sesiÓn de revista: nejm-el uso de paracetamol, pentoxifilina o anti-tnf fue prohibido.-todos los...

SESISESIÓÓN DE REVISTA:N DE REVISTA:NEJMNEJM

Esperanza Castelar DelgadoEsperanza Castelar DelgadoResidente de Medicina InternaResidente de Medicina Interna

28 de Noviembre de 201128 de Noviembre de 2011

Servicio Medicina Interna

CAULE

GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE

IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS

Eric Nguyen-Khac, M.D., Ph. D., Thierry Thevenot, MD.,

Marie-Astrid Piquet, M.D., Ph. D., Saïd Benferhat, M.D.,

Odile Goria, M.D., Denis Chatelain, M.D., Ph. D., Blaise

Tramier, M.D., François Dewaele, M.D., Salah Ghirb,

MD., Marika Rudler, M.D., Nico las Carbonell, MD.,

Hervé Tossou, M.D., Abdeslam Bental, M.D.

N Engl J Med 2011;365:1781-9.


CAULE

• La hepatitis alcohólica aguda es una enfermedad grave que pone en peligro la vida del paciente.

• Aunque el tratamiento con glucocorticoides sigue siendo el recomendado y se ha

observado que mejora la supervivencia, la mortalidad sigue siendo alta. Un 35% de

los pacientes mueren dentro de los 6 primeros meses.


IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITISServicio Medicina Interna

CAULE

A largo plazo el consumo de alcohol aumenta la permeabilidad intestinal, empeora la

endotoxemia y estimula las células de Kupffer que son las responsables de la lesión

hepática temprana inducida por el etanol.

La activación de las células de Kupffer (Receptor de tipo Toll 4 y CD14 que captan endotoxina) activa la transcripción de citocinas proinflamatorias (factor de necrosis

tumoral alfa) y la producción de superóxidos (prooxidantes).

El TNF alfa penetra a las células de Kupffer en el hígado, iniciando la síntesis de

colágeno y fibrosis. La fibrosis causará la pérdida de la función hepática.



CAULE

Esta situación se acompaña de una disminución importante del glutatión

mitocondrial, el principal antioxidante en la célula. (los hepatocitos son más sensibles al TNF alfa cuando sus reservas de antioxidantes son más bajas).

Por lo tanto, el tratamiento combinado de un antioxidante con glucocorticoides

tendría la ventaja de que los dos actúan sobre el proceso inflamatorio y la

reconstitución celular de las reservas de glutatión.



CAULE

FUNDAMENTO Y OBJETIVO

N-acetilcisteína podría tener por tanto valor como antioxidante en el tratamiento de la hepatitis alcohólica aguda, porque el grupo tiol de la N-acetilcisteína es capaz de

reducir los niveles de radicales libres y aumentar las reservas de glutatión de los

hepatocitos.

- OBJETIVO: Evaluar si el tratamiento combinado con glucocorticoides más N-aceticisteína mejora la supervivencia de los pacientes con hepatitis alcohólica aguda

grave en comparación con los pacientes tratados únicamente con glucorticoides.



CAULE

PACIENTE Y MÉTODOS

- En el estudio se incluyeron hombre y mujeres de 18 o más años de edad que estuvieran

hospitalizados por Hepatitis alcohólica aguda grave. En el estudio participaron 11 hospitales

franceses durante el período 2004-2009.

- Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado. Los pacientes que cumplían los

criterios de inclusión y exclusión fueron asignados al azar para recibir tratamiento con

prednisolona y N-acetilcisteína o prednisolona únicamente.



CAULE

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

- Pacientes con una edad de 18 años o superior.

- Consumo de alcohol promedio de más de 50 gr. de etanol al día los 3 meses previos al estudio.

- Función discriminante de Maddrey de 32 o más.

FD = 4,6 x (TP seg–TP control) + Bilirrubina mg/dl

FD > 32 --------------MORTALIDAD del 50% en 1 mes

- Hallazgos histológicos compatibles con hepatitis alcohólica.



