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UNIVERSIDADE SÃO JUDAS TADEU

Pós-Graduação Stricto Sensu em Ciências do Envelhecimento

Produtos de glicação avançada e sua interação com fatores de

risco precursores de doença cardiovascular no processo de

envelhecimento

REGINA HELENA MARQUES PEREIRA

São Paulo

2018

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UNIVERSIDADE SÃO JUDAS TADEU

Pós-Graduação Stricto Sensu em Ciências do Envelhecimento

Produtos de glicação avançada e sua interação com fatores de

risco precursores de doença cardiovascular no processo de

envelhecimento

REGINA HELENA MARQUES PEREIRA

Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado

da Universidade São Judas Tadeu como requisito à

obtenção do grau de Mestre em Ciências do

Envelhecimento, sob a orientação da Profa. Dra.

Adriana Machado Saldiba de Lima

São Paulo

2018

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Pereira, Regina Helena Marques.

P436p Produtos de glicação avançada e sua interação com fatores de risco

precursores de doença cardiovascular no processo de envelhecimento /

Regina Helena Marques Pereira. - São Paulo, 2018.

91f.: il.; 30 cm.

Orientadora: Adriana Machado Saldiba de Lima.

Dissertação (mestrado) – Universidade São Judas Tadeu, São

Paulo, 2018.

1. Envelhecimento. 2. Aterosclerose. 3. Sistema cardiovascular. 4. Doenças

cardiovasculares em idosos. 5. Produtos finais de glicosilação. I. Lima,

Adriana Machado Saldiba de. II. Universidade São Judas Tadeu, Programa

de Pós-Graduação Stricto Sensu em Ciências do Envelhecimento. III. Título

CDD 22 – 618.97

Ficha catalográfica elaborada pela Biblioteca da

Universidade São Judas Tadeu

Bibliotecária: Cláudia Silva Salviano Moreira - CRB 8/9237

- 4 -

Dedico este trabalho de pesquisa a todas as pessoas que escolhem viver cada dia

intensamente, independente de qualquer condição adversa, seja ela de natureza

pessoal, econômica, social, religiosa ou de saúde. Somos o que queremos ser, mas

principalmente, o que batalhamos ser. E nessa busca diária pela nossa identidade

só uma certeza é indiscutível: encontraremos inúmeras portas emperradas e

abismos quase intransponíveis.

- 5 -

AGRADECIMENTO

Agradeço ao Amor, à Amizade, à Paciência, à Empatia, à Solidariedada, à

Confiança, ao Comprometimento, Integridade, ao Apoio, à Atenção e à Fé.

Sentimentos em forma de seres humanos aqui homenageados.

Primeiro ao Amor. Incondicional, intenso, manso, explícito, exclusivo e

estimulante que recebi a cada passo desta jornada, de meu amor eterno, meu marido

José Luís Aziz. Sua luz me ilumina, sua mansidão me envolve e me encoraja, sua

sabedoria me encanta e me dá segurança de estar no caminho certo do

autoconhecimento e desenvolvimento pessoal.

À amizade. Este sentimento tão único e duradouro, que poucas pessoas

podem nos oferecer, e que aqui, agora, leva o nome de Jenifer Kristina Alves de

Almeida. Ao infinito e além!

À paciência, empatia, capacidade intelectual e emocional de uma Orientadora

humana, antes de profissional: Profa. Dra. Adriana Machado Saldiba de Lima.

À solidariedade, típica de pessoas do bem, aqui representada pelos colegas

Raphael e Monique, que foram imprescindíveis e infalíveis no processo de realização

das coletas.

À confiança, expressada em forma de voluntariado pelos sujeitos aqui

estudados, que acreditaram em minha competência, honestidade e respeito pela

condição humana de cada um acima de tudo.

Ao comprometimento e integridade, representados por Valéria Hong.

Excelente profissional que adicionou credibilidade a cada exame realizado.

Ao apoio; tanto científico quanto logístico, recebido do Instituto do Coração

INCOR- USP em pessoa do Dr. Luis Bortolloto chefe do Departamento de

Hipertensão.

À atenção dispensada pelas Professoras: Katia e Maria Sílvia, que dedicaram

seu tempo lendo, avaliando, e colaborando com nossa pesquisa, doando uma ampla

gama de conhecimentos com olhar crítico e abrangente.

E finalmente a Fé. Sentimento que me leva ao encontro do Senhor. Deus de

todos os acasos que acontecem como fruto de muito planejamento e dedicação.

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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AGE Produtos de glicação avançada (do inglês- advanced glycation ending products)

AF Autofluorescência da pele

CML Carboximetilisina

DAC Doença arterial coronariana

DCNT Doenças crônicas não transmissíveis

DCV Doença cardiovascular

DIC Departamento de imagem cardiovascular

DM2 Diabetes mellitus tipo 2

DMF Dilatação mediada pelo fluxo

eGRF Fator de crescimento da epiderme (do inglês- epidermal growth factor )

EMI Espessamento médio-intimal

EMID Espessamento médio-intimal direito

EMIE Espessamento médio-intimal esquerdo

ERF Escore de Risco de Framingham

EROS Espécies reativas de oxigênio

FR Fatores de risco

HA Hipertensão arterial

HDL Lipoproteína de alta densidade

HOMA Do inglês- homeostatic model assessment version

IAM Infarto agudo do miocárdio

IBGE Instituto brasileiro de geografia e estatística

IMC Índice de massa corporal

- 7 -

IMT Íntima-média carotídea

KU Kilo unidades

LDL Lipoproteína de baixa densidade

MG Metilglioxal

MG-H1 Ornitina

MEV Modificações do estilo de vida

NADPH do inglês - nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

NF-kB Fator nuclear kappa B

NO Óxido nítrico

OC Obesidade central

OMS Organização Mundial da Saúde

PCR Proteína C reativa

PCRus Proteína C reativa ultrassensível

PNS Pesquisa Nacional de Saúde

RAGE Receptores de AGE

SBC Sociedade Brasileira de Cardiologia

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

VOP Velocidade de Onda de Pulso

- 8 -

RESUMO

As doenças cardiovasculares (DCV) se destacam por serem a maior causa de

mortalidade no Brasil e sua incidência aumenta na população idosa. Os produtos de

glicação avançada (AGE) estão relacionados ao aumento da inflamação e parecem

ter um papel importante na disfunção endotelial e na rigidez arterial, comuns ao

processo de envelhecimento. O presente estudo avaliou o consumo de AGE e sua

correlação com o estado inflamatório, disfunção endotelial, aterosclerose subclínica e

rigidez arterial no processo do envelhecimento. O consumo alimentar foi avaliado

através de recordatórios de 24 horas. Avaliamos a proteína C reativa ultrassensível

(PCRus), a presença de espessamento médio intimal (EMI) por ultrassonografia com

doppler colorido, a disfunção endotelial através da Dilatação Mediada pelo Fluxo

(DMF) e a rigidez arterial pela Velocidade de Onda de Pulso (VOP). Foram avaliados

30 pacientes com 40 anos ou mais. Os participantes consumiram em média

18459+6766 KU/dia de AGEs e tiveram média de autofluorescência da pele (AF) de

2,8+0,7 UA. A ingestão de AGEs se associou à piora da DMF em indivíduos

eutróficos (n=10; r=-0,68; p<0,05). A AF apresentou a associação com EMI em

eutróficos (r = 0,669; p< 0,05) e associação com DMF em indivíduos obesos (n=10; r

= -0,662; p< 0,05). A idade foi associada ao EMI (r=0,451; p<0,05) e VOP (r=0,595;

p<0,05), no total da amostra (n=30), com aumento de risco relativo para rigidez arterial

(RR=1,43; p<0,05), além de EMI (RR=1,9; p<0,05). A PCR (0,73+ 0,95 mg/dL) não se

associou ao consumo e à formação de AGEs, mas se correlacionou à PAS (r = 0,405;

p< 0,05). Nossos achados demonstram que indivíduos eutróficos apresentaram pior

função endotelial e maior espessamento carotídeo, ambos relacionados,

repectivamente, ao consumo e formação de AGE, na vigência do processo de

envelhecimento. A idade permanece como fator independente na gênese das DCVs.

Estudos futuros são necessários para elucidar a associação entre os AGEs e o risco

cardiovascular, visando sugerir novo alvo terapêutico para redução de

morbimortalidade da população em processo de envelhecimento.

Palavras chave: idoso, aterosclerose subclínica, risco cardiovascular, função

endotelial, produtos de glicação avançada

- 9 -

ABSTRACT

Cardiovascular diseases (CVD) are the largest mortality cause in Brazil and

your incidence increases in the elderly population. Advanced Glycation Endproducts

(AGE) are related to increase inflammation and seem to play an important role in

endothelial dysfunction and arterial stiffness, common to the aging process. The

present study evaluated the AGE consumption and its correlation to the inflammatory

state, the endothelial dysfunction, the subclinical atherosclerosis and the arterial

stiffness in the aging process. Dietary intake was evaluated using 24-hour food recalls.

We evaluated the high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), the presence of carotid

intima-media thickness (IMT) by Color Doppler ultrasonography, the endothelial

dysfunction through flow-mediated dilation (FMD) and the arterial stiffness by the pulse

wave velocity (PWV). Thirty patients aged 40 years or older were evaluated.

Participants consumed 18459 + 6766 KU/day of AGEs and had 2.8 + 0.7 AU of skin

autofluorescence (SAF). The AGE ingestion was associated with FMD worsening in

eutrophic individuals (n=10; r=-0.68; p<0.05) The SAF presented the association with

IMT in eutrophic (r = 0.669; p < 0.05) and association with DMF in obese group (n =

10; r =-0.662; p < 0.05). Aging was associated with IMT (r = 0,451; p < 0.05) and PWV

(r = 0,595; p < 0.05), in the total sample (n = 30), with increased relative risk for arterial

stiffness (rr = 1.43; p < 0.05), and EMI (RR = 1.9; p < 0.05). CRP (0.73 + 0.95 mg/dL)

was not associated with the AGEs consumption and formation but correlated to SBP

(r=0.405; p<0.05). Our findings show that eutrophic individuals presented worse FMD

and greater IMT, both related, repectively, to the consumption and formation of AGE,

in the presence of the aging process. Aging remains an independent factor to CVDs

genesis. Future studies are necessary to clarify the association between AGEs and

cardiovascular risk, aiming to suggest a new therapeutic target to reduce morbidity and

mortality at the aged population.

Keywords: elderly, subclinical atherosclerosis, cardiovascular risk, endothelial

function, advanced glycation endproducts

- 10 -

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 Reação de Maillard. Açúcares redutores reagem com aminoácidos de

proteínas e aminoácidos livres, e geram AGE através da formação dos

produtos de base Schiff e Amadori.

Figura 2 Esquema simplificado de interiorização, sinalização inflamatória e

degradação dos AGE na célula.

Figura 3 Esquema de dinâmica dos AGE em homeostase.

Figura 4 Representação esquemática da evolução da placa aterosclerótica.

Figura 5 Ultassom da artéria Braquial para medida de Dilatação Mediada por

Fluxo.

Figura 6 Gráfico de correlação de Pearson entre EMI e idade.

Figura 7 Gráfico de correlação de Pearson entre consumo de AGE e idade.

- 11 -

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 Características descritivas da amostra: variáveis contínuas.

Tabela 2 Características descritivas da amostra: variáveis contínuas por sexo.

Tabela 3 Características descritivas da amostra: variáveis categóricas: sexo,

faixa etária e estado nutricional.

Tabela 4 Teste Qui quadrado com correção de Yates.

Tabela 5 Matriz de correlação de Pearson entre variáveis contínuas.

Tabela 6 Matriz de correlação de Pearson dos pacientes eutróficos.

Tabela 7 Matriz de correlação de Pearson dos pacientes com sobrepeso.

Tabela 8 Matriz de correlação de Pearson dos pacientes com obesidade.

