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Profº André Montillo

Introdução

É o estudo das Reações de Defesa do Organismo que determinando a Resistência aos Elementos

Patogênicos do Ser Vivo.

O estudo do Sistema Imunológico é de fundamental importância porque a maioria das

Doenças Reumáticas tem sua Patogênese relacionada com a Desordem deste Sistema.

Estudo Preliminar

Aminoácido:

É uma Molécula Orgânica que contém simultaneamente grupo funcionais amina (NH2) e carboxílico (COOH)

É formado pelos seguintes Átomos:

o Carbono: carbono alfa

o Hidrogênio

o Oxigênio

o Nitrogênio

o Enxofre: algumas moléculas

É Dividido em 4 partes: o Grupo Amina: NH2

o Grupo Carboxílico: COOH

o Hidrogênio

o Carbono

São Reconhecidos 20 Tipos de Aminoácidos

Estudo Preliminar

Aminoácido:

Caracteriza o Aminoácido

Carbono alfa

Estudo Preliminar

Aminoácido Não Essenciais: são aqueles que o corpo humano pode

sintetizar:

alanina

asparagina

cisteína

glicina

glutamina

histidina

prolina

tirosina

ácido aspártico (aspartato)

ácido glutâmico (glutamato)

Estudo Preliminar

Aminoácido Essenciais: são aqueles que Não podem ser sintetizados

pelo corpo humano, portanto, são somente adquiridos pela a ingestão de alimentos:

arginina

fenilanina

isoleucina

leucina

lisina

metionina

serina

treonina

triptofano

valina

Estudo Preliminar

Aminoácido Condicionalmente Essenciais: são aqueles que tornam-

se essenciais em determinadas Situações Patológicas ou em organismos jovens e em desenvolvimento:

arginina

glutamina

glicina

prolina

tirosina

cisteína

Estudo Preliminar

Ligação Peptídica:

É a ligação química que ocorre entre 2 moléculas, quando o grupo carboxilo (-COOH) de 1 molécula reage com o grupo amina (-HH2) de outra molécula, liberando 1 molécula de água (H2O) e formando o grupo amida

Esta é uma reação de Síntese por Condensação que ocorre entre as moléculas de aminoácidos

Polipeptídio: Reação entre Vários Aminoácidos

Para ser realizada haverá Gasto de Energia

É quebrada pela Hidrólise

Quando sofre Hidrólise Libera Energia

A Hidrólise dos Polipeptídios libera os Aminoácidos

Ligação Peptídica

Estudo Preliminar

Ligação Peptídica:

Estudo Preliminar

Proteínas: São Compostos Orgânicos de alto peso molecular

(macromoléculas) sendo formadas pelo encadeamento de aminoácidos

Representa cerca de 50 a 80% do peso seco da célula sendo, portanto, o composto orgânico mais abundante de matéria viva

São Polímeros de Aminoácidos: Vária Aminoácidos reagindo por Ligações Peptídicas: Polipeptídios

Proteína: o Número de Aminoácidos: N

o Número de Ligações Peptídicas: N – 1

O Aminoácido é um Monômero dos Peptídeos e das Proteínas

A Proteína contém desde algumas dezenas de Aminoácidos até mais de 1.000 aminoácidos

Peso Molecular que Varia de 10.000 a 2.800.000: Macromolécula

Heteroproteínas: Proteínas Conjugadas: Associadas a Elementos Não Proteicos: Cromoproteínas, Glicoproteínas, Fosforoproteína, Lipoproteína, Nucleoproteínas

Estudo Preliminar

Proteínas: Polipeptídios

Estudo Preliminar

Proteínas:

As Proteínas se Diferem: o Número de Aminoácidos:

o Tipos de Aminoácidos

o Seqüência dos Aminoácidos

o Formato da Molécula: Estrutura

A Célula pode produzir um número muito grande de tipos de Proteína

A Forma da Proteína é Muito Importante em Sua Atividade

Estrutura da Proteína: o Primária: Mantidas apenas pelas Ligações Peptídicas

o Secundária: Dobras na Cadeia mantidas por Pontes de Hidrogênio: Estruturas em Hélices: alfa hélice e folha beta

o Terciária: Maior Grau de Enrolamento mantido por Pontes de Dissulfeto

o Quaternária: Quando 4 Cadeias Polipeptídicas se Associam através de Pontes de Hidrogênio: Tetrâmero. Ex: Molécula da Hemoglobina

Estudo Preliminar

Proteínas:

Estrutura da Proteína:

Estudo Preliminar

Proteínas:

Estrutura da Proteína: Primária

Estudo Preliminar

Proteínas:

Estrutura da Proteína: Secundária – Tridimensional

Estudo Preliminar

Proteínas:


Pontes de Hidrogênio

Estudo Preliminar

Proteínas:


Estudo Preliminar

Proteínas:

Estrutura da Proteína: Terciária: Tridimensional: Folding

Estudo Preliminar

Proteínas:

Estrutura da Proteína: Quaternária: Tridimensional

Estudo Preliminar

Proteínas:

Estrutura da Proteína:

Quaternária: Tridimensional

Estudo Preliminar

Proteínas:

Atividade Funcional: o Estrutural:

o Enzimática:

o Hormonal

o Defesa

o Nutritivo

o Coagulação Sanguínea

o Transporte

Estudo Preliminar

Proteínas:

Atividade Funcional: o Estrutural:

Colágeno

Actina e Miosina

Queratina

Albumina

o Enzimática: Toda Enzima é uma Proteína

Lipase

Fosfatase

E Todas as ASES

o Hormonal:

Insulina

Estudo Preliminar

Proteínas:

Atividade Funcional: o Defesa:

Anticorpos: Gamaglobulina

o Nutritiva:

Proteínas fornecendo os Aminoácidos Essenciais

o Coagulação Sanguínea:

Fatores de Coagulação: Fibrinogênio, Globulina anti-hemofílica, etc

o Transporte:

Hemoglobina

Sistema Imunológico Simples:

Não Antecipatório / Inespecífico

Sistema Imune Antígeno Específico: Antecipatório



É o sistema de defesa mais simples e rudimentar

É importante quanto o Sistema Imunológico Específico

O Sistema Inespecífico interage com o Sistema Específico na Defesa do Organismo

É o 1º Sistema de Defesa do Organismo contra os Estímulos Patogênicos: microorganismos, corpo estranho e injúria tecidual

É o Sistema de Defesa que só atua enquanto houver o Estímulo Patogênico

Inicialmente apenas protege o organismo, entretanto, se permanecer por longo período é prejudicial ao organismo



Componentes:

o Febre

o Processo Inflamatório

o Fagocitose

o Proteínas da Fase Aguda



Componentes:

o Febre:

Temperatura Corporal (Termostato Fisiológico): Hipotálamo Anterior

Temperatura corporal acima de 37,5°C

Produzida por ação das Prostaglandinas no Hipotálamo Anterior

Potencializa o Sistema Imunológico e Desnatura as proteínas dos Elementos Patogênicos

Deve-se abaixar a temperatura quando acima de 37,8°



Componentes:

o Fagocitose:

Monócitos: circulam no sangue e quando migram para o espaço extracelular se transformam nos Macrófagos

Macrófagos: interagem com o Sistema Específico através de receptores de superfície e liberação de mediadores químicos

Neutrófilo: É o maior fagócito do organismo, mas apresenta pouco capacidade de diferenciar o corpo estranho dos elementos do próprio organismo, estando portanto dependente de outros elementos do Sistema Imune para selecionar de forma correta o seu alvo

Eosinófilos: relacionados com a fagocitose doe parasitas e com as reações anafiláticas



Neutrófilo Eosinófilo

Monócito Linfócito

Neutrófilo - PMN



Macrófago

Macrófago Alveolar



Macrófago



Monócito



Componentes:

o Fagocitose:

Os fagócitos se encontram em um estado de repouso com um metabolismo em nível basal

Na presença de um estímulo patogênico os fogócitos passam para um Estado Ativado

A Ativação dos Fagócitos ocorre através de receptores da membrana citoplasmática (de superfície) que são estimulados pelos elementos patogênicos

Apenas os eosinófilos que mantém um estado de ativação permanente



Componentes:

o Processo Inflamatório:

Dor

Edema

Calor

Rubor

Impotência Funcional

Resultados da Resposta Vascular



Componentes:

o Processo Inflamatório:

Vasodilatação

Transudação de líquidos: edema

Maior vasodilatação com Aumento da Permeabilidade Vascular: surgem espaços entre as células do endotélio, o que possibilita a exsudação de macromoléculas (Proteínas): edema mais evidente)

Maior viscosidade sanguínea

Marginalização e a Diapedese dos Leucócitos no endotélio: ação das moléculas de adesão: Seletinas e Integrinas (nos leucócitos) e as Imunoglobulinas ( no endotélio vascular)



Componentes:

o Processo Inflamatório: Mediadores Químicos:

3 Mecanismos de Ação:

1. Ação sobre músculo liso: contração ou relaxamento (vasodilatação ou vasoconstricção)

2. Ação sobre a parede do vaso: aumento ou diminuição da permeabilidade vascular

3. Quimiotaxia: atrair outras células para o local onde se encontra o Estímulo Patogênico

Os Mediadores Químicos também estão relacionados com as Reações Alérgicas



Macrófago

Monócito



Componentes:


Derivados do Ácido Araquidônico: ácidos graxos dos fosfolipídeos da membrana celular que serão liberados a partir dos estímulos: específico (receptores) ou trauma

• Ciclooxigenases (COX-2): Prostaglandinas (PG) pró inflamatórias:

Agem nos receptores da dor

Agem no Hipotálamo causando a febre

• Lipooxigenases: Leucotrienos (Leucotrieno B4):

Quimiotaxia

Produzidas apenas por Células Brancas



Componentes:


Fator de Ativação Plaquetário (PAF):

• São 16 substâncias diferentes

• Presentes nas plaquetas, neutrófilos, monócitos, mastócitos

• Aumente a agregação plaquetária

• Ativa a Serotonina

• Quimiotaxia

• Aumenta a Produção de PG e Leucotrienos

• Age nos Linfócitos T e B



Componentes:


Histamina:

• Produzida principalmente nos basófilos e mastócitos circulantes

• Importante relação com a Reação Alérgica

• Sua ação biológica é através dos receptores específicos (H1 e H2)

• Receptores H1: aumenta a inflamação

• Receptores H2: diminui a inflamação com ação no sistema imune

• Sua vasodilatação é mais evidente na pele da face e região superior do tronco

• Aumento da permeabilidade vascular

• Sua ação é bloqueada pelos Anti-Histamínicos



Mastócito

Mastócito



Componentes:


Heparina:

• Produzida nos mastócitos

• Previne a coagulação sanguínea

• Inibe a agregação plaquetária

• Estimula a fagocitose



Componentes:


Sistema Cinina: Bradicinina

• Aumenta a vasodilatação e permeabilidade vascular

• Estimula a formação de PG e Leucotrienos

• Principalmente receptores B2



Componentes:


Outros Mediadores:

• Serotonina

• Complemento: C3 e C5

• Fibrina

• Citocinas: Interleucinas, Fator de Necrose Tumoral, Vários Fatores de Crescimento, etc

• Óxido Nítrico (ON)



Componentes:

o Proteínas de Fase Aguda:

Proteína C Reativa

Proteína Sérica Amilóide A

Fibrinogênio

Haptoglobina

α-1 glicoproteína

α-1 antitripsina

α-1 antiquimiotripsina

Ceruloplasmina

C3


Resistência

Elemento Estranho (Patogênico): Proteína – Antígeno

Proteína de Defesa

Reação Química Completa e Estável


Características dos Antígenos:

É uma Proteína

Estranha ao Organismo

o Elemento Externo

o Elemento Interno Alterado:

Células Tumorais

Células Infectadas por Vírus

Características Químicas:

o Macromoléculas: quanto maior melhor

o Moléculas Complexas

o Moléculas Orgânicas



Atenção:

Em alguns casos as Proteínas do Próprio Organismo podem ser apanhadas nas armadilhas dos linfócitos, ou seja, serem reconhecidas pelos linfócitos como Substâncias Estranhas , determinando o que denomina-se de Doenças Auto-Imunes

( Auto-Imunidade).


Resistência

Antígeno: Ligante – Molécula Menor

o Epítopes ou Determinantes Antigênicos: porção da molécula do Antígeno, geralmente na Superfície da Proteína, que se liga ao Receptor (Reação Completa e Estável)

Proteína de Defesa: Receptor – Molécula Maior

Opsonina: É a Proteína de Defesa que Recobre o Antígeno:

o Neutraliza a Ação do Antígeno

o Facilita a Fagocitose do Antígeno pelo Macrófago



Tipos de Epítopes:

o Geralmente na Superfície da Molécula de Proteína

o Contínuo:

Os Aminoácidos estão em Seqüência Ininterrupta

o Descontínuo:Macromoléculas: quanto maior melhor

Os Aminoácidos Estão Próximos Graças a uma Dobradura na Cadeia dos Peptídeos



Tipos de Epítopes:

Epítopes Contínuo

Epítopes Descontínuo



Tipos de Epítopes:

Processo de Desnaturação: • Aumento da Temperatura • Alteração do Ph do Meio



Moléculas Inorgânicas:

o Incapacidade de Estimular a Resposta Imune

o São Moléculas Pequenas

o Ionizadas

o Íons Metálicos

o As Moléculas Inorgânicas Só São Antígenos caso se Liguem à Proteínas Carregadoras. Nesta situação a Molécula Inorgânica denomina-se: HAPTENOS


Fatores que Influenciam na Capacidade Imunogênica de uma Substância: Antígeno

Concentração Administrada no Organismo: média

Porta de Entrada no Organismo:

o Via Oral: o Antígeno é Destruído pelas Enzimas Digestivas

o SC – ID – IM: linfonodos regionais

o EV – Intraperitoneal: baço


Receptores – Defesa Específica

É mais Complexo e Sofisticado

É o Sistema Imune dos Seres vivos mais Desenvolvidos

Haverá uma Produção em Série dos Receptores prevendo futuras necessidades do Organismo

A Diversidade dos Receptores é Determinada por uma Codificação Genética

Os Genes se Expressam como Receptores na Membrana Citoplasmática de Células Especializadas – Os LINFÓCITOS


Ação dos Linfócitos

Atuam no Organismo em Ciclos Migratórios Exibindo seus Receptores como uma Verdadeira Armadilha

Ao Encontrar Seu Antígeno Específico os Linfócitos se Dividem formando um Clone de Células Iguais (Seleção Clonal) fazendo frente ao “Invasor” (Antígeno Patogênico)

Seleção Clonal: É a Divisão dos Linfócitos formando um Clone de Células Iguais

A Seleção Clonal deve ser realizada de forma mais Rápida Possível para Proteger de forma Adequada o Indivíduo

Amplificação do Sistema Imune: A Seleção Clonal se Completa apenas em Alguns Dias quando no 1º Contato com o Antígeno e é Quase Imediata nos Demais Contatos


Ação dos Linfócitos

Atenção

O Sistema Antecipatório necessita de algum tempo para se Amplificar, tornando a Seleção Clonal eficiente para

proteger o organismo, neste período, para a garantir a proteção contra Elementos Estranhos, o Organismo

Utilizará o Sistema Não Antecipatório (Inespecífico).


Características dos Linfócitos:

São os Agentes Efetores

Células Sanguíneas

Células Vulgares:

o Núcleo Denso

o Pequeno Anel Citoplasmático

o Sem Organelas Especiais: poucas mitocôndrias, ribossomos e lisossomos

Capacidade Funcional Extraordinária: é o “Cérebro” do Sistema Antecipatório, presente nos Seres Vivos Evoluídos



São Grupos de Células Anatomicamente Homogenia

Funcionalmente com Divisão Bem Distinta:

o Linfócito T: no seu Processo de Maturação passa Obrigatoriamente pelo TIMO (T)

o Linfócito B: o seu Processo de Maturação ocorrerá na Medula Óssea, que seria um órgão equivalente a BURSA de Fabrícius nas Aves (B = Bursa)


Características dos Linfócitos T:

É um Linfócito Antígeno Específico

A Especificidade do Linfócito T é a Presença de um Receptor na Superfície de sua Membrana Citoplasmática

Estes Receptores são Geneticamente Determinados

Existem Famílias de Genes para Cada Variação de Receptores: um Único Indivíduo pode ter até 1.000.000 de Clones de Linfócito T Diferentes


Características dos Receptores dos Linfócitos T:



Os Receptores dos Linfócitos T Não Reconhecem os Antígenos Sozinhos

O Antígeno é Apresentado ao Linfócito por uma molécula de HLA ( Antígeno de Histocompatibilidade): Proteína presente na superfície da Membrana Citoplasmática dos Macrófagos

O Antígeno é capturado pelo Macrófago que fragmenta a molécula do Antígeno, expondo as frações em sua superfície, reagindo com o Antígeno de Histocompatibilidade e assim ativando o Linfócito T

Na Ativação do Antígeno o Macrófago denomina-se Célula Apresentadora da Antígeno



O Linfócito T Só Será Ativado com o Antígeno reagindo com o Antígeno de Histocompatibilidade (HLA) na Superfície do Macrófago

O Antígeno ou o HLA ou o Macrófago Sozinhos Não São Capazes de Ativar o Linfócito

O Antígeno Solúvel é Reconhecido juntamente com um HLA Classe II

O Antígeno Viral é Reconhecido juntamente com um HLA Classe I



Linfócito T Célula Apresentadora do Antígeno (Macrófago)

Linfócito T

Receptor da Célula T

Fragmento do Antígeno ligado á molécula do HLA

Fragmento do Antígeno

Receptor da Célula T

Antígeno

1 2 3 4 5



Célula Apresentadora

do Antígeno


Subtipos dos Linfócito T:

Classificação

As Proteínas presentes na Superfície do Linfócito T: Os Tipos de Receptores

Os Tipos de Antígeno de Histocompatibilidade (HLA) que o Linfócito T Reconhece

A Função que o Linfócito T Exerce



Classificação

Quanto ao Tipo de Receptores:

o Linfócito T alfa-beta: São os Mais Comuns e Vão se Diferenciar no Timo:

Linfócito T CD4

Linfócito T CD8

o Linfócito T delta-gama (-): mais raros

CD: Cluster of Differentiation



Classificação


o Linfócito T CD4: Linfócito T helper ou Th (helper = auxiliador):

Reconhecem os Antígenos apresentados pelo HLA Classe II

o Linfócito T CD8: Linfócito T citotóxico:

Reconhecem os Antígenos apresentados pelo HLA Classe I



Classificação


o Linfócito T CD4: Linfócito T helper: São assim denominados porque ao serem Ativados Secretam uma grande quantidade de Proteínas semelhantes aos hormônios: CITOCINAS que servem para coordenar e controlar (auxiliar = helper) outras células do Sistema Imune (fagócitos e Linfócito B)



Classificação


o Linfócito T CD8: Linfócito T citotóxico:

Quando Ativado adquire a Capacidade de Determinar a Lise das Células-Alvo que Apresentam os Antígenos Reconhecidos pelo seu Receptor

Não Há Necessidade da Produção da Interleucina-1 para continuar sua Ativação



Classificação


o Linfócito T CD8: Linfócito T citotóxico: Ativado pelo Antígeno

Após a Divisão Mitótica os Linfócito sofrem uma Nova Alteração Morfológica:

• Célula de Memória: este Linfócito retorna a fase de repouso, tornando-se semelhante ao Linfócito T CD8 mãe, entretanto com alterações qualitativas

• Células Efetoras: este Linfócito vai atuar destruindo a Célula Alvo


Características dos Linfócitos B:

Esta Célula também é um Componente do Sistema Imunológico Antígeno Específico - Antecipatório

É Responsável pela Síntese dos Anticorpos – Imunoglobulinas - Ig

A Especificidade do Linfócito B é determinada pelos seus Receptores de Superfície, que é uma Imunoglobulina de Superfície. Esta Imunoglobulina é Muito Semelhante mas NÃO IGUAL as Imunoglobulinas Secretadas como Anticorpos, quando estimulada por um Antígeno



Os Precursores do Linfócito B têm sua origem na medula óssea mas são amadurecidos ou tornam-se funcionantes ao passarem pelos tecidos linfóides periféricos, fígado, medula óssea, tecido linfóide intestinal ou amígdalas

A Célula Tronco origina o Linfócito B (Pré-Célula B) que inicia a Síntese de Imunoglobulina M (IgM) Intracitoplasmática que posteriormente será Exibida na Superfície do Linfócito B

Após a Superficialização da IgM o Linfócito B sintetiza a Imunoglobulina D (IgD) de Superfície

Este Processo Inicial NÃO DEPENDE do Estímulo do Antígeno


Evolução dos Linfócitos B:

Não Depende da Estimulação do Antígeno

Linfócito B Linfócito B Linfócito B

Célula Tronco

Pré-Célula B

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgM

IgD

IgD

IgD

IgD IgD

IgD

IgD



Não Depende da Estimulação do Antígeno



A partir desta Evolução o Linfócito B apresentará a capacidade de Responder aos Elementos Estranhos ao Organismo - Antígenos

Se o Linfócito B Não Encontrar seu Alvo (o Antígeno) irá morrer em 3 a 4 dias

Se o Linfócito B encontra o seu Alvo (o Antígeno) se transformará em Linfócito B Ativado que se diferencia produzindo uma quantidade cada vez Maior de Imunoglobulina na Forma Secretora (Anticorpos) e cada vez Menor de Imunoglobulina de Superfície