CAULE

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

- Síndrome hepatorrenal

- Carcinoma Hepatocelular

- Infección y/o hemorragia gastrointestinal 4

días antes del inicio del estudio

- Hepatitis C y B

- VIH

- Hepatitis autoinmune

- Hemocromatosis

- Enfermedad de Wilson

- Enfermedad de alfa 1 antitripsina

- Hepatitis inducida por paracetamol

- Pacientes neoplásicos

- Alergia a N-acetilcisteína

- Enfermedad cardíaca o pulmonar grave

- Enfermedad neurológica



CAULE

- La evaluación inicial incluyó biopsia hepática, ecografía abdominal y endoscopias, así como ecocardiograma, control de constantes (TA, temperatura…) analítica

completa (TP, br, FA, albúmina, creatinina, sodio, potasio, hb, hierro, transferrina,

ferritina, alfa 1 antitripsina, plaquetas, autoinmunidad, serologías para VHC, VHB y VIH), analítica de orina, hemocultivos, Rx de tórax y exploración física para

descartar o confirmar signos de encefalopatía hepática, ascitis o/y ictericia.



CAULE

- La cantidad de alcohol y abuso del mismo se evaluó con el test AUDIT y cuestionario

CAGE.



CAULE

Las puntuaciones

del test AUDIT

van de 0 a 40,

están determinadas

por 10 preguntas

estandarizadas

sobre el uso de

bebidas alcohólicas

en los últimos

años.

Una puntuación de

más de 8 indica

uso nocivo del

alcohol.


CAULE

Las puntuaciones van de

0 a 4.

Una puntuación de 2 a 4

sugiere abuso de alcohol.


CAULE

- Los pacientes fueron controlados semanalmente durante el primer mes y posteriormente

mensualmente hasta los 6 meses o hasta la muerte.

- Cada revisión incluía un examen clínico completo, detección de complicaciones (hemorragias,

encefalopatía hepática…), evaluación del cumplimento terapéutico y la abstinencia de consumo

de alcohol, pruebas de laboratorio y el cálculo de la función discriminante de Maddrey y el

cálculo de la puntuación de Child-Pugh.



CAULE

Se asignaron aleatoriamente a 174 pacientes para recibir prednisolona más N-acetilcisteína (85

pacientes) o prednisolona (89 pacientes). Todos los pacientes recibieron 4 semanas de

prednisolona (40 mg v.o/día)

Los primeros 5 días el grupo de pacientes prednisolona más N-acetilcisteína recibió infusiones

intravenosas de N-acetilcisteína:

- El día 1 recibieron 150 mg por kilogramo en 250 ml de glucosado al 5% durante 30 minutos; 50 mg/kg en 500

ml de glucosado al 5% durante 4 horas y 100 mg/kg en 1000 ml de glucosado al 5% durante 16 horas.

- De los días 2 al 5 recibieron 100 mg/kg en 1000 ml de glucosado al 5% al día.

Los pacientes del grupo prednisolona sólo recibió en los 5 primeros días 1000 ml de glucosado al

5%.



CAULE

- Se permitió el uso de diuréticos, albúmina y restricción de sodio para el tratamiento de la ascitis, así como el uso de beta-bloqueantes para el tratamiento de la

hipertensión portal.

- El uso de paracetamol, pentoxifilina o anti-TNF fue prohibido.

- Todos los pacientes recibieron nutrición normal (1800 a 2000 kcal por día)



CAULE

- La evaluación primaria fue la supervivencia a los 6 meses, mientras que las

evaluaciones secundarias se basaron en la supervivencia en los meses 1 y 3, la

comparación de los niveles de bilirrubina después del 7 y el 14 días de tratamiento, la aparición de complicaciones hepáticas y los efectos adversos relacionados con el uso

de N-acetilcisteína.



CAULE

RESULTADOS


CAULE


CAULE

- La mortalidad a los 6 meses no fue

significativamente menor en el grupo

prednisolona-N-acetilcisteína que en el grupo

prednisolona (27% vs 38%, p=0.07).

- Al mes la mortalidad fue significativamente

menor en el grupo prednisolona- N-

acetilcisteína que en grupo prednisolona ( 8%

vs 24% p=0.006) pero no a los 3 meses (22%

vs 34% p=0.06.



CAULE

MORTALIDAD

- 57 pacientes murió a los 6 meses (38% en el grupo prednisolona (34 de 89) y 27% en el grupo

prednisolona- N-aceticisteína (23 de 85)).

- El tiempo promedio de muerte fue de 40+-35 días en el grupo de prednisolona y de 54+-37 días en

el grupo de la combinación prednisolona- N-acetilcisteína.

- En cuanto a los resultados secundarios al mes murieron el 24% en el grupo de prednisolona y el

8% el grupo de prednisolona-N-acetilcisteína; y el 34% y el 22% a los 3 meses.



CAULE

CAUSAS DE MUERTE

- A los 6 meses, el 22% de los pacientes del grupo de la prednisolona había fallecido por síndrome

hepatorrenal, frente al 9% de los pacientes del grupo de prednisolona- N-acetilcisteína.