Tabela 9 Análise das diferenças entre as variâncias das médias dos parâmetros

cardiovasculares, inflamação e consumo ou formação de AGE,

conforme estado nutricional.

Tabela 10 Determinantes de associação por análise de regressão multivariada da

amostra para variáveis independentes.

- 12 -

LISTA DE ANEXOS E APÊNDICES

ANEXOS

ANEXO A- Escore de Risco de Framingham Revisado para Homens

ANEXO B - Escore de Risco de Framingham Revisado para Mulheres

ANEXO C – Atribuição de pontos de acordo com o risco cardiovascular global para

mulheres.

ANEXO D - Atribuição de pontos de acordo com o risco cardiovascular global para

homens.

ANEXO E- Risco de eventos cardiovasculares fatais e não-fatais pelo Tempo de Vida

Para homens e mulheres.

ANEXO F- Tabela adaptada do estudo ELSA-Brasil segundo Consenso do DIC-SBC

ANEXO G – Parecer consubstanciado do CEP

ANEXO H – Declaração Anuência- InCor

APÊNDICES

Apêndice A- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

Apêndice B – Modelo do prontuário médico

Apêndice C – Recordatório Alimentar de 24 horas

Apêndice D – Tabela comorbidades

- 13 -

SUMÁRIO

I.- INTRODUÇÃO...................................................................................................... -14-

I.1- Envelhecimento e doenças cardiovasculares............................................ -14-

I.2- Produtos da glicação avançada (AGE)...................................................... -16-

I.3- Disfunção endotelial e aterosclerose subclínica........................................ -21-

I.4- Avaliação da aterosclerose subclínica por medida de espessamento

médio intimal............................................................................................

-24-

I.5- Avaliação da função endotelial e da rigidez arterial ................................. -25-

I.6- Formação de AGE, disfunção endotelial e aterosclerose ........................ -28-

II – JUSTIFICATIVA ................................................................................................ -30-

III- OBJETIVO........................................................................................................... -32-

III.1-Objetivo Geral ......................................................................................... -32-

III.2-Objetivos Específicos .............................................................................. -32-

IV- METODOLOGIA................................................................................................. -33

IV.1- Delineamento do Estudo......................................................................... -33-

IV.2. Local do Estudo....................................................................................... -33-

IV.3- Participantes............................................................................................ -33-

IV.4- Critérios de exclusão............................................................................... -33-

IV.5- Comitê de ética ...................................................................................... -33-

IV.6- Medidas Antropométricas....................................................................... -34-

IV.7- Avaliação do consumo de AGE............................................................... -34-

IV.8- Medida de autofluorescência da pele...................................................... -35-

IV.9- Exames bioquímicos .............................................................................. -35-

IV.10. Medidas de Pressão Arterial.................................................................. -35-

IV.11- Avaliação de Aterosclerose Subclínica................................................. -36-

IV.12- Avaliação de Função Endotelial............................................................ -36-

IV.13- Avaliação da Rigidez Arterial................................................................. -37-

IV.14. Desenho do estudo ............................................................................... -39-

IV.15- Análise estatística.................................................................................. -40-

V- RESULTADOS -41-

V.1- Caracterização da amostra...................................................................... -41-

- 14 -

V.2- Análises de associação e interação entre variáveis contínuas e

categóricas...........................................................................................

-44-

VI – DISCUSSÃO -55-

VII - CONCLUSÃO -62-

REFERÊNCIAS....................................................................................................... -63-

ANEXOS ................................................................................................................ -74-

APÊNDICES ........................................................................................................... -83-

- 15 -

I. INTRODUÇÃO

I.1. Envelhecimento e Doenças cardiovasculares

O Brasil enfrenta um desafio importante com o rápido envelhecimento da

população: espera-se que por volta de 2050, o número de brasileiros com mais de 60

anos terá saltado dos atuais 24 milhões para 66 milhões, aproximadamente 23% da

população (BRASIL, 2017). Dados atualizados pelo Instituto Brasileiro de Geografia e

Estatística (IBGE) mostram que uma pessoa nascida no Brasil em 2016 tem

expectativa de viver, em média, até os 75 anos, nove meses e sete dias. Isso

representa um aumento de três meses e 11 dias em relação aos nascidos em 2015.

A expectativa de vida dos homens foi de 71,9 anos em 2015 para 72,2 anos em 2016,

enquanto a das mulheres foi de 79,1 para 79,4 anos. No total a expectativa de vida

aumentou em 30 anos entre 1940 e 2016 (IBGE, 2014).

Conforme a expectativa de vida muda, a epidemiologia das doenças também

se modifica, tendo as doenças infecciosas dado lugar às doenças crônicas

(BACCARO et al., 2015). Desta forma, doenças crônicas não transmissíveis (DCNT)

como o câncer, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), dislipidemias, doença cardiovascular

(DCV), doenças respiratórias e neurodegenerativas, que atualmente tem alta

prevalência entre os idosos, poderão ter um impacto ainda maior na saúde pública

(MENDES et al., 2011; PINNA et al., 2012).

Dentre as DCNT, as DCV se destacam por serem a maior causa de

mortalidade no Brasil. De acordo com a Pesquisa Nacional de Saúde (PNS), em 2013,

9,0% das pessoas de 60 a 64 anos, 11,9% das pessoas de 65 a 74 anos e 13,7% para

aqueles com 75 anos ou mais de idade, já haviam sido diagnosticadas com algum tipo

de DCV. Muito maior do que na faixa etária de 30 aos 59 anos onde a proporção era

de 3,4% apenas (IBGE, 2015).

A doença arterial coronária (DAC) é uma das principais formas de DCV e

permanece como uma das protagonistas deste século 21, tanto pela morbidade,

quanto pela mortalidade. Estudos mostram prevalência de angina em 12 a 14% dos

homens, e em 10 a 12% das mulheres com idades entre 65 a 84 anos. Sendo assim

a identificação de indivíduos assintomáticos sob risco de apresentarem eventos

agudos como infarto agudo do miocárdio (IAM) e morte, é fundamental para

- 16 -

estabelecimento de políticas públicas, tanto para tratamento quanto para prevenção

(CESAR et al., 2014).

Na busca desta identificação foram estabelecidos alguns escores para

determinação de presença ou não de fatores de risco (FR), e o quanto representam

em probabilidade de manifestação dos eventos agudos: morte e IAM. Um FR é uma

ou mais características encontradas em indivíduos saudáveis e associadas de

maneira independente com manifestação futura de uma doença (MORIGUCHI, 2016).

Em 2012, a Organização Mundial de Saúde (OMS) estimou uma queda de três quartos

da mortalidade cardiovascular com mudanças adequadas no estilo de vida baseada

em redução destes FR modificáveis clássicos (TORRES; XAVIER; GOULART, 2018).

Os primeiros FR para DAC identificados através de um estudo longitudinal de

coorte, derivam das primeiras publicações do Estudo de Framingham (DAWBER;

GEORGE; MANN, 1957) e são eles: concentração elevada de colesterol, presença de

hipertensão e tabagismo. Estes três FR, são conhecidos como fatores de risco

clássicos. O Escore de Risco de Framingham (ERF) como é conhecido, é um dos

modelos mais utilizados na estratificação de risco nas últimas décadas (ANEXOS A

B). Mais recentemente, a Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) recomendou, na

última Diretriz de Prevenção da Aterosclerose, que fossem utilizados o Escore de

Risco Global (ANEXO C,D) para avaliação do risco em dez anos, e o Escore de Risco

pelo Tempo de vida para indivíduos com idade maior ou igual a 45 anos com risco

baixo ou intermediário em dez anos (ANEXO E) (SBC, 2017). Um FR cardiovascular

pode ser uma característica bioquímica, fisiológica ou de estilo de vida modificável,

assim como características pessoais não-modificáveis, tais como idade, sexo e

história familiar de DAC precoce (MORIGUCHI, 2016).

A idade sempre foi um importante FR não modificável, uma vez que, durante

o processo de envelhecimento, podem ocorrer alterações estruturais da parede

vascular, remodelamento da matriz extracelular, disfunção endotelial, depósitos de

lipídios, cálcio e formação de produtos de glicação avançada (AGE – do inglês

advanced glycation ending products). De acordo com Malachias et al. (2016), o

envelhecimento vascular promove alterações na microarquitetura da parede dos

vasos, e alguns importantes, como a aorta, perdem sua distensibilidade e,

provavelmente decorrente das mudanças estruturais na camada média dos vasos,

como fratura por fadiga da elastina, além dos depósitos de colágeno e calcificação,

- 17 -

resultando no aumento do diâmetro dos vasos e do espessamento médio-intimal

(EMI). Saremi et al. (2017), consideram que a formação dos AGEs pode estar presente

nesta fisiopatologia, prejudicando a integridade e a função dos vasos sanguíneos,

uma vez que podem causar enrijecimento da vasculatura, extinção da atividade do

óxido nítrico (NO), aumento da produção de endotelina-1 por meio da ativação do fator

nuclear kappa B (NF-κB) e aumento da modificação por glicoxidação das lipoproteína

de baixa densidade (LDL).

Adicionalmente, a interação dos AGE com componentes da parede dos vasos,

aumenta a permeabilidade vascular, a expressão da atividade pró-coagulante e a

geração de espécies reativas de oxigênio (EROs). Os AGEs modulam os estágios

iniciais da aterogênese, desencadeando processo inflamatório-proliferativo e

contribuindo para a propagação da inflamação e para a perturbação vascular na

doença já estabelecida (SAREMI et al., 2017).

Toda essas modificações colaboram com o estreitamento das artérias

coronárias e consequente da doença aterosclerótica que pode culminar em IAM e

morte. Entretanto, os sintomas clínicos das DCV podem surgir após um período de

tempo longo, por vezes anos, mesmo após o início das modificações patológicas já

estarem estabelecidas, justificando a necessidade de se identificar a presença das

DCV ainda na fase subclínica, como estratégia de redução de desfechos indesejáveis.

I.2. Produtos da glicação avançada (AGE)

Os AGE são formados através da reação de glicação que consiste em uma

reação não enzimática também chamada de reação de Maillard em homenagem ao

químico francês que examinou a reação entre glicina e glicose em 1912 (URIBARRI

et al., 2005). Inicia-se da adição de uma amina primária a um açúcar redutor que pode

por exemplo ser uma glicose, frutose, galactose, gliceraldeído, ribose, xilose. Esta

adição de amina dos resíduos de lisina e arginina de proteínas, fosfolípides e ácidos

nucleicos, levando a formação de uma carbinolamina intermediária que sofre

desidratação, produzindo uma base de Schiff instável a qual sofre modificação

conhecida como rearranjo de Amadori levando a formação de compostos mais

estáveis: os produtos Amadori ou frutosil-lisina, conhecido como produto de glicação

precoce (PORTO BARBOSA et al., 2016) (Figura 1).

- 18 -

A autoxidação da glicose, a fragmentação da base de Shiff e rearranjos intra e

intermoleculares dos produtos de Amadori promovem a formação de espécies

carbonílicas, como 1-desoxiglicosona e 3- desoxiglicosona, oxoaldeídos, altamente

reativos com importante capacidade de reagir com proteínas e lípides em reações

que, em sua maioria, envolvem eventos oxidantes (TORRES; XAVIER; GOULART,

2018). Como consequência, são formadas uma variedade de AGE que se diferenciam

em complexidade, fluorescência e habilidade de gerar cruzamentos entre moléculas

(VLASSARA; PALACE, 2002). Apesar da grande variedade, apenas alguns AGE

foram claramente identificados, amplamente estudados e podem ser quantificados em

estudos laboratoriais, como por exemplo a carboximetilisina (CML), a pentosidina e

ornitina (MG-H1), que foram usados como marcadores de glicação in vivo em conjunto

com alguns compostos dicarbonila, como o metilglioxal (MG).