Alguns Linfócitos B Ativados, além de produzirem a IgM e a IgD, irão produzir Ig diferentes: IgA, IgG e IgE



Esta Modificação da Imunoglobulina Elaborada é Regulada pelo Linfócito Thelper mediante a produção da Proteína de Superfície CD154

O CD154 da superfície do Linfócito Thelper irá reagir com o CD40 da superfície do Linfócito B. Esta reação é de fundamental importância para regular a sobrevida do Linfócito B

A Célula B quando diferenciada em Célula produtora de Anticorpos , torna-se um Plasmócito



Alguns Linfócitos B Não são Estimulados a Secretarem Anticorpos, persistem Exibindo as Imunoglobulinas de Superfície e circulam pelo organismo sendo denominadas Células de Memória

As Células de Memória sobrevivem de semanas a meses e funcionam como Acelerador do Sistema Imunológico



Plasmócito



O Linfócitos B Ativado tem a finalidade de produzir as Imunoglobulinas (Anticorpos) que são os Mediadores da Resposta Imunológica Humoral: 300 Anticorpos/seg

Os Anticorpos se Ligam aos Antígenos para inativa-los ou remove-los

No Homem são reconhecidos 5 Classes de Imunoglobulinas:

IgA

IgG

IgM

IgE

IgD


Características das Imunoglobulinas:

As Imunoglobulinas são formadas por 4 Cadeias de Polipeptídeos:

2 Cadeias Pesadas

2 Cadeias Leves

As 4 Cadeias da Ig são unidas por Pontes de Dissulfetos

São 5 Tipos de Cadeia Pesada:

gama-: IgG

alfa-: IgA

delta-: IgD

um-: IgM

épsilon-: IgE

São 2 Tipos de Cadeia Leve: (kapa) e (lambda)



Estrutura Quaternária



Cada Cadeia apresenta 2 Porções:

Porção Variável: Constitui a região de ligação ao antígeno

Porção Constante: Apresenta a mesma estrutura primária nas Ig do mesmo tipo e subtipo e esta envolvida nas atividades biológicas das Imunoglobulinas: Ex: CH2 da IgG e CH4 da IgM estão envolvidas na ligação com o Complemento

Cadeia Pesada:

VH

CH

Cadeia Leve:

VL

CL



O Anticorpo sofre uma dobra em nível da Porções CH1 e CH2 da Cadeia Pesada resultando em 2 Fragmentos:

Fragmento Fab (antígeno / binding): que se liga ao Antígeno

Fragmento Fc (cristalizável): que se liga ao Complemento ou ao Fagócito

A Dobra na Cadeia Pesada Potencializa a Ação da Imunoglobulina contra o Antígeno



Ligação com Complemento

ou Fagócito

Lig

açã

o co

m o

An

tíge

no

Cadeia Pesada

Cadeia Leve

Fc

Fab

Dobras



Amino-terminal Porção Hipervariável

Carbóxi-terminal Porção Constante



http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/2d/Antibody.svg



Imunoglobulina G: IgG

Representa 75% das Ig no Soro

São 4 Classes: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4

IgG1: maior quantidade sérica

IgG4: menor quantidade sérica

Diferenças Bioquímicas entre as Subclasses da IgG:

o Localização das Pontes Sulfídricas

o Número de Pontes Sulfídricas

Atravessam a Barreira Placentária: a IgG é responsável pela Defesa Imunológica nos Primeiros Meses de Vida do RN

A IgG é responsável pela Resposta Imunológica Secundária, o que confere ao organismo Resistência Permanente ao Antígeno




A IgG é produzida após a formação dos Anticorpos IgM (Resposta Imunológica Primária)

A Porção Fab da IgG se Liga ao Antígeno e a Porção Fc da IgG se Liga a um Receptor Específico na Membrana do Fagócito (Macrófago) e posteriormente Todo o Conjunto é Fagocitado pelo Fagócito

Determina a Fagocitose por se ligar ao Macrófago

IgG1, IgG2 e IgG3: se Fixam ao Complemento pela Via Clássica

IgG4: se Fixa ao Complemento pela Via Alternativa



Imunoglobulina M: IgM

Representa 10% das Imunoglobulinas

A IgM Circula no Soro como um Pentâmero: 5 monômeros ligados pela Cadeia J

É o Anticorpo da Resposta Imunológica Primária, portanto, é o Primeiro Anticorpo a surgir no organismo após a infecção: Estará presente na Fase Aguda das Infecções

Não Confere Imunidade Permanente contra o Antígeno

É o Primeiro Anticorpo Produzido pela RN




Por ser um Pentâmero tem grande poder de aglutinação, ou seja, é eficiente na Reação de Aglutinação, por apresentar Vários Pontos de Ligação com o Antígeno

É uma Grande Molécula, logo, tem uma tendência de Permanecer no espaço Intravascular

É uma Grande Molécula, portanto, Não atravessa a Barreira Placentária

Sua ação é através da Fixação do Complemento determinando a Lise do Antígeno

A IgM de Superfície dos Linfócitos B se encontra na Forma de um Monômero realizando a função de Receptor de Antígeno



Imunoglobulina A: IgA

Representa 10 a 15% das Ig Séricas

É a Principal Ig das Secreções: saliva, lágrima, mucosas gastrointestinais, na mucosa do trato respiratório e genitourinária e Leite Humano