- Las muertes debidas a infecciones representaron el 9% de los pacientes en el grupo prednisolona

frente al 8% en el grupo prednisolona- N-acetilcisteína.

- En el grupo prednisolona 4 pacientes murieron por shock séptico, 3 de infecciones pulmonares y

uno por peritonitis bacteriana espontánea, otros pacientes fallecieron por AIT, insuficiencia

hepática terminal, hemorragia por varices esofágicas…; en el grupo prednisolona-N-acetilcisteína,

dos pacientes murieron por shock séptico, 2 por infecciones pulmonares y un paciente por absceso

subfrénico, otro por peritonitis espontánea y otro por pielonefritis. Otras causas fueron hemorragia

por varices esofágicas, AIT, insuficiencia hepática terminal…



CAULE

EFECTOS ADVERSOS


CAULE

Entre los pacientes con recaída en el consumo de alcohol después de un mes 13%

murieron en el grupo de prednisolona frente al 7% que lo hizo en el grupo de prednisolona- N-acetilcisteína.



CAULE

En un análisis multivariante, los factores asociados con la supervivencia a los 6 meses fueron 4 .


CAULE

CONCLUSIONES

- Se observó mejoría en la supervivencia en un mes entre los pacientes con hepatitis aguda

alcohólica grave que recibieron terapia de combinación con prednisolona más N-acetilcisteína en

comparación con los que recibieron prednisolona únicamente.

- A los 6 meses se observó que la supervivencia no mejoraba con la terapia de combinación frente

al tratamiento con prednisolona.



CAULE

EARLY LIVER TRANSPLANTATION FOR SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS

Philippe Mathurin, MD., Ph. D., Christophe Moreno, MD., Ph. D., Didier Samuel, M.D., Ph. D., Jerome Dumort ier, MD., Ph. D., Julia Salleron, MS., François Durand, MD., Ph. D.,

Hélene Castel, MD., A lain Duhamed, Md., et al.

N Engl J Med 2011;365:1790-1800.


CAULE

- El trasplante de hígado en pacientes con hepatopatía alcohólica tienes buenos

resultados, aunque sigue siendo un tema controvertido. El no realizar el trasplante en estos pacientes muchas veces se basa en la idea de que ellos son responsables de su

enfermedad y es probable que después del trasplante reanuden el consumo de alcohol.

- Para la selección de estos pacientes, la mayoría de los programas, requieren un

período de abstinencia de 6 meses (para poder considerarlo para trasplante hepático). Sin embargo este período también es controvertido, ya que, muchos de los pacientes

diagnosticados de hepatitis alcohólica grave, que no responden a tratamiento médico,

mueren en este periodo.

- Por lo tanto, debería haber estudios donde se evaluara la necesidad de trasplante

hepático, al inicio, en pacientes cuidadosamente seleccionados.

EARLY LIVER TRANSPLANTATION FOR SEVERE ALCOHOLIC HEPATITISServicio Medicina Interna

CAULE

OBJETIVOS

- Determinar si el trasplante hepático precoz mejora la tasa de supervivencia

(a 6 meses) de los pacientes diagnosticados de hepatitis alcohólica grave.

Objetivos secundarios: Evaluar la tasa de recaídas post-trasplante hepático en estos pacientes.


CAULE

PACIENTE Y MÉTODOS

- Hasta septiembre de 2010 se realizaron 891 trasplantes en 7 centros de trasplante hepático, 315 de

estos trasplantes fueron por hepatopatía alcohólica. Un total de 26 pacientes de los 891 totales

(2.9%) y 26 de los 315 (8.3%) fueron trasplantados de forma precoz.

- Por lo tanto, se seleccionaron 26 pacientes con hepatopatía alcohólica, que no respondía a

tratamiento médico, de siete centros de trasplante hepático precoz .

- La hepatitis alcohólica se consideró grave si la función discriminante de Maddrey era mayor de 32

(umbral para iniciar tto con glucocorticoides).

Función discriminante de Maddrey de 32 o más.

FD = 4,6 x (TP seg–TP control) + Bilirrubina mg/dl

FD > 32 --------------MORTALIDAD del 50% en 1 mes


CAULE

- La falta de respuesta al tratamiento médico (40 mg al día de prednisona) se definió

de acuerdo con el modelo de Lille como una puntuación de 0.45 o más después de 7

días de tratamiento médico o un aumento de la puntuación en el test de MELD, que refleja empeoramiento de la función hepática. La falta de respuesta al tratamiento

médico se asocia con 6 meses de supervivencia del 30% aproximadamente.