Muitos deles como o CML, a frutosil-lisina, a pirralina e a pentosidina, estão

presentes nos alimentos ligados à proteína e na forma livre, derivados da reação com

aminoácidos livres, mas alguns compostos, como a pentosidina e o glucosepano, são

mais relevantes in vivo do que nos alimentos (DELGADO-ANDRADE; FOGLIANO,

2018).

Figura 1- Reação de Maillard. Açúcares redutores reagem com aminoácidos de proteínas e aminoácidos livres, e gera AGE através da formação dos produtos de base Schiff e Amadori (adaptado de Porto et al., 2016).

- 19 -

Os efeitos dos AGE nas células são, principalmente, mediados por sua

interação com o receptor para AGE (do inglês receptor for advanced glycation end-

products - RAGE) (NEEPER et al., 1992). Sua expressão é modulada através da

retroalimentação positiva frente a ligação com seu ligante, o que gera, em seus

processos de tradução de sinal, um ciclo vicioso que culminará na sua própria

expressão. De forma semelhante o ciclo vicioso se estabelece na formação dos AGE

in vivo, pois quando há o envolvimento de neutrófilos, monócitos e macrófagos, e

consequentemente um estímulo inflamatório, produzem mieloperoxidase e a enzima

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase, induzindo a formação

de AGE por meio da oxidação de aminoácidos (BARBOSA; OLIVEIRA; SEARA, 2008).

Quando os AGE interagem com o receptor RAGE, há aumento da formação de EROs

que favorecem a translocação o fator nuclear kappa B (NF-κB) (TORREGGIANI et al.,

2009). Este está associado a transcrição de genes que codificam citocinas

inflamatórias, com propagação da resposta inflamatória crônica e vasoconstritora

(LIN, 2006). Embora as interacções RAGE-AGE ativem vias inflamatórias, outros

receptores, como por exemplo, os receptores CD36, desempenham um papel

importante na endocitose mediada por receptores, conduzindo a absorção intracelular

e degradação (parcial) de AGE por fusão com lisossomas. Além disso, os peptídeos

AGE podem ser transferidos para o sistema renal, enquanto os receptores serão

reciclados e disponíveis para processos de endocitose (Figura 2). Estes eventos e o

fato dos AGE serem formados continuamente no organismo, colaboram, através de

seu acúmulo, para a progressão acelerada de patologias associadas do

envelhecimento (SEMBA; NICKLETT; FERRUCCI, 2010), dentre outras, a rigidez

vascular comumente associada ao DM2 (O’SHEA; SCHIMIDT; RAMASAMY, 2017).

Já foi observado que, pacientes com hipertensão arterial (HA) apresentam aumento

da concentração plasmática de AGE quando comparados com indivíduos

normotensos, e isto se correlaciona com o aumento da rigidez da aorta,

independentemente da idade e da pressão arterial do indivíduo (MCNULTY;

MAHMUD; FEELY, 2007).

- 20 -

Figura 2. Esquema simplificado de interiorização, sinalização inflamatória e degradação dos AGE na célula (adaptado de OTT et al., 2014).

A carga de AGE é dependente, em grande parte, da idade cronológica, do estilo

de vida e da saúde metabólica de um indivíduo (MONNIER; KOHN; CERAMI, 1984).

Ainda, o tabaco e a ingestão crônica de alimentos contendo altas concentrações de

AGE, e seus precursores, aumentam o acúmulo de AGE de fontes exógenas no

organismo (MONNIER; KOHN; CERAMI, 1984; CERAMI et al., 1997; URIBARRI et

al., 2010).

Os AGE de fonte alimentar encontram-se em concentração mais elevada nos

produtos de origem animal, ricos em proteína e gordura; e podem ser produzidos

quando expostos a temperaturas mais altas e em curto período de tempo, como

grelhar, assar e fritar (URIBARRI et al., 2010). A temperatura e os métodos de

cozimento são pontos críticos para a formação dos AGE nos alimentos. O consumo

excessivo de alimentos gordurosos, como queijos amarelos, carnes, embutidos e

produtos processados refletem em um aumento do consumo de AGE. A contrapartida

disto, com o aumento do consumo de grãos, alimentos com baixo teor de gordura,

frutas, cereais e verduras reflete em uma diminuição do consumo de AGE (URIBARRI

et al., 2010).

A quantidade de AGE presente no organismo é fruto de um equilíbrio dinâmico

entre reações endógenas (incluindo metabolismo celular, auto-oxidação da glicose e

peroxidação lipídica) sendo que a maioria dos AGE de baixo peso molecular acabam

- 21 -

sendo excretadas pelos rins através da urina, enquanto aqueles de peso molecular

mais elevado são excretados pelas fezes (LIN; WU; YEN, 2018). (Figura 3)

Ainda não há uma recomendação que preconize a quantidade adequada de

ingestão de AGE dietético para a população em geral. Entretanto sabe-se que dietas

objetivando o consumo de preparações mais saudáveis são aquelas com conteúdo

reduzido de gorduras, alimentos industrializados e consequentemente com menor

quantidade de AGE (URIBARRI et al., 2010). Atualmente, existem dados limitados

sobre as ingestões de AGE na população em geral. O consumo médio de AGE em

um estudo longitudinal de adultos saudáveis da área da cidade de Nova York foi de

14.700 ± 680 kU / dia (URIBARRI et al., 2007).

Alguns estudos indicam que a ingestão de AGE pode levar ao aumento de suas

concentrações séricas e urinárias (STIRBAN et al., 2008; MARK et al., 2014);

entretanto, outros estudos não demonstraram nenhum efeito dos AGE dietéticos sobre

a concentração dos AGE circulantes (PIRODDI et al., 2011; ANGOORANI et al.,

2016).

Apesar do papel dos AGE alimentares ainda não estar bem elucidado frente ao

impacto na saúde humana, diversos estudos, em modelos animais e humanos têm

evidenciado que o seu consumo restrito vincula-se a diminuição de sua concentração

na corrente sanguínea, redução da resistência insulínica e vias inflamatórias e

aumento da longevidade (STIRBAN et al., 2008; URIBARRI et al., 2010;

PERTYNSKA-MARCZEWSKA; MERHI, 2014). Em contrapartida, o consumo

exacerbado de AGE está associado ao aumento da concentração de AGE no plasma,

maior ganho de peso, diminuição da concentração de insulina, intolerância à glicose

e aparecimento de lesões ateroscleróticas (PERTYNSKA-MARCZEWSKA; MERHI,

2014);(STIRBAN et al., 2008); aumento da incidência do infarto do miocárdio e

acidente vascular cerebral (OUDEGEEST-SANDER et al., 2013; POULSEN et al.,

2013).

- 22 -

Figura 3. Esquema de dinâmica dos AGE em homeostase (adaptada de Lin;Wu;Yen, 2018). * kDa: Quilodalton. 1 Kda = 3000 KU de AGE

I.3. Disfunção endotelial e aterosclerose subclínica

A disfunção endotelial vascular tem um papel importante como marcador do

risco inerente para o desenvolvimento da DCV. Dado seu papel central no

desenvolvimento de doença coronariana, cerebrovascular e na doença arterial

periférica, a elucidação dos mecanismos da disfunção endotelial vascular é

extremamente relevante na busca de uma possível intervenção terapêutica capaz de

reduzir o risco de morbidade e mortalidade das DCV (ZIEMAN; MELENOVSKY;

KASS, 2005; SEALS; JABLONSKI; DONATO, 2011).

O endotélio vascular é uma única camada de células que revestem os vasos

sanguíneos e desempenha um papel fundamental na saúde arterial. Constitui uma

interface entre a circulação e a parede vascular e suas células sintetizam e liberam

uma ampla gama de moléculas biologicamente ativas que atuam de forma autócrina

ou parácrina para modular a estrutura arterial e funções vasodilatadoras, trombolíticas

e vasoprotetoras (STORCH et al., 2010).

- 23 -

A função do endotélio é manter, sob condições basais, o vaso num estado

relativamente neutro favorecendo a homeostase. No entanto, o endotélio tem a

capacidade de responder a estímulos mecânicos - como o estresse de

cisalhamento-, hormonais - a ação da endotelina e da angiotensina -, e à substâncias

vasoativas - como o óxido nítrico – regulando assim o tônus, a permeabilidade

vascular e o equilíbrio dos fluidos (SEALS; JABLONSKI; DONATO, 2011; ANDRADE;

SANTOS; VILELA-MARTIN, 2014).

A interação entre mediadores vasodilatadores e vasoconstritores dependentes

do endotélio são fundamentais na regulação do fluxo sanguíneo e da pressão arterial.

Desequilíbrio nesse processo, associado a capacidade fibrinolítica prejudicada,

superprodução de fatores de crescimento, aumento da expressão de moléculas

inflamatórias e de adesão, produção excessiva de EROs, aumento do estresse

oxidativo, da desregulação hemodinâmica e maior permeabilidade da camada celular,

podem levar a disfunção endotelial (ANDRADE; SANTOS; VILELA-MARTIN, 2014;

WIDMER; LERMAN, 2014).

A disfunção endotelial vem frequentemente acompanhada por depósitos de

lipídios, cálcio e de AGE (ZIEMAN; MELENOVSKY; KASS, 2005; ZHANG et al., 2017),

condições que levam à rigidez arterial. As fibras elásticas sofrem mais de 3 bilhões de

ciclos de extensão e recuo ao longo da vida humana, contudo a idade favorece a

queda da taxa de renovação da elastina, fratura mecânica, proteólise, calcificação e

glicação. As ligações cruzadas não enzimáticas de elastina com os AGE e, mais

recentemente, produtos da carbamilação contribuem para a fragilidade e

fragmentação da elastina que é amplificada ainda mais pela inflamação (DUCA et al.,

2016).

A agressão ao endotélio, decorrente dos FR anteriormente discutidos, precede

a formação da placa aterosclerótica e como consequência, há um aumento na

permeabilidade da camada íntima das artérias às lipoproteínas plasmáticas,

favorecendo seu acúmulo no espaço subendotelial. Essas partículas retidas, podem

ser oxidadas havendo um estímulo para o surgimento de moléculas de adesão

leucocitária na superfície endotelial, que por sua vez atraem monócitos e linfócitos

para a íntima arterial. Esses monócitos quando na camada subendotelial se

diferenciam em macrófagos que captam as lipoproteínas de baixa densidade (LDL)

modificadas por glicação ou oxidação. Os macrófagos repletos de lípides são

- 24 -

conhecidos como células espumosas que formam as estrias gordurosas (lesão inicial

da aterosclerose). Os macrófagos também são responsáveis pela progressão da

placa aterosclerótica devido a sua produção intensa de citocinas inflamatórias e

enzimas proteolíticas capazes de degradar colágeno e outros componentes teciduais

(BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 2009). (Figura 4)

Figura 4. Representação esquemática da evolução da placa aterosclerótica (Adaptado de Badimón L. 2009).(BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 2009)(BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 2009)(BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 2009)(BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 2009)(BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 2009)(BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 2009)(BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 2009)(BADIMÓN; UR; , 2009) (BADIMÓN; VILAHUR; PADRÓ, 200

A Aterosclerose é considerada uma doença inflamatória crônica, progressiva e

pode ser assintomática por um longo período. Esta fase que antecede os sintomas é

conhecida como aterosclerose subclínica (TOTH, 2008). A aterosclerose pode

começar cedo. Avaliação post-mortem de corações de homens jovens (média idade

de 22,1 anos) mortos durante o conflito do Vietnã demonstrou que quase 50% tinham

alguma evidência de aterosclerose coronariana. Dados similares foram observados

após a análise post-mortem de vasos coronarianos de adolescentes e jovens adultos

- 25 -

que morreram de outras causas: presença de lesões ateroscleróticas precoces e, em

alguns casos, com formação de placas fibrosas (TOTH, 2008).

Fernández-Friera et al. (2014), observaram uma grande proporção de eventos

cardiovasculares em indivíduos que não foram considerados de alto risco pelo escore

de Framingham, pelo contrário, muitos eventos ocorreram em indivíduos classificados

com baixo risco. Alguns autores sugerem que a avaliação da aterosclerose subclínica

pode fornecer uma estimativa mais precisa do risco cardiovascular das pessoas.