É a Principal Ig encontrada em áreas do corpo Inacessíveis

Existem 2 Subtipos de IgA:

o IgA1: encontrada no Soro

o IgA2: encontrada nas Secreções (sIgA)

a sIgA é um Polímero com 2 Monômeros unidos pela Cadeia J

a sIgA apresenta uma Glicoproteína denominada de Peça Secretória que protege a molécula das Enzimas Hidrolíticas



Imunoglobulina A: IgA Secretora

Peça Secretora Glicoproteína

Ponte J



Imunoglobulina A: IgA

A IgA Fixa ao Complemento por Via Alternativa

A IgA tem uma Ação Antiviral e Antibacteriana: por prevenir a ligação do Vírus e Bactérias as células epiteliais do aparelho respiratório e gastrointestinal

A IgA atua como uma”cola” grudando os Antígenos Patogênicos e impedindo a sua penetração no organismo

Atravessa a Barreira Placentária

É Secretada no Leite Materno



Imunoglobulina D: IgD

É encontrada no soro em concentrações muito baixas (1%)

É o Maior Receptor de Superfície do Linfócito B, juntamente com a IgM, contra os Antígenos



Imunoglobulina D: IgD



Imunoglobulina E: IgE

É encontrada no soro em concentrações muito baixas

A IgE tem Receptores Especiais nos mastócitos e basófilos

A Reação IgE e Antígeno estimula os mastócitos a liberarem o conteúdo de seus grânulos como a Histamina, Leucotrienos, Protease, Fatores Quimiotáxicos e Citocina que determinam:

o Broncoespasmo: Reação Alérgica

o Vasodilatação e Aumento da Permeabilidade Vascular : Reação Alérgica

o Contração do Músculo Liso: expulsa os Parasitas Helmínticos

o Quimioatração de outras Células Inflamatórias: eosinófilo

Por expulsar os parasitas helmínticos e pela ação sobre os eosinófilos a IgE apresenta uma Imunidade Ativa contra os Parasitas Helmínticos




Muitas vezes a IgE reage com Elementos do meio ambiente: poeira, pólen, etc que determina a liberação do material dos mastócitos e basófilos determinando o aparecimento de Reações Alérgicas

A IgE é Mediadora das Reações Alérgicas: 50% dos pacientes Alérgicos tem Altas Concentrações de IgE




Mastócito

IgE

Alergeno



Imunoglobulinas:

Monômeros IgD, IgE e IgG

Dímero IgA

Pentâmero IgM



Imunoglobulinas:

IgD IgE IgG IgA IgM

Monômeros Dinâmero Pentâmero



Principal Função dos Fragmentos das Imunoglobulinas:

Fragmento Fab:

o Se Liga ao Antígeno (Reconhecimento do Antígeno)

Fragmento Fc:

o IgG: Fagocitose

o IgM: Lise

o IgA: Neutralização

o IgE: Expulsão



Existe também um Linfócito que Não é T nem B:

Representa 5 a 10% dos Linfócitos Periféricos

Antigamente era denominado de Linfócito Nulo

Atualmente é denominado de Linfócito Grande ou Granular

Tem Receptores para o Fragmento Fc das IgG

Apresenta alguns marcadores de linhagem de Células T

Prolifera em resposta a Interleucina2 (IL-2)

Apresenta uma Função Natural Killer (NK) determinando a destruição de células estranhas(tumorais ou infectadas por vírus) Sem qualquer contato prévio com o Antígeno, o que difere do Linfócito T citotóxico

O Linfócito Natural Killer executa a sua função em 4 horas e a mesma tarefa executada pelo Linfócito T citotóxico leva 4 dias


Interação Celular:

Sistema do Complemento:

O Complemento é um conjunto de substâncias que existe no soro do ser vivo, para que Elementos Estranhos possam ser efetivamente combatidos

O Sistema de Complemento é o principal Mediador Humoral Inespecífico do Processo Inflamatório, juntamente com os Anticorpos

O Sistema de Complemento é formado por 30 proteínas que se encontram no soro plasmático ou expressas nas membranas celulares

São produzidos nos hepatócitos, macrófagos e monócitos


O Sistema Complemento (SC):

Estável ao calor: Febre

Completa a ação bactericida dos Anticorpo

Os Componentes do Sistema Complemento se apresentam de Forma Inativa, que a um Sinal Específico iniciará uma Reação de Ativação, onde o 1º Componente é Ativado, estimulando ,de Forma Seqüencial, a Ativação de todos os outros Elementos do Complemento

Esta Ativação se assemelha à pequenas quedas d`agua, sendo assim denomina-se de Sistema de Cascata do Complemento


Funções do Sistema Complemento (SC):

Lise da célula invasora: Citólise

Ligam-se as partículas estranhas facilitando sua fagocitose pelo macrófago, funcionando como uma OPSONINA

Quimiotáticos: atraem fagócitos para o local da inflamação

Liberação de histamina dos mastócitos e basófilos

Vasoconstricção, contração da musculatura lisa

Aumento da permeabilidade dos vasos e agregação plaquetária

A Cascata do Complemento pode ser Ativada por Várias Tipos de

Substâncias, que são agrupadas em 3 Classes Principais que ativam o SC, inicialmente por 3 Caminhos diferentes, que confluem em uma Via

Comum (Terminal) e alcançando o mesmo resultado final


Vias de Ativação do Sistema Complemento (SC):

1º Classe: Via Clássica

2ª Classe: Via Receptor MANANA-LACTINA

3ª Classe: Via Alternativa

As 3 Vias Confluem para uma mesma Via Terminal, que representa uma Via Comum, pela qual será alcançado o mesmo resultado final que será a Ativação do Complexo de Ataque à Membrana (CMA)


