futuro?

Yasushi Goto: Acho que precisamos de um segundo, porque alguns apresentam toxicidade para osimertinib.Ross Camidge: Ok.Yasushi Goto: Assim, acho que dois poderão ser o suficiente. Mas acho que apenas um é; é muito difícil para nós mudar de osimertinib para outro, porque é o primeiro ou segundo. Então, talvez queiramos outro.Mas fora isso, acho que o problema é que é especialmente difícil ter outro estudo de fase três mesmo nesta era, porque já temos acesso a osimertinib. Assim, é um pouco difícil realizar um estudo de registo para demonstrar a superioridade em relação à primeira ou segunda geração, especialmente no nosso país.Ross Camidge: Ok.Byoung Chul Cho: Claro. Acho que precisamos mesmo de um segundo ou terceiro osimertinib. Porque, sabe, se pensarmos em ALK juntamente com um carcinoma pulmonar positivo, temos brigatinib. Temos erlotinib e crizotinib. Temos pelo menos cinco ou seis fármacos aprovados em pequenos subconjuntos de pacientes e os asiáticos por estado de mutação representam 30 a 40 por cento de todos os carcinomas pulmonares de células não pequenas em estado avançado, uma enorme população. E temos apenas osimertinib. Nesta área no contexto de primeira linha, que é um fármaco excelente. Por isso, acho



realmente que precisamos de outro osimertinib na nossa população de pacientes.E o outro aspeto é que osimertinib é um fármaco realmente bom em termos de eficácia, eficácia sistémica, eficácia no SNC e tolerabilidade, mas a mediana de sobrevivência livre de progressão no contexto de primeira linha é de 18 meses. Assim, há uma grande margem para melhoria no contexto de primeira linha.Por isso, como já discutimos, existe um ensaio clínico em curso em combinação com quimioterapia citotóxica, em combinação com outra toxina; outros agentes direcionados, como o inibidor do EGFR. Assim, precisamos realmente de testar se a combinação é melhor do que osimertinib no contexto de primeira linha em termos de eficácia e se esta combinação é tolerada no contexto de primeira linha nos nossos pacientes.Ross Camidge: Ok.E vou lançar aqui uma questão importante.Familiarizámo‑nos com o debate sobre a atividade de osimertinib no cérebro, mas acham que está a atuar como se não tivesse uma barreira sangue‑cérebro, ou ainda se consegue obter um fármaco de penetração no SNC melhor do que osimertinib?Niels Reinmuth: Não sabemos, basicamente. Quer dizer, se existirem metástases no cérebro, provavelmente a barreira cérebro‑sangue não funciona assim tão bem, obviamente, e acho que vimos modelos ratos que comprovaram que existe uma atividade no cérebro provocada pelo osimertinib. Por isso, acho que provavelmente ultrapassa a barreira sangue‑cérebro e isto é, obviamente, importante para os nossos pacientes.Mas se voltarmos à questão, qual é a necessidade não atendida, acho que a minha maior necessidade não atendida até à data é o que fazemos depois de osimertinib falhar?Ross Camidge: Sim.Niels Reinmuth: Assim, se tivermos um TKI disponível, embora o possamos chamar de TKI de terceira ou quarta geração, qual seria melhor do que a quimioterapia neste contexto. Acho que isto seria muito bem recebido. E o mesmo se aplica à barreira sangue‑cérebro.Quer dizer, osimertinib provavelmente apresenta a atividade mais forte no cérebro entre todos os TKI disponíveis. Mas e se existir uma progressão sistémica no cérebro com osimertinib? Depois, não temos mais nada para além da irradiação total do cérebro e se tivermos uma alternativa, e existem alguns TKI em desenvolvimento que podem realmente oferecer um benefício nesta situação, então, acho que isto é algo que também atenderia uma necessidade na prática clínica atual.Ross Camidge: Sim. Quer dizer, uma das coisas que não podemos deixar de constatar é que, mesmo que se separe no FLAURA os pacientes que têm ou não têm metástases no cérebro na linha de base, no braço experimental, a PFS mediana é diferente.Niels Reinmuth: Certo.Ross Camidge: É mais baixa se tiver metástases no cérebro na linha de base.Niels Reinmuth: Certo.Ross Camidge: O que sugere que continua a haver um determinado nível de responsabilidade.

Mencionou o conceito de um inibidor de quarta geração. Presumivelmente, este não é um fármaco que daria a todos. Presumivelmente existem e vão existir mecanismos de resistência diferentes que os fármacos poderão funcionar em detrimento de outros; e voltamos ao que disse, estamos na fase de descoberta dos mecanismos de resistência.Bem, e assim chegamos ao fim. Muito obrigado por passarem o vosso tempo connosco hoje. E muito obrigado ao nosso painel por um debate espetacular. Obrigado.

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Data de lançamento: Fevereiro de 2020

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