(FERNÁNDEZ-FRIERA; IBÁÑEZ; FUSTER, 2014).

I.4- Avaliação da aterosclerose subclínica por medida de espessamento

médio intimal

A avaliação da espessura íntima-média carotídea (IMT) ou espessamento

médio-intimal (EMI) é um exame de imagem não invasivo que consiste em mensurar,

por meio da imagem de ultrassom, a distância entre a túnica íntima e a média da

artéria (SILVA et al., 2012). Esse exame tem sido considerado um teste de grande

valia para a avaliação não invasiva da doença aterosclerótica.

Monteiro et al. (2013), relataram que diversos estudos têm demonstrado

associação independente entre EMI e a incidência de doença cerebrovascular e

coronariana, tornando esta medida uma ferramenta valiosa na pesquisa de

aterosclerose subclínica e na estratificação de risco cardiovascular; mais relevante

que a estimativa de risco baseada apenas em fatores clássicos, como o escore de

Framingham utilizado recorrentemente. (MONTEIRO JÚNIOR et al., 2013)

Desde os anos 2000, este método de imagem é recomendado pela American

Heart Association na rotina de avaliação do risco cardiovascular (GREENLAND et

al., 2000). Plichart et al. (2011), em estudo prospectivo com mais de 5000 idosos

utilizaram a medida de EMI entre outras e observaram, após 5 anos de seguimento,

que indivíduos estratificados no ultimo quintil, com medidas acima de 0,8 mm,

tiveram presença de placas em mais de 50% dos casos. Outro estudo mostra que

valores de EMI da carótida maior que 1 mm, representou risco duas vezes maior de

infarto agudo do miocárdio em 3 anos (BELLER et al., 2010). De acordo com a V

Diretriz para prevenção e tratamento da aterosclerose, uma medida de EMI e se o

valor for maior que 1 mm reclassifica um indivíduo de médio para alto risco (XAVIER

et al., 2013). Já a VII Diretriz Brasileira de Hipertensão arterial considera que valores

- 26 -

acima de 0,9 mm já são considerados como anormais sendo o ultrassom de

carótidas indicado para estratificação de risco. Engelhorn et al. (2006), procuraram

determinar um marcador precoce de risco cardiovascular, e chegaram ao valor de

corte para EMI de 0,8 mm. O estudo ELSA-Brasil que ainda está em andamento,

trouxe para a realidade brasileira valores de EMI para ambos os sexos, de acordo

com a etnia e propõe interpretar o risco de acordo com o percentil, considerando

risco aqueles valores acima Do percentil 75. Para isso, dispõe de uma tabela própria

conforme ilustrado no ANEXO F (SANTOS; SANTOS NETO; SANTOS, 2018).

Para análise de nossos dados consideramos os valores preconizados na VII

Diretriz Brasileira de Hipertensão, utilizando como ponto de corte o valor de 0,9 mm

(MALACHIAS MVB et al. , 2016).

I.5- Avaliação da função endotelial e da rigidez arterial

Os métodos disponíveis para avaliar a função endotelial consistem em análises

in vitro, como cultura de células endoteliais, e in vivo, como a dilatação mediada pelo

fluxo (DMF), pletismografia por oclusão venosa ou dosagem de marcadores séricos,

porém, atualmente, nenhuma delas é utilizada para diagnóstico clínico de disfunção

endotelial, pois, ou são muito invasivas, ou muito caras ou difíceis de padronizar

(STORCH et al., 2010). Dentre os métodos disponíveis, os que aplicam princípios

biofísicos são considerados os mais fidedignos para identificar a disfunção endotelial

(MELO et al., 2014) sendo que DMF da artéria braquial vem sendo amplamente

utilizada na pesquisa clínica, por examinar de forma não invasiva – ultrassonográfica

a função do endotélio vascular (DA MOURA SEMEDO et al., 2017).

Descrita em 1992, a DMF avalia a função endotelial pela produção de óxido

nítrico liberado pelo endotélio após estímulo isquêmico. Esse estímulo causa a

liberação de óxido nítrico e dilatação arterial, medida então por ultrassonografia

(CELERMAJER et al., 1992). Esse método, de DMF, tem sido apontado como um

preditor dos eventos cardiovasculares em adultos (YEBOAH et al., 2009). É

considerado um método seguro e de baixo custo, permitindo uma investigação

precoce da aterosclerose em pesquisa clínica, com resultados confiáveis (MELO et

al., 2014). Quanto à terminologia do método, foram encontradas as seguintes

descrições: VDFM – vasodilatação fluxo mediada; DFM – dilatação fluxo-mediada;

- 27 -

DMF – dilatação mediada pelo fluxo; DILA – dilatação fluxo-mediada da artéria

braquial; VMF – vasodilatação mediada pelo fluxo; HR – hiperemia reativa e RB –

reatividade braquial. A avaliação da dilatação da artéria braquial já foi comprovado

que pode refletir o estado da função endotelial das coronárias (MELO et al., 2014).

A técnica consiste em observar através da imagem a artéria braquial com

auxílio de um ultrassom durante duas condições: durante o repouso (medidas basais)

e durante a hiperemia reativa (após um período de 5 minutos de oclusão arterial). A

DMF na artéria braquial é uma medida indireta de liberação do óxido nítrico (NO), pelo

endotélio a partir de um estímulo exercido pelo estresse de cisalhamento e pela

dilatação. (STORCH et al., 2010) (Figura 5).

Duas metanálises demonstraram que a DMF pode ser preditiva de desfecho

clínico: pacientes com DMF abaixo do esperado apresentam pior prognóstico (INABA;

CHEN; BERGMANN, 2010); (WITTE et al., 2005). A DFM reflete a saúde do endotélio

ainda numa fase inicial, ou seja, antes do aparecimento da placa de ateroma. Melo et

al. (2014), compilaram em uma revisão, os dados de projetos realizados no Brasil que

avaliaram a função endotelial de diversos indivíduos. Autores apontaram que valores

de DMF menores que 10% representavam um risco aumentado para as doenças

cardiovasculares sendo essa uma das primeiras manifestações potencialmente

reversíveis de doença vascular, podendo então ser considerada uma importante

medida do impacto de danos ao endotélio podendo predizer risco mesmo na ausência

de diagnóstico para doenças coronarianas (STORCH et al., 2010; MELO et al., 2014).

Diferentes técnicas são possíveis, entretanto, a oclusão do sangue no antebraço ou

no punho é mais utilizada, pois parece expressar a dilatação promovida

exclusivamente pelo NO. Neste caso a recomendação de valor esperado fica em

6,8%, valor considerado para nossa avaliação de normalidade.(MEIRELLES et al.,

2007)

- 28 -

Figura 5. Ultrassom da artéria Braquial para medida de Dilatação Mediada por Fluxo (adaptado de Raitakari et al. ,2000). (RAITAKARI; CELERMAJER, 2000)

A rigidez arterial decorrente da disfunção endotelial pode ser verificada pela

determinação da Velocidade de Onda de Pulso (VOP). Em 1878, Moens e Korteweg

já chamaram atenção para a curva de pulso arterial e elasticidade arterial. (D. J.

KORTEWEG, 1878; MOENS, 1878) Hallock, em 1934, e Haynes et al., em 1936,

demonstraram a relação da elasticidade arterial com a idade, com a HAS e com a

VOP. Hoje em dia a VOP é considerada o método padrão-ouro para avaliar a rigidez

aórtica (LAURENT et al., 2006); (ALVIM et al., 2016) e um preditor clássico para a

doença hipertensiva (MALACHIAS, 2004). É mensurado, pelo sistema, o intervalo de

tempo entre o início da onda carotídea e o início da onda femoral, à velocidade de

registro de 150 mm/s (PIZZI et al., 2006).Uma revisão sistemática que reuniu 15877

indivíduos de 17 estudos publicados disponíveis com seguimento em média de 7,7

anos, e que envolveram adultos de 40 até aproximadamente 94 anos, demonstrou

que o risco cardiovascular dos indivíduos com VOP mais alta foi quase duas vezes

maior do que aqueles com VOP menor, demonstrando uma relação importante da

rigidez arterial como preditor da doença cardiovascular (VLACHOPOULOS;

AZNAOURIDIS; STEFANADIS, 2010).

- 29 -

I.6- Formação de AGE, disfunção endotelial e aterosclerose

(KATHRYN C.B. TAN, WING-SUN CHOW, VICTOR H.G. AI, CHRISTINE METZ, RICHARD BUCALA,

2002)Kathryn et al. (2002), demonstraram que o aumento de AGE sérico em pacientes

portadores de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está associado à disfunção endotelial,

independente de qualquer outro fator de risco cardiovascular. Di Pino et al. (2017),

demonstraram que pacientes com DM2 que consumiram mais que 15000 KU/dia de

AGE, apresentaram aumento da velocidade de onda de pulso e da proteína C reativa

(PCR), evidenciando a relação entre os AGEs e a disfunção vascular. (DI PINO et al., 2017)

Um estudo com 64 participantes, que fez parte do projeto ICARE (Integrating

Technology into Mental Health Care) investigou dietas com alto teor e baixo teor de

AGEs. Jovens adultos saudáveis que consumiram uma dieta rica em CML (5,4 + 2,3

mg/dia), medido por espectrometria de massa, comparados aos que ingeriram dieta

com baixo teor de CML (2,2 + 09 mg CML/dia), apresentaram aumento da

concentração de lipoproteína de alta densidade (HDL), colesterol total, triglicerídeos,

insulinemia de jejum e HOMA (do inglês homeostatic model assessment version) –

cálculo que estima a resistência à ação da insulina -. Entretanto, as alterações lipídicas

não se correlacionaram com os AGE da dieta, mas somente com a concentração de

CML no plasma, o que sugere, segundo os autores, que o consumo calórico total da

dieta (densidade energética) pode ter sido determinante para os achados do trabalho

(BIRLOUEZ-ARAGON et al., 2010).

Camundongos que consumiram uma dieta com a maior quantidade de AGE

tiveram maior ganho de peso, aumento do CML plasmático, proteína c reativa (PCR),

hemoglobina glicada e glicemia, quando comparado ao grupo de camundongos que

consumiram uma dieta controle (18% de proteína, 64% de carboidratos, 5.2 % de

gorduras e 3,2 Kcal/g de energia, sem adição de CML) (SOWNDHAR RAJAN et al.,

2018).

Alguns AGE endógenos são fluorescentes e podem ser medidos de maneira

não invasiva através da autofluorescência da pele (AF) (MEERWALDT et al., 2004).

Essa medida não reflete apenas a concentração de AGE na pele, mas também, a

concentração de AGE em outras proteínas de meia vida longa que se associam com

a doença cardiovascular e a mortalidade (DE VOS et al., 2016; MONNIER; GENUTH;

SELL, 2016).

- 30 -

O estudo longitudinal NQPLUS (longitudinal study on diet and health), realizado

nos arredores de Wageningen, na Holanda mostrou que a medida de

autofluorescência da pele medida em 957 participantes foi associada a diversos

fatores estudados. Nos homens da amostra, com idades entre 20 e 77 anos, a AF

mostrou associação significativa com idade, ingestão de café, pressão arterial sistólica

e diastólica, gordura corporal,consumo de laticínios integrais e nível educacional. Já

as mulheres com a mesma faixa etária tiveram a AF da pele associada apenas com

consumo de café, hemoglobina glicada, diabetes e fator de crescimento da epiderme

(eGFR-do inglês epidermal growth factor) Além disso, na população total, o tabagismo

atual foi positivamente associado à AF da pele (BOTROS et al., 2017).

Van Eupen et al. (2016), analisaram dados de 866 adultos com idade entre 40

e 75 anos, participantes do estudo Maastricht Study, realizado pelo Centro Médico

Universitário Maastricht na Holanda. Os autores observaram que os resultados

obtidos pela medida da AF da pele se correlacionaram aos valores da VOP, mesmo

após ajuste para idade, sexo, metabolismo de glicose, e pressão arterial média; e isso

foi mais pronunciado em pacientes com DM2. Esses resultados reforçam o papel da

formação dos AGE e o seu envolvimento com a doença cardiovascular. (VAN EUPEN et al., 2016).

Associação positiva também foi observada por Den Dekker et al. (2013), entre

AF da pele e aterosclerose subclínica. Os autores avaliaram 223 pacientes em

prevenção primária e secundária, e observaram correlação com a maioria dos fatores

de risco do escore de Framingham, EMI, e escore de cálcio (somatória de todas as

placas calcificadas analisadas). (DEN DEKKER et al., 2013).

O processo de envelhecimento, associado ou não aos FR, cursa

inexoravelmente com aumento da rigidez arterial (KAPLON et al., 2014); (LAKATTA;

LEVY, 2003) e da disfunção endotelial (SEALS; JABLONSKI; DONATO, 2011),

entretanto os mecanismos que envolvem esses processos ainda não estão totalmente

elucidados. A literatura tem mostrado que os AGEs parecem ter um importante papel

nesse processo (SELL; MONNIER, 2012).

- 31 -

II- JUSTIFICATIVA

É fato conhecido que as DCV são a maior causa de morte no Brasil, atingindo

sua maior proporção na faixa etária acima de 60 anos, quando comparada a faixa

etária de 30 a 59 numa proporção de mais de 200% (IBGE, 2015). Entre as DCV, a

DAC é a mais prevalente e importante, tanto em morbidade quanto em mortalidade

(CEZAR, 2014).

Em pelo menos 50% das pessoas que cursam com doença coronária, a

primeira manifestação ocorre como um evento agudo, justificando a importância de

identificar os indivíduos assintomáticos , tanto para prevenção efetiva quanto para

definição de metas terapêuticas (SOC BRAS CARDIOL, 2013).

Condições conhecidas como fatores de risco foram elencada ao longo dos anos

como marcadores de probabilidade de desenvolver DCV, sendo utilizados para o

desenvolvimento de escores de risco como o escore de Framingham. Além deste,

outros escores foram sendo validados como o Escore de Risco de Reynolds (ERR), o

Risco pelo Tempo de Vida (RTV) e o Escore de Risco Global (ERG) e são utilizados

na prática clínica estando contemplados na Diretriz de Prevenção Cardiovascular da

Sociedade Brasileira de Cardiologia, sendo o ERG o mais indicado. (SOC BRAS

CARDIOL, 2013).

A idade é uma variável considerada em todos os modelos, e pode ser

considerada a mais inquestionável causa das alterações estruturais e funcionais na

parede vascular e no endotélio, cursando com depósitos de algumas substâncias -

como lípides e cálcio - e aumento da produção de outras – como colágeno e produtos

de glicação avançada (FALUDI et al., 2017). Esses AGEs endógenos, além de

estarem aumentados em pacientes mais idosos, vêm sendo correlacionados com a

DAC já há algum tempo, porém o papel dos AGE exógenos, consumidos através dos

alimentos com qualquer grau de processamento que envolva aumento de

temperatura, ainda não está totalmente elucidado (MCNULTY; MAHMUD; FEELY,

2007; SEMBA; NICKLETT; FERRUCCI, 2010; OUDEGEEST-SANDER et al., 2013;

POULSEN et al., 2013; PERTYNSKA-MARCZEWSKA; MERHI, 2014; O’SHEA;

SCHIMIDT; RAMASAMY, 2017).

Sendo assim, este estudo busca avaliar o impacto do consumo e da formação

de AGE como preditor de DCV, buscando uma nova estratégia preventiva que

- 32 -

enriqueça o conjunto de medidas de modificação do estilo de vida (MEV), preconizado

em todas as diretrizes de prevenção de eventos cardiovasculares.

- 33 -

III. OBJETIVOS

III.1. OBJETIVO GERAL

O objetivo desse estudo é verificar se o consumo alimentar de AGE se

correlaciona com a formação de AGE fluorescentes da pele, o estado inflamatório, a

presença de aterosclerose subclínica, a disfunção endotelial e a rigidez arterial

durante o processo de envelhecimento.

III.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1) Avaliar a influência do Estado Nutricional associada ao consumo e formação

de AGE, na gênese da doença cardiovascular aterosclerótica.

2) Observar a interação entre os fatores de risco clássicos, consumo e formação

de AGE no decorrer do envelhecimento, relacionado à presença de

aterosclerose subclínica, disfunção endotelial e rigidez arterial.

- 34 -

IV. MÉTODOLOGIA

IV.1. Delineamento do estudo

Trata-se de um estudo transversal observacional, quantitativo, do tipo

descritivo.

IV.2. Local do estudo

Universidade São Judas Tadeu em parceria com INCOR e Clínica Cardiológica

Dr Jose Luis Aziz Ltda

IV.3. Participantes

Foram avaliados 30 indivíduos com 40 anos ou mais, de ambos os sexos que

foram recrutados através de cartaz solicitando voluntários, afixado na recepção da

referida Clínica Cardiológica de São Bernardo do Campo.

IV.4. Critérios de exclusão

Pacientes diabéticos e tabagistas, pois são condições clássicas de aumento de

rigidez arterial e presença de disfunção endotelial.

IV.5. Comitê de ètica

Todos os participantes assinaram Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

(TCLE) segundo critérios do Comitê de Ética, o qual será apresentado em duas vias,

sendo uma via para os participantes e outra via para a pesquisadora (Apêndice A).

O estudo foi cadastrado na Plataforma Brasil e aprovado sob o número do parecer

2.593.580 e o número do CAAE: 79991417.9.0000.0089 (ANEXO G), com anuência

do InCor-HCFMUSP através de seu Professor Titular da Disciplina de Cardiologia

Prof. Dr. Roberto Kalil Filho (ANEXO H), conforme exigência do Comitê de Ética do

Centro coparticipante. O estudo segue toda as normas éticas para pesquisas com

seres humanos, estabelecidas pela Resolução do Conselho Nacional de Saúde nº

466/2012.

Foi utilizado um questionário com perguntas relativas aos dados de

identificação, além de idade, peso, altura, e cálculo de índice de massa corporal (IMC),

(Apêndice B).

- 35 -

IV.6. Medidas antropométricas

A Avaliação dos parâmetros antropométricos foi feita com aferição de peso (em

Kg), altura (metros), circunferência da cintura (CC) em centímetros. O peso foi aferido

com os pacientes usando o mínimo de roupas, sem sapatos, através de balança

analógica FILIZOLLA com limite de capacidade de 180 Kg e precisão de 100 g. A

altura foi aferida por estadiômetro pertencente a mesma balança que aferiu o peso,

com limite de 2 metros e precisão de 01 cm, onde os indivíduos ficaram descalços em

posição ereta, com pés paralelos, e cabeça sobre o plano horizontal de Frankfurt

(LOMAN et al., 1988). Esses dados foram utilizados para cálculo do índice de massa

corporal (IMC) definido como peso em quilos dividido pela estatura em metros

quadrados (Kg/m2). Os indivíduos foram classificados em: Eutróficos, sobrepeso e

obesidade conforme critérios utilizados pela Associação Brasileira para Estudo da

Obesidade. (ABESO, 2016)

A CC foi aferida utilizando uma fita inelástica, flexível com precisão de 1cm,

adotando-se como referencial anatômico o ponto médio entre a última costela e a

crista ilíaca. O paciente era solicitado a ficar com abdome relaxado, braços cruzados

elevados na altura do ombro e com os pés unidos. (ABESO, 2016)

IV.7. Avaliação do consumo de AGE

No intuito de obter a ingestão dos AGE, foi feito o recordatório alimentar de 24

horas em três dias distintos (Apêndice C), o qual possibilitará a estimativa do

consumo alimentar dos idosos (FISBERG et al, 2009). Foram analisados os registros

de cada indivíduo, detalhando o tamanho das porções e modo de preparo dos

alimentos, visto que esse interfere na formação dos produtos de glicação avançada.

O consumo de AGE foi estimado a partir de um banco de dados contendo 549

alimentos com respectivos valores de AGE, com base no conteúdo do AGE CML e

foram expressos como AGE equivalentes (Eq) por dia (AGE Eq = 1000 kilounits (KU))

(URIBARRI et al., 2010)

- 36 -

IV.8. Medida de autofluorescência da pele

O leitor de autofluorescência da pele AGE Reader UM (AGE Reader,

Diagnoptics, Groningen, Holanda) foi utilizado para a quantificação de AGE dos

participantes. Este é um método não invasivo no qual um dispositivo portátil infere a

medida de fluorescência de alguns AGE e estima o conteúdo de AGE acumulado na

pele do indivíduo. O método é validado clinicamente e os valores de AGE medidos

pelo aparelho se correlacionam com o conteúdo de AGE de biópsia da pele (DEN

DEKKER et al., 2013).

IV.9. Exames bioquímicos

Os dados bioquímicos dos participantes foram coletados no dia da inclusão

após a assinatura do TCLE, provenientes do prontuário médico registrado na Clínica

Cardiológica Dr. José Luís Aziz Ltda. e são eles: glicemia de jejum, HbA1c, colesterol

total e frações (HDL, LDL e VLDL), triglicérides e PCRus.

IV.10. Medida de Pressão arterial

A medida de Pressão arterial foi realizada com o Medidor de Pressão Arterial

automático de Braço - HEM 7113 – Omron, utilizando a média de 3 medidas

subsequentes, no dia da realização dos exames DMF, VOP e SAF, imediatamente

antes de qualquer outro procedimento e após o mínimo de 10 minutos de repouso

(NOBRE et al., 2018)

IV.11. Avaliação de aterosclerose subclínica

A ultrassonografia das carótidas para avaliação da EMI foi realizada utilizando-

se um aparelho Eco-Color Doppler de alta resolução (GE, Modelo VIVID-S5) com

transdutor linear multifrequência de 9 MHz. Todos os exames foram realizados pelo

mesmo observador, do Serviço de diagnóstico da Clínica Cardiológica Dr. José Luís

Aziz Ltda, que não possuía acesso aos dados clínicos dos indivíduos submetidos ao

- 37 -

exame de US. O exame foi realizado, como descrito no Consenso do Departamento

de Imagem Cardiovascular da Sociedade Brasileira de Cardiologia – DIC – SBC, onde

a medida da EMI é feita de maneira automática na parede posterior das carótidas

comuns à direita e à esquerda: no mínimo 1 cm proximalmente ao divisor de fluxo –

referido como bifurcação (FREIRE et al., 2015). O paciente foi colocado em posição

supina e a cabeça levemente estendida. Realizou-se uma exploração longitudinal nos

planos anteroposterior e coronal das artérias carótidas comuns direita e esquerda. A

imagem característica observada é de duas linhas paralelas ecogênicas separadas

por um espaço relativamente hipoecogênico. A distância entre as duas interfaces

acústicas é considerada a medida da EMI conforme descrito em Freire et al. (2015).

A primeira linha representa a interface do lúmen da íntima e a segunda linha

representa a transição média-adventícia. Três medidas foram realizadas, incluindo a

área de maior espessura, e a média foi utilizada para determinar a EMI. Foram feitas

medidas das Carótidas direita e esquerda e calculadas suas médias, porém para

avaliação de aterosclerose subclínica recomenda-se a não utilização da medida

composta, ou seja, a média comum entre as médias direita e esquerda. De acordo

com nosso consenso DIC – SBC, para identificar a aterosclerose subclínica da melhor

forma possível, a maior medida encontrada entre as medidas seria a maior expressão

em si da saúde vascular de determinado indivíduo (FREIRE et al., 2015). A presença

de placa foi definida, conforme Markussis et al. (1992) e Silva et al. (2012), como uma

área localizada de espessamento da parede arterial maior que 1,2 mm ou como um

espessamento localizado maior do que a área de EMI adjacente em 0,5 mm ou como

um espessamento difuso da parede maior que 1,5 mm. A EMI não pode ser medida

na presença de placa, pois esta resulta em uma sombra ecogênica, que não permite

a adequada visualização da interface entre a média e a adventícia. Quando não foi

possível a medida da EMI de um dos lados devido à presença de placas,

consideramos apenas a medida do lado oposto.(MARKUSSIS et al., 1992; SILVA et

al., 2012).

IV.12. Avaliação de Função Endotelial

O exame de avaliação da função endotelial foi realizado na Unidade de

Hipertensão Arterial do Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP).

- 38 -

A Função endotelial foi estudada através do exame da DMF realizado no braço

direito do indivíduo, após 15 minutos de repouso. O diâmetro da artéria braquial é

medido através das imagens obtidas pelo modo B do ecógrafo no final da diástole.

Após uma aferição basal em repouso, o torniquete pneumático é inflado até que o

fluxo sanguíneo da artéria braquial não seja detectado pelo doppler, a pressão

atingida é mantida por 5 minutos. A ausência de fluxo causa isquemia e consequente

dilatação por redução da resistência vascular via mecanismos de autorregulação. O

aumento do fluxo pela artéria braquial (chamado de hiperemia reativa) é, então,

induzido pela rápida liberação da pressão (torniquete desinflado), causando dilatação

da artéria, que se encontra com baixa resistência, para acomodar o fluxo. A avaliação

pelo eco é mantida por 1 minuto. A medida da dilatação mediada pelo fluxo é calculada

pela comparação do diâmetro basal da artéria e o diâmetro após a hiperemia.

A artéria braquial foi abordada acima da fossa antecubital. O diâmetro da artéria

será avaliado por meio de ultrassom (Sequoia Echocardiography System, versão 6.0,

Acuson, Siemens, CA, EUA) equipado com um transdutor linear de multifrequência

(7-12 MHz) e acoplado a um computador especificamente programado para registrar

e analisar este tipo de informação.

IV.13. Avaliação da Rigidez Arterial

A avaliação da rigidez arterial foi verificada pela determinação da VOP. Este

exame será feito na Unidade de Hipertensão Arterial do Instituto do Coração (InCor)

do HC-FMUSP.

Todos os exames foram realizados com o paciente deitado em decúbito dorsal

por pelo menos 10 minutos, em ambiente silencioso com temperatura controlada e

estável. A partir da base da onda de pulso obtida por sensores externos colocados

sobre a artéria carótida comum e a artéria femoral ipsilateral e conhecendo-se a

distância entre os dois pontos (por meio de uma fita métrica) de medida, obtém-se a

VOP dividindo pelo tempo percorrido entre os dois pontos (GREENLAND et al., 2000).

A medida automática foi realizada pelo aparelho Complior® (Colson, Gargesles

Genosse, France), já validado e utilizado em diversos estudos. Cada onda pulsátil

aparece em tempo real na tela do computador, e o aparelho determina pela tangente

a fase ascendente inicial da onda de pressão, o início da onda nos dois locais, e

- 39 -

deduz, em função da distância medida, a VOP. Para obter o valor da velocidade de

onda de pulso, foram selecionadas pelo menos dez curvas para análise.

- 40 -

IV.12. Desenho do estudo

- 41 -

IV.13. Análise estatística

Os dados obtidos foram compilados para o Excel e submetidos a tratamento

estatístico. Após passarem por teste de normalidade de Kolmogorov os dados foram

analisados através de Testes de Qui Quadrado com correção de Yates para verificar

associação entre idade, variáveis antropométricas, consumo e formação de AGE.

Testamos também correlação de Pearson por amostragem total e por faixa de IMC;

analise de variância por ANOVA - e quando seus pressupostos não foram atendidos

utilizamos Kruskal-Wallis -, com teste por Hoc de Turkey ou Dunn’s respectivamente.

Teste de hipótese com regressão múltipla foi realizado para verificar se as variáveis

testadas são capazes de explicar a distribuição dos parâmetros cardiovasculares

analisados. As variáveis escolhidas se referem as mesmas escolhidas no teste de

associação mantendo-se fiel ao escopo do trabalho. Em todas as inferências foi

mantido nível de significância de 95% para um erro do tipo I (p < 0,05). Todas as

análises foram realizadas com o auxílio do software Graph Prism 6.0.

- 42 -

V- RESULTADOS

V.1. Caracterização da amostra

A Tabela 1 apresenta análise descritiva da distribuição das variáveis contínuas.

Observamos que, tanto a média quanto a mediana do IMC estavam acima dos valores

de corte para eutrofia independente de faixa etária (25Kg/m2 para adultos e 27Kg/m2

para idosos) o mesmo ocorrendo com as variáveis CC, PCRus, DMF e consumo de

AGEI, que encontram-se fora dos padrões de referência (CC: ≤ 94 cm para homens -

≤ 88 cm para mulheres; PCRus: abaixo de 0,2 mg/dL; DMF: >6,87%; consumo:

<15000 KU/dia). O restante das variáveis refletem condições de baixo risco conforme

os padrões utilizados em Diretrizes e escores atuais (ENGELHORN et al., 2006;

STORCH et al., 2010; ABESO, 2016; SBC, 2017) .

Tabela 1. Características descritivas da amostra: variáveis contínuas.

variável média DP mediana valor mínimo

valor máximo

Idade 54 9,7 52 41 73

Peso (Kg) 76,1 18,6 74,8 52,3 135

IMC (kg/m2) 28,8 5,9 27,8 20,6 50,2

CC (cm) 96,2 13 96 78,0 139

PAS (mmHg) 129 18,3 126 110 176

PAD (mmHg) 79 9 80 64 100

Glicemia (mg/dl) 90,8 8,8 89 76,0 108

HbA1c (%) 5,5 0,4 5,5 4,7 6,2

PCR (mg/dL) 0,73 0,95 0,31 0,03 3,9

CT (mg/dl) 201 47 206 117 323

LDL (mg/dl) 111 32 114 50 167

HDL (mg/dl) 57 15 54 28 88

TG (mg/dl) 136 84 108 49 372

AF (UA) 2,8 0,7 2,7 1,4 4,6

DMF (%) 3,5 3,1 3,3 -3,8 17,9

VOP (m/s) 8,4 1,2 8,1 6,6 11,7

EMID (mm) 0,78 0,14 0,77 0,60 1,28

EMIE (mm) 0,76 0,1 0,77 0,56 1,05

CONSUMO de AGE (KU/DIA)

18459 6766 18423 5456 33123

n=número da amostra. DP: desvio padrão; IMC: índice de massa corporal; CC: circunferência de cintura, HbA1c: hemoglobina glicada, PCR: proteina C reativa; CT: colesterol total, LDL: lipoproteína de baixa densidade, HDL: lipoproteína de alta densidade, TG: triglicerídeos, AF: autofluorência da pele, UA: unidades arbitrárias, DMF: dilatação mediada pelo fluxo, VOP: velocidade de onda de pulso EMID: espessamento médio de carótida direita, EMIE: espessamento médio de carótida esquerda, AGE: produtos de glicação avançada, KU : kilo unidades, Kg/m2: quilogramas por metro quadrado

- 43 -

A Tabela 2 apresenta a análise descritiva por sexo e mostra homogeneidade da

amostra em quase sua totalidade, exceto em relação ao LDL(p = 0,004) e consumo

de AGE (p = 0,008).

Tabela 2. Características descritivas da amostra: variáveis contínuas por sexo

Variável média DP mediana p

Idade (anos) M 55 10 55

0,11 H 49 8 45

Peso (Kg) M 73,5 19,1 70,4

0,12 H 84,9 16,4 81,2

IMC (Kg/M2) M 28 6,4 27

0,83 H 29 4,8 28

CC (cm) M 95 14 96

0,27 H 100 11 99

PAS (mmHg) M 131 20 128

0,12 H 121 11 120

PAD (mmHg) M 80 9,3 80

0,12 H 75 5,5 76

Glicemia mg/dL M 90 8,6 88

0,18 H 94 8 95

HbA1c (%) M 5,6 0,4 5,7

0,09 H 5,4 0,4 5,3

PCRus (mg/dL) M 0,91 1,14 0,51

0,25 H 0,45 0,43 0,31

CT (mg/dL) M 207 34 209

0,1 H 179 57 164

LDL (mg/dL) M 120 26 118

0,004* H 87 28 85

HDL (mg/dL) M 59 14 56

0,35 H 53 16 52

TG (mg/dL) M 133 67 112

0,89 H 138 109 86

AF (UA) M 3,0 0,7 2,9

0,09 H 2,5 0,7 2,7

DMF (%) M 4,2 4,7 3,6

0,41 H 2,7 4,5 2,3

VOP (m/s) M 8,6 1,3 8,4

0,18 H 8,0 0,7 7,9

EMID (mm) M 0,81 0,15 0,79

0,19 H 0,73 0,07 0,73

EMIE (mm) M 0,78 0,1 0,77

0,17 H 0,72 0,1 0,73

Consumo de AGE (KU/dia) M 16711 5886 16543

0,008* H 23300 6133 22819

IMC: ìndice de massa corporal; CC: circunferência de cintura, HbA1c: hemoglobina glicada, PCRus: proteina C reativa ultrassensível CT: colesterol total, LDL: lipoproteína de baixa densidade, HDL: lipoproteína de alta densidade, TG: triglicerídeos, AF: autofluorência da pele, UA: unidades arbitrárias, DMF: dilatação mediada pelo fluxo, VOP: velocidade de onda de pulso EMID: espessamento médio de carótida direita, EMIE: espessamento médio de carótida esquerda, AGE: produtos de glicação

avançada, KU : kilo unidades. Diferenças entre os grupos foi calculada pelo teste t de Student. * p <0,05, M = mulheres. H =

homens. Kg/m2 = quilogramas por metro quadrado.

- 44 -

A Tabela 3 traz uma análise descritiva da distribuição das variáveis categóricas

e mostra uma predominância de pacientes do sexo feminino (67%), com idade entre

40 e 59 anos (67%) e uma distribuição homogênea de pacientes com: eutrofia,

sobrepeso e obesidade. A obesidade foi diagnosticada de acordo com o IMC, acima

de 30 Kg/m2, segundo critérios da OMS para adultos e idosos adotados pela

Associação Brasileira para Estudo de Obesidade (ABESO). O Sobrepeso foi calculado

de maneira diferenciada para os idosos uma vez que o Ministério da Saúde aceita que

no idoso (definido no Brasil como com 60 anos ou mais), o IMC normal varia de > 22

a < 27 kg/m² pela diminuição de massa magra e maior risco de sarcopenia (ABESO,

2016). Todas as comorbidades encontradas estão listadas na tabela do Apêndice D.

Tabela 3. Características descritivas da amostra: variáveis categóricas: sexo, faixa etária, estado nutricional.

Variável

(n = 30)

frequência %

sexo

feminino 20 67

masculino 10 33

faixa etária

40 a 59 anos 20 33

60 anos ou mais 10 67

estado nutricional

Eutrófico 10 33

Sobrepeso 10 33

Obesidade 10 33 n= total de sujeitos na amostra.; * pontos de corte por faixa etária segundo critérios ABESO. Kg/m2=quilogramas por metro quadrado. Eutrófico (18,5 / 22 ≤ IMC ≤ 24,9/27); Sobrepeso (25,0 / 27,1 ≤ IMC ≤ 29,9 / 32); Obesidade (IMC ≥ 30,0 ou mais).

- 45 -

V.2. Análises de associação e interação entre variáveis contínuas e

categóricas

Testes de Qui Quadrado com correção de Yates para frequências com n < 5,

foram aplicados para testar associação entre consumo de AGE, medida de AF, faixa

etária (adultos ou idosos), sobrepeso ou obesidade e obesidade abdominal, com os

parâmetros cardiovasculares e de inflamação (DMF, VOP, EMI, PCRus),

categorizados segundo valores de referência, em: ‘normalidade ou presença de

alteração’. Estes dados estão ilustrados na Tabela 4 e mostram que, em nossa

população avaliada, os parâmetros cardiovasculares estudados independem do

consumo dietético e da formação endógena. Fatores como idade e IMC mostraram

significância forte e positiva, respectivamente com rigidez arterial (p < 0,05), presença

de inflamação (p < 0,001) e EMI (p < 0,05).

- 46 -

Tab

ela

4. T

este

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ms)

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ICRR

ICRR

ICRR

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DE

(60

anos

ou

mai

s)

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1.20

3 - 4

.035

1.02

0.74

59 -

1.39

51.

43*

0.95

20 -

2.14

40.

650.

2020

- 2.

065

1.87

0.84

75 -

4.17

4

CO

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MO

AG

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1500

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dia)

0.37

0.10

67 -

1.25

90,

90.

5631

- 1.

339

0.42

0.12

00 -

1.50

00.

340.

0965

-1.2

101.

60.

6234

- 3.

961

AF

(> 2

,7 U

A)

1,07

0.68

26 -

1.5

850.

670.

1293

- 3.

438

1.0

0.46

52 -

2.15

00.

90.

3024

- 2.

707

0.83

0.32

33 -

2.14

8

IMC

(>25

Kg/

m2)

0.82

0.45

78 -

1.21

00.

40.

2048

- 0.

7814

0.81

0.56

85 -

1.17

37.

5**

1.89

7 - 2

9.65

0.86

0.51

27 -

1.45

5

CC

(> 9

4 cm

hom

ens

> 80

cm

mul

here

s)1.

150.

7254

- 1.

766

---1.

211.

003

- 1.4

603.

121.

118

- 8.7

361.

370.

7434

- 2.

521

- 47 -

Seguimos com análise de correlação de Pearson para todas as variáveis

contínuas, e para tanto utilizamos o rc (r crítico ) de 0,361, segundo o n da amostra

(30) e considerando o p de significância de 5% (TRIOLA, 1999).

Após a observação dos coeficientes de correlação entre todos os parâmetros

analisados, e seu respectivo p de significância, notamos que o IMC foi a variável com

maior número de correlações estatisticamente significativas e positivas: com DMF

( r = 0,39), CC (r = 0,889), CT (r = 0,376) e TG (r = 0,407) seguido da EMID: PAS (

r = 0,571), PAD ( r = 0,429) e idade ( r = 0,451) . A PCR obteve resultado significativo

e positivo em relação a PAS (r = 0,393), mas uma correlação significativa porém

negativa com a glicemia (r= -0,447). A VOP mostrou correlação forte e significativa

com PAS (r = 0,525), PAD (r = 0,369), e idade (r = 0,595). Outras correlações inversas

foram encontradas, como o consumo de AGE com PAS e EMID (r = -0,372;

r = -0,459). A medida de AF não mostrou nenhum tipo de correlação significativa.

Neste modelo completo, a HbA1c se correlacionou de forma positiva com PAD (r =

0,445) e LDL (r = 0,382). Peso, IMC e CC se correlacionaram com DMF de forma

positiva (r = 0,404; r = 0,451; r= 0,399 na respectiva ordem), ou seja, evidenciando

associação com maior percentual de dilatação, sugerindo melhor função endotelial.

Estes dados estão ilustrados na Tabela 5.

A média de IMC (29 Kg/m2) de nossa amostra total se encontra acima dos

valores considerados como “eutrofia” para ambos os sexos e o teste de associação

foi positivo em relação aos valores de VOP elevada. Juntando-se a isso o fato de

haver amostras iguais de pacientes eutróficos, com sobrepeso e obesidade (n=10

para cada grupo), consideramos a análise de correlação conforme estado nutricional

para uma melhor compreensão do impacto do IMC em relação a todos os parâmetros

analisados. As correlações de Pearson foram avaliadas e estão ilustradas nas

Tabelas 6,7 e 8, para eutrofia, sobrepeso, obesidade respectivamente. Para isso

utilizamos o rc (r crítico ) de 0,632, segundo o n da amostra (10) de cada grupo e

considerando o p de significância de 5% (TRIOLA, 1999).

No grupo dos eutróficos (Tabela 6) encontramos correlações significativas da

idade com PAS (r = 0,713), VOP (r = 0,819), EMID (r = 0,684). Surpreendentemente

foi observada uma correlação positiva entre idade e DMF (r = 0,645), sugerindo

melhor função endotelial em indivíduos mais idosos. O peso também se correlacionou

inversamente com variáveis laboratoriais como CT (r = -0,663), LDL ( r = -0,698) e

- 48 -

DMF (r = -0,644), sugerindo que quanto maior o peso menor a dilatação. O IMC por

sua vez se correlacionou com variáveis conhecidas por representarem manifestações

clínicas decorrentes de disfunção endotelial: PAS (r = 0,721), PAD (r = 0,680) e EMIE

(r = 0,643). Já a CC apresentou apenas correlações inversas com CT ( r = -0,728),

LDL ( r = -0,727) e HDL (r = -0,778). Variáveis laboratoriais do controle glicêmico

(glicemia e HbA1c) além de correlação entre si mesmas também se correlacionaram

com parâmetros de perfil lipídico (CT, LDL, HDL, TG). O nosso marcador inflamatório,

a PCR, apresentou correlação forte e positiva com EMIE (r = 0,706), mas também com

o HDL (r = 0,655), sugerindo concentrações maiores de HDL para indivíduos com

maior PCR. Finalmente, avaliando o papel dos AGE, observamos que o consumo de

AGE aparece, no grupo dos eutróficos, influenciando negativamente a DMF, ou seja,

quanto maior o consumo de AGE, menor a dilatação (r = -0.679 ). Já a medida de AF

se correlacionou positivamente com EMIE (r = 0.669, p<0,05).

Na Tabela 7, de indivíduos com sobrepeso, a idade só se correlacionou com a

VOP (r = 0,640). Os parâmetros antopométricos não apresentaram nenhuma

correlação significativa. Já as variáveis de perfil lipídico mantiveram poucas

correlações clássicas como o CT com LDL (r = 0,961) e HDL com TG (r = -0,778). A

PCR deixa de influenciar a EMIE. O consumo de AGE e a medida de AF perdem a

sua significância em relação aos parâmetros de DMF e EMIE que observamos no

grupo dos eutróficos.

A Tabela 8 ilustra os resultados do grupo de indivíduos obesos, e evidencia

outras correlações como idade com PAD (r = 0,739) e EMIE (r = 0,636). Circunferência

da cintura se correlaciona com a glicemia (r = 0,685), o peso (r = 0,790) e com o IMC

(r = 0,920). TG se correlacionou com CT (r = 0,772) e peso (r = 0,644) de forma

positiva. A PCR aparece correlacionada com PAS (r = 0,804) e EMID (r = 0,879),

sugerindo papel importante da PCR nos desfechos indesejáveis da disfunção

endotelial em obesos. A medida de AF neste grupo aparece como fator

significativamente correlacionado à DMF de forma negativa (r = -0,662), sugerindo

piora de função endotelial conforme aumenta a formação de AGE na pele.

- 49 -

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3

HBA

1c (

%)

0,182

0,287

0,095

0,257

0,445

*0,1

030,3

330,3

480,0

82

CT

(mg/

dl)

0,255

0,133

0,024

0,054

0,086

-0,12

00,2

330,3

76*

-0,42

3*0,3

31

LDL

(mg/

dl)

-0,11

70,1

780,1

29-0,

044

0,062

0,074

-0,05

20,0

90-0,

350

0,382

*0,7

58**

HD

L (m

g/dl

)-0,

163

-0,06

3-0,

190

-0,01

90,0

90-0,

033

-0,16

6-0,

081

-0,29

40,0

490,1

120,0

56

TG (

mg/

dl)

0,502

*0,2

300,0

42-0,

019

-0,15

1-0,

223

0,386

*0,4

07*

0,060

0,070

0,493

*0,1

06-0,

510*

PCRu

s (m

g/L)

0,145

-0,08

3-0,

028

0,405

*0,3

16-0,

344

0,102

0,248

-0,44

6*0,2

47-0,

031

-0,08

20,1

48-0,

135

AF (

UA)

-0,20

5-0,

227

0,260

0,173

0,042

0,237

-0,18

4-0,

138

-0,14

6-0,

044

0,043

0,134

0,076

-0,11

70,0

56

EMID

(m

m)

-0,37

3-0,

075

0,285

0,570

*0,4

29*

0,451

*-0,

298

-0,29

4-0,

176

0,001

-0,24

0-0,

133

0,264

-0,42

3*0,3

380,2

96

EMIE

(m

m)

-0,21

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093

0,306

0,248

0,287

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233

-0,12

40,0

340,0

410,0

160,1

88-0,

046

-0,00

6-0,

062

0,214

0,464

*

cons

umo

AGE

(kU

/dia

)0,3

18-0,

050

-0,28

4-0,

372

-0,26

1-0,

320

0,215

0,103

0,227

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60,1

31-0,

117

-0,05

70,2

40-0,

305

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459*

-0,29

7

CC

: circunfe

rência

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90-0,

380

0,112

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%)0,4

310,1

940,0

030,6

45*

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90,0

14-0,

084

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034

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VOP (

m/s)

0,670

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19*

0,199

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0,267

-0,14

10,6

66*

0,044

-0,29

30,3

500,5

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47

PAS (

mmHg

)0,8

19*

0,713

*0,3

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21*

-0,21

9-0,

196

-0,24

4-0,

167

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520,2

510,0

550,1

110,4

040,2

71

PAD (

mmHg

)0,5

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80*

-0,11

0-0,

072

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0,158

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010,1

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84*

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67-0,

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32

IMC (

Kg/m

2)0,1

470,1

78-0,

043

-0,06

0-0,

112

0,239

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10,2

770,5

120,6

43*

GLIC

(mg/d

l)0,9

50*

0,665

*0,5

810,6

43*

0,654

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34-0,

488

0,171

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HBA1

c (%)

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*0,7

37*

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*0,7

26*

0,401

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750,6

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0,610

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g/dl)

0,983

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0,666

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0,218

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LDL (

mg/dl

)0,8

26*

0,651

*0,5

01-0,

470

0,224

0,458

0,276

HDL (

mg/dl

)0,3

900,6

55*

-0,54

60,0

270,5

010,2

82

TG (m

g/dl)

0,083

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210,5

540,5

73

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s (mg

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354

0,105

0,706

*0,4

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068

-0,69

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375

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47-0,

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385

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56

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%)0,3

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0,17

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710,0

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04

VOP (

m/s)

0,408

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090,3

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164

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3

PAS (

mmHg

)0,3

60,1

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168

0,301

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22-0,

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105

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534

0,248

0,251

PAD (

mmHg

)0,2

00-0,

185

-0,11

8-0,

419

0,13

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0,203

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150,3

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413

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8

IDADE

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s)0,4

840,2

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m)0,4

710,2

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71

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Kg/m

2)-0,

077

-0,03

0,21

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103

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511

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29-0,

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388

-0,41

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372

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016

-0,01

0

HBA1

c (%)

0,59

0,627

0,201

-0,02

60,0

360,1

200,4

13-0,

178

-0,17

2

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0,961

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-0,02

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mg/dl

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32-0,

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-0,03

0

TG (m

g/dl)

-0,15

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%)0,0

54-0,

163

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m/s)

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100

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590,1

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mmHg

)0,8

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000,1

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01-0,

136

0,804

*0,2

09-0,

562

0,670

*0,1

99

PAD (

mmHg

)0,7

39*

0,010

0,007

-0,08

1-0,

078

0,086

0,237

0,159

-0,36

80,6

03-0,

169

-0,61

30,4

280,2

67

IDADE

(ano

s)-0,

194

-0,18

00,0

120,2

630,0

240,2

34-0,

013

-0,40

90,4

83-0,

174

-0,34

90,3

580,6

36*

CC (c

m)0,9

20*

0,685

*0,3

170,4

320,1

04-0,

030

0,424

0,005

-0,44

50,3

79-0,

287

-0,48

2

IMC (

Kg/m

2)0,6

290,2

490,5

520,3

79-0,

099

0,473

-0,08

9-0,

195

0,300

-0,38

0-0,

305

GLIC

(mg/d

l)0,5

12-0,

125

-0,01

7-0,

011

0,012

-0,04

4-0,

685*

0,270

-0,26

70,0

16

HBA1

c (%)

0,033

-0,03

4-0,

530

0,257

0,336

-0,12

00,1

410,1

570,2

25

CT (m

g/dl)

0,479

-0,34

50,7

72*

-0,28

20,2

650,3

58-0,

439

-0,29

0

LDL (

mg/dl

)-0,

487

0,143

-0,09

40,2

81-0,

345

-0,36

00,1

28

HDL (

mg/dl

)-0,

498

0,133

-0,23

60,0

340,2

660,1

37

TG (m

g/dl)

-0,45

00,2

630,5

21-0,

544

-0,42

4

PCRu

s (mg

/L)0,0

45-0,

591

0,879

*0,2

93

AF (U

A)-0,

191

0,194

0,196

cons

umo A

GE

(kU/d

ia)-0,

453

-0,35

4

EMID

(mm)

0,297

EMIE

(mm)

- 53 -

A Tabela 9 ilustra a análise das variâncias entre as médias das variáveis que

refletem os parâmetros cardiovasculares, presença de inflamação, consumo e

formação endógena de AGE, conforme o estado nutricional (eutróficos, sobrepeso,

obesidade).

Para isso submetemos as variáveis ao teste de normalidade de Shapiro-Wilk

e, para as variáveis que não apresentaram distribuição normal aplicamos o teste de

Kruskal-Wallis, cujo Hc (H crítico) segundo os grupos e o nível de significância 0,05

foi de 5,99. Já as demais variáveis foram analisadas pela ANOVA fator único com Fc

(F crítico) de 3,34.

A idade foi a variável com maior variância entres os grupos (p< 0,001). A PCR

esteve significativamente menor no grupo eutrófico (p = 0,005), e a medida de EMID

significativamente maior neste mesmo grupo em relação a média dos obesos (p =

0,02). Todas as outras variáveis não apresentaram diferenças significativas.

Tabela 9. Análise das diferenças entre as variâncias das médias dos parâmetros cardiovasculares, inflamação e consumo ou formação de AGE, conforme estado nutricional

Eutróficos

n=10 Sobrepeso

n=10 Obesos

n=10

coeficiente do

modelo p

MÉDIA DP MÉDIA DP MÉDIA DP

Idade (anos) 61 9 52 8 46 6 9,705 F <0,001*

DMF (%) 1,6 3,9 4,3 5,5 5,1 3,8 1,652 F 0,21

VOP (m/s) 8,7 1,7 8,1 0,8 8,3 0,7 0,55 F 0,58

PAS (mmHg) 131 19,6 119 9,7 133 20,1 1,99 F 0,15

PAD (mmHg) 78 8,3 75 6,6 82 9,6 1,67 F 0,1

PCR (mg/dL) 0,10 0,09 0,96 1,05 0,76 1,18 9,66 H <0,0001**

EMID (mm) 0,84 0,07 0,74 0,11 0,77 0,2 7,71 H 0,02***

EMIE (mm) 0,78 0,07 0,76 0,14 0,75 0,1 0,7 H 0,7

AF (UA) 3,0 0,7 2,7 0,5 2,7 0,7 0,55 F 0,58

Consumo de AGE (KU/dia) 17743 6088 20555 4901 18424 8778 0,47 F 0,63

Eutróficos (18,5 / 22 ≤ IMC ≤ 24,9 / 27); Sobrepeso (25,0 / 27,1≤ IMC ≤ 29,9 / 32);Obesidade (IMC ≥ 30,0 - ou mais)

segundo critérios ABESO. DMF: dilatação mediada pelo fluxo, VOP: velocidade de onda de pulso EMID:

espessamento médio de carótida direita, EMIE: espessamento médio de carótida esquerda, AGE: produtos de glicação

avançada, KU : kilo unidades. PCR: proteina C reativa. DP= desvio padrão. F = ANOVA fator único com Pós teste Tukey .H = Kruskal-Wallis, com Pós teste Dunn's

* eutrófico ≠ sobrepeso ≠ obesidade . ** eutrófico ≠ sobrepeso ; *** eutrófico = sobrepeso ≠ obesos

- 54 -

A seguir, testamos os dados com uma análise de regressão múltipla,

apenas para as variáveis que se mostraram associadas de forma independente com

o parâmetro cardiovascular avaliado (Tabela 10). Em relação à DMF, as variáveis

peso e CC apresentaram associação independente, e juntas explicam 20% de sua

variância total. Em relação à VOP, somente idade, PAS e PAD foram associadas de

forma independente e juntas explicam 47% da variância. Idade também foi

independentemente associada à PAS explicando 12% da variância. As variáveis

associadas HbA1c e EMI explicaram juntas 22% da variância da PAD. Em relação à

PCR, somente a PAS apareceu como variável significativamente associada,

explicando 12% de sua variância. O EMI, teve o maior numero de variáveis

significativamente associadas - idade, peso, TG, PAS, PAD e consumo de AGE -, e

juntos, explicam 53% da variância. Estes modelos estão representados na Tabela 10.

- 55 -

Tab

ela

10. D

ete

rmin

ate

s d

e a

ssocia

ção

por

aná

lise

de r

egre

ssão m

ultiv

ari

ad

a d

a a

mostr

a p

ara

variá

ve

is in

depe

nde

nte

s

variá

veis

B

B

B

B

B

B

IDAD

E1,

776

-0,0

180

0,09

300,

4402

-0,0

040,

0066

Peso

(Kg)

0,14

00,

2310

-0,2

031,

032

-0,0

050,

0018

IMC

(Kg/

m2)

0,04

5

CC (c

m)1,

059

0,13

5-0

,496

TG (m

g/dl)

1,78

6-0

,001

18,

039

PCR

(mg/

L1,

418

-1,9

1510

,42

hBA1

c (%

)2,

891

2,60

15,5

70

CONS

UMO

(kU/

dia)

0,18

72-0

,000

013,

612

PAS

(mmH

g)1,

973

-0,0

030,

058

2,30

50,

0023

0,04

072,

7070

0,00

110,

0087

PAD

(mmH

g)0,

0364

9-0

,071

0,05

30,

4466

-0,0

090,

0057

VOP

(mm/

s)1,

601

-0,5

14,

032

EMI (

mm)

3,33

426

,94

113,

62,

806

6,90

145

,270

-0,6

907

- 0,

7242

DMF

95%

IC

R2 5

9%

EMI

R2 1

7% 95%

IC95

% IC

R2 2

0%R2

47% 95

% IC

R2 4

1% 95%

IC

R2 4

5% 95%

IC

PAS

PAD

PCRu

sVO

P

DM

F:

dila

tação m

edia

da p

elo

flu

xo,

VO

P:

velo

cid

ade d

e o

nda d

e p

uls

o; P

AS

: pre

ssão a

rteria

l sis

tólic

a;

PA

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ssão a

rteria

l dia

stó

lica; P

CR

: pro

tein

a C

reativa

; E

MI: e

spessam

ento

mé

dio

intim

al, IM

C: In

dic

e d

e M

assa C

orp

ora

l; C

C: circunfe

rência

de C

intu

ra;

TG

: tr

igic

érid

es; H

bA

1c:

hem

oglo

bin

a g

licada;

AG

E: pro

duto

s d

e g

licação

avançada, K

U :

kilo

unid

ades.

- 56 -

VI- DISCUSSÃO

O presente estudo avaliou o consumo e a formação de produtos de glicação

avançada (AGE) em 30 pacientes com mais de 40 anos, sem doença coronária

diagnosticada, e suas possíveis relações com o estado inflamatório, a disfunção

endotelial, a rigidez arterial e a aterosclerose subclínica. Os resultados encontrados

correlacionam o consumo de produtos de glicação avançada (AGE) de forma inversa

com a medida de aterosclerose subclínica por EMI na amostragem total (n=30), porém

de forma inversa, mas significativa, com a medida de função endotelial (DMF), nos

indivíduos com índice de massa corporal (IMC) eutróficos (n=10; IMC< 25 Kg/m2 até

59 anos e < 27 Kg/m2 com 60 anos ou mais) (ABESO, 2016). Já a formação endógena

de AGEs, representada pela autofluorescência da pela (AF), se correlacionou

significativamente com a EMI nos eutróficos, e DMF no grupo dos obesos (n=10; IMC

> 30 Kg/m2 até 59 anos e > 32 Kg/m2 com 60 anos ou mais) (ABESO, 2016).

A correlação negativa do consumo de AGEs com o EMI pode estar

relacionada ao fato dos pacientes com maior EMI, teram mais idade (r= 0,451;

p<0,001) e mostrarem uma tendência estatística (r= 0,32; p= 0,08) à ingestão de

menor volume quantidade de AGEs (Tabela 9), conforme ilustrado nas Figuras 6 e

,7. Esta associação de envelhecimento com maior aumento do EMI foi observada da

mesma forma no estudo ELSA Brasil que observou o mesmo fenômeno em todos os

os grupos avaliados independente de sexo e raça (SANTOS; SANTOS NETO;

SANTOS, 2018).

O consumo de AGEs associado inversamente à DMF (r = -0,68 , p< 0,05)

observado apenas no grupo de eutróficos, talvez esteja relacionado ao fato do

sobrepeso e obesidade representarem, per si, importante causa de disfunção

microvascular (KARACA et al., 2014), possivelmante mais relevante que o consumo

dos produtos de glicação conforme vimos em nossa amostra. Um estudo recente (VAN

DER HEIJDEN et al., 2017) que avaliou a relação entre o IMC e a função endotelial,

observou que dentre todos os fatores de risco pré-definidos, somente o IMC se

associou a uma redução significativa na função endotelial. Foram avaliadas variáveis

como presença de diabetes, hipertensão, hipercolesterolemia e fumo. Além disso, em

nosso estudo, a análise de variâncias não encontrou nenhuma diferença

estatisticamente significativa entre a média de consumo de AGE entre os indivíduos

eutróficos, com sobrepeso e obesos. Portanto, não podemos afirmar que os eutróficos

- 57 -

consumiam mais AGE e por esse motivo seriam mais vulneráveis. Devemos lembrar

que a média de consumo de AGE calculada em nosso estudo está acima dos valores

preconizados por Urribari et. al (2007), em torno de 15000 kU/dia, tanto no total

amostral, quanto quando estratificada por IMC (Tabelas 1 e 9).

Semba et al. (2014), realizaram um estudo de intervenção dietética de 6

semanas, randomizado, de braço paralelo, envolvendo 24 adultos, com idades entre

de 50 ae 69 anos e com sobrepeso. A metade da amostra foi submetida a dieta pobre

em AGEs e outra metade recebeu dieta rica em AGEs. O conteúdo de AGE da dieta

variava de acordo com a forma de preparo dos alimentos. Ambas as dietas eram

isocalóricas e os participantes eram orientados a comer todos os alimentos, sendo

que a quantidade oferecida foi calculada individualmente para não promover ganho

de peso. Assim como em nosso estudo, em pacientes com sobrepeso, nenhuma

correlação foi encontrada entre o consumo elevado e piora de função endotelial com

os indivíduos com sobrepeso. (SEMBA et al., 2014)

Figura 7- Gráfico de correlação de Pearson entre consumo de AGE e idade.

Figura 6 - Gráfico de correlação de Pearson entre EMI e idade.

- 58 -

Figura 7- Gráfico de correlação de Pearson entre consumo de AGE e idade.

Em eutrofia, a formação de AGE aparece com correlação significativa com EMI

(r = 0,669; p< 0,05), Den Decker et al