Vias de Ativação do Sistema Complemento (SC):

Via Comum

Via Clássica

Via Receptor Manana-Lactina

Via Alternativa

CAM Complexo de Ataque à

Membrana (CAM)

“Explosão da Bactéria”

Ativação do Sistema do Complemento:

Via Clássica:

Foi a 1ª a ser descoberta

É uma via de ativação rápida, eficiente e mais moderna sob o ponto de vista evolutivo

Depende da formação de Anticorpos Específico

É Ativada por Complexos Imunes contendo: IgG1, IgG2, IgG3 e IgM, Proteína C Reativa, DNA e Enzimas semelhantes à Tripsina

Se compõe de Reações Seqüenciais envolvendo: C1, C2, C4 e C3


Via Clássica:

Ativação de C1: C1 é uma molécula muito grande composta por 3 frações: C1q, C1r e C1s, ligadas por Pontes dependentes de Cálcio

A fração C1q que possui um Receptor para se ligar na Fração Fc da Imunoglobulina: IgG e IgM.

Quando a Ig se liga a C1q, inicia-se o Processo de Ativação da Via Clássica

C1q Ativado (C1q) se liga a à C1r, que adquire a capacidade de clivar C1s

A Ativação de C1s, leva a próxima reação que é a formação de C4b2a, que é uma enzima proteolítica responsável por continuar o processo de Ativação em Cascata do Complemento

C4b2a é a C3 Convertase que determina a clivagem de C3, que é um Elemento da Via Comum (Via Terminal)


Via Clássica:

C1 C1 Ativado

C2 C4

C4bC2a C3 Convertase

C3

Fração Fc da IgG ou IgM


Via Alternativa:

C3 C3a

C3b

C4bC2a C3 Convertase

C4bC2aC3b C5 Convertase

Properdina: Estabiliza as Convertases • C3: C3bBbP • 5: C3bBbC3bP

Via Comum Via Terminal


Via Receptor Manana-Lactina:

É semelhante a Via Clássica sendo diferente na Ativação Inicial que Não Depende da Formação do Anticorpo

É Ativada por certos Antígenos que apresentam em sua molécula resíduos de Manana e outros açúcares que seguem uma determinada orientação espacial encontradas em vários microorganismos

A Ativação inicia pela Reação do Receptor Manana-Lactina com o resíduos de Manana, que resulta na síntese de 2 enzimas: MASP-1 e a MASP-2 que ativam C4 e C2 seguindo a Ativação da Via Clássica


Via Alternativa:

É a mais primitiva, lenta e menos eficiente

Sua ativação é espontânea, não depende da formação dos Anticorpos

Se mantém em um ritmo basal e baixo de ativação, que amplifica quando os Anticorpos são produzidos

Juntamente com a Via Receptor Manana-lectina, é a primeira a intervir da defesa do organismo contra uma infecção, antes da produção dos Anticorpos

É Ativada por Complexos Imunes: IgG4, IgA e IgE, certos polissacarídeos como endotoxinas bacterianas e cápsulas de fungos, veneno de cobra e contrates


Via Alternativa:

4 Elementos participam da Ativação:

o Fator B: Pré Ativador de C3

o Fator D: É uma enzima que cliva o Fator B formando Ba e Bb

o Properdina: Proteína que estabiliza a C3 Convertase e a C5 Convertase

o C3: Espontaneamente Ativada em ritmo basal e baixo principalmente pela hidrólise


Via Alternativa:

C3 é ativado pela hidrólise: C3(H2O)

C3(H2O) reage com o Fator B, em presença do Mg: C3(H2O)B

C3(H2O)B sofre ação do Fator D: C3(H2O)Bb (C3 Convertase)

C3 sofre ação da C3 Convertase formando C3a e C3b

C3b reage com o Fator B, em presença de Mg: C3bB

C3bB sofre ação do Fator D: C3bBb que é a C3 Convertase que se estabiliza reagindo com a Properdina: C3bBbP determinando Amplificação da Via Alternativa

C3 Convertase ativa C3 formando C3a e C3b

C3b reage com C3bBb: C3bBbC3b que é a C5 Convertase

C5 Convertase reage com a Properdina: C3bBbC3bP (C5 Convertase Estabilizada) similar a C4b2a3b da Via Clássica

o


Via Alternativa:

Fator D

C3 (H2O)Bb C3 Convertase

Fator B Hidrólise

C3 C3 (H2O) C3 (H2O)B

Mg

C3 C3a

C3b

Fator B

C3bB

Fator D

C3bBb C3 Convertase

Mg

Properdina: Estabiliza as Convertases • C3: C3bBbP • C3(H2O)BbP


Via Alternativa:

C3 C3a

C3b

C3bBb C3 Convertase

C3bBbC3b C5 Convertase

Properdina: Estabiliza as Convertases • C3: C3bBbP • 5: C3bBbC3bP

Via Comum Via Terminal


Via Comum/Terminal:

Ativação do Complexo de Ataque à Membrana

É a Formação do Complexo: C5b6789n

Este Complexo se insere entre as camadas lipídicas da membrana da célula alvo determinando formando verdadeiros canais que permitem a entrada de íons e água de forma desenfreada no interior da célula, inchando-a até romper

2 Teorias: doughnut model (canais hidrofílicos) e leaky patches (distorsão local na membrana)

É Ativado pelas Vias Clássica e Alternativa

C3b

C6

C3b


Via Comum/Terminal:

Ativação do Complexo de Ataque à Membrana (CAM)

C5b678(9)n CAM

A Atividade Citolítica do CAM será maior, quanto maior for o

nº de C9 ligado à C5b678

C5 Convertase Via Clássica: C4bC2aC3b

Via Alternativa: C3bBbC3b

C5 C5a

C5b C5b6

C7

C5b67

C8

C5b678

C9n


Via Comum/Terminal:

Ativação do Complexo de Ataque à Membrana (CAM)

Mecanismo de Controle da Ativação do Sistema do Complemento:

É necessário um controle da Ativação do Complemento para que não haja formação do CAM no próprio tecido e uma formação excessiva de mediadores da inflamação

A Ativação é controlada por várias proteínas plasmáticas e outras ligadas à membrana celular com funções específicas, que determinam um Controle Rigoroso da Ativação do Complemento

Mecanismo de Controle da Ativação do Sistema do Complemento:

Mecanismos de Controle:

C3 e C5 Convertases: dissociam rapidamente

C3b, C4b e C5b67: função transitória

Proteínas de Controle:

C1 Inibidor: se liga em C1r e C1s inibindo a atividade de C1

Fator I: cliva C4b e C3b

Fator H: acelera a dissociação de C3bBb (C3 Convertase), dissociando Bb e cliva C3b para acelerar a formação do Fator I

Dosagem Sérica do Complemento:

A Dosagem de Complemento Sérico reflete o Balanço entre o Complemento Sintetizado e Consumido

As Deficiências de Complemento podem ser Congênita (Primária) ou Adquirida (Secundária)

As Deficiências Congênitas ou Adquiridas de Complemento , predispõem as Doenças Auto-Imunes e Infecciosas, geralmente bactérias piogênicas

As Deficiências Adquiridas estão relacionadas com Diminuição da Síntese de Complemento ou Aumento do Catabolismo do Complemento

Dosagem Sérica do Complemento:

Importante para Diagnóstico e Avaliação do Grau de Atividade de uma Doença

Avaliar a Resposta ao Tratamento

Realizar o Diagnóstico Diferencial

Normalmente é Dosado o Complemento Hemolítico Total: CH50

Componentes Isolados: C2, C3, C4

Definir a Via de Ativação do Complemento

CH50 for Zero significa deficiência hereditária de um dos componentes do Complemento impossibilitando a formação co CAM

Antígenos de Histocompatibilidade (HLA):

É o Antígeno responsável pela Compatibilidade dos Tecidos quando se realiza o Transplante

O HLA das células do Doador tem que ser compatível com o HLA das células do Receptor

O HLA tem uma relação muito importante com várias Doenças principalmente as Doenças Reumáticas

Os Genes Determinantes do HLA estão no Cromossoma 6 em uma região denominada MHC (Complexo Maior de Histocompatibilidade)

O HLA esta Divididos em 3 Grupos:

Classe I:

Classe II:

Classe III:


Classe I: Todas as Células Nucleadas

HLA-A

HLA-B

HLA-C

HLA-E

HLA-F

HLA-G

Classe II: Macrófagos

HLA-D:

o DN, DO, DP, DQ e DR

Classe III: São os HLA Verdadeiros

3 Componentes do Complemento

Enzima Citocromo P-450

Doenças Auto Imunes:

É necessária uma predisposição genética

São mais relacionadas com o Linfócito B

Pode haver um estímulo externo

Existem os epitope sprending: Mimetismo Celular

Doenças Auto Imunes:

Induzidas: Febre Reumática

Espontâneas: LES

Sistêmica: LES

Órgão Específico: Tireoidite, pênfigo bolhoso, DM

Mecanismos das Doenças Auto Imunes:

Reação Tipo 1 (Mediada pela IgE e anafilaxia):

Hipersensibilidade Imediata

Resultando:

o Vasodilatação

o Hipotensão e choque

o Broncoconstricção

o Câimbras abdominais

A IgE de superfície dos mastócito e basófilo que reagem com o Antígeno determinando a liberação das substâncias destas células: Histamina, prostaglandinas, calicreína, etc

Renite Alérgica, Dermatite atópica, Asmas, Urticária


Reação Tipo 2 (Reação de Citotoxicidade ou de um Anticorpo dirigido contra um tecido específico):

Mimetismo Celular

Depende da Interação entre um Anticorpo IgG ou IgM com um Antígeno firmemente ligado à superfície de um tecido ou célula, geralmente são constituintes da própria célula ou partícula viral

A destruição celular ocorre por Ativação do Complemento ou Citotoxicidade onde célula alvo e anticorpos se fixam nos monócitos

Anemia hemolítica, Reações Transfusionais, etc


Reação Tipo 3 (por formação de Complexos Imunes):

Os Complexos Imunes se depositam no endotélio vascular estimulando a Ativação do Complemento resultando na lesão das células vasculares

Os Imunocomplexos podem também serem depositados na articulações determinando as artrites

Estão presentes no LES, Artrite Reumatóide, Doença da Soro, etc


Reação Tipo 4 (Hipersensibilidade Retardada):

Envolve a Imunidade Celular: linfócito T, macrófago e seus produtos

É a reação que ocorre 48 à 72 horas após exposição ao antígeno

É retardada porque só produz o efeito após o tempo necessário para a produção das linfocinas efetoras

Ocorre nas infecções por micobactérias, fungos, helmintos, reações a toxinas, etc

profº andré montillo -...

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