Los puntajes más elevados indican peor pronóstico

Puntaje de Lille: 3.9-0.101 x edad, en años plus 0.147 x albúmina en el día o, en g/L plus 0.0165 x el cambio en la bilirrubina, en

micromoles/L – 0.206 x insuficiencia renal, catalogada como 0 si no existe y 1 si está presente – 0.0065 x bilirubinemia en el día (en micromoles/mL) – 0.0096 veces el t iempo de protrombina (en segundos). En los pacientes trasfundidos con albúmina, se utiliza el último valor de albuminemia antes de comenzada su infusión. El puntaje de Lille oscila de 0 a 1. Un puntaje de Lille mayor de 0.45 indica la

falta de respuesta a los corticoides.


CAULE

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

- Pacientes diagnosticados de hepatitis alcohólica severa ya considerados desde el principio como

candidatos para trasplante hepático.

- Falta de respuesta al tratamiento médico (según el modelo de Lille).

- Primer episodio de descompensación hepática.

- Cercanía de familiares de apoyo.

- Ausencia de trastornos psiquiátricos y condiciones sociales severas.

- Compromiso por parte de los pacientes para la abstinencia alcohólica.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

- Pacientes que no cumplieran los criterios de inclusión.


CAULE

- La función hepática y renal se analizó semanalmente, desde el primer día de tratamiento médico, hasta que el paciente se incluyó en la lista de espera de trasplante

hepático.

- Durante el período de estudio (desde el inicio de tratamiento hasta 24 meses después

del trasplante) se registraron los datos relacionados con infecciones y tratamiento posterior u otras patologías así como recaídas en el alcohol, incluidas aquellas

pasadas los 6 meses del trasplante.

- La supervivencia se comparó entre los pacientes que se sometieron a un trasplante

hepático temprano y los pacientes que no y los pacientes que se sometieron a un

trasplante hepático temprano por falta de respuesta al tratamiento médico y los pacientes que respondieron a tratamiento médico.


CAULE

RESULTADOS


CAULE


CAULE

- La hepatitis alcohólica se comprobó por la muestra de biopsias obtenidas por vía

transyugular (23 pacientes) y se confirmó en todos ellos a través del análisis

histológico de los explantes.

- La falta de respuesta a la terapia médica se definió como una puntuación de 0.45 o más en 25 pacientes y empeoramiento de la función hepática en un paciente cuyo

MELD aumentó de 23 en el día 7 a 36 en el día 21 (puntuación de Lille 0.26).

- 24 pacientes del total (26) fueron tratados con glucocorticoides durante 12 días. Los 2

pacientes restantes no recibieron glucocorticoides antes del trasplante hepático.


CAULE


CAULE

- .


CAULE

- El beneficio de realizar el trasplante hepático precoz fue apoyado por el hecho de que el 90% de las muertes entre los pacientes no trasplantados se produjo dentro de los 2

meses después de la identificación de la falta de respuesta al tratamiento médico.

- Entre los fallecimientos en el grupo de trasplante hepático precoz, 5 de los 6

fallecimientos se relacionaron con infección por Aspergillus en las 2 semanas posteriores de la intervención quirúrgica.


CAULE

La tasa de supervivencia a los 6 meses fue mayor entre los pacientes sometidos a trasplante hepático precoz en comparación con los pacientes no trasplantados y no respondedores al tratamiento médico, pero no significat ivamente diferente que la tasa de respuesta entre los pacientes no trasplantados si respondedores al tratamiento médico.


CAULE

- No se observaron recaídas dentro de los primeros 6 meses de seguimiento.

Posteriormente 3 de los 26 pacientes reanudó el consumo de alcohol, uno a los 720 días, una a los 740 días y otro a los 1140 días después del trasplante hepático.

- A pesar de asesoramiento por un especialista en adicciones, dos pacientes se

mantuvieron consumidores diarios (30 gr día y más de 50 gramos día) y el otro bebía

de vez en cuando (aproximadamente 10 gr por semana)

- Ninguno de ellos ha tenido disfunción del injerto.


CAULE

CONCLUSIONES

- El trasplante hepático precoz es una opción apropiada y puede mejorar la supervivencia en

pacientes seleccionados cuyo primer episodio de hepatitis alcohólica grave no responde a

tratamiento médico, después de una cuidadosa evaluación de su perfil de adicción.


CAULE

-- GRACIAS GRACIAS --


CAULE

sesiÓn de revista: nejm-el uso de paracetamol, pentoxifilina o anti-tnf fue prohibido.-todos los...

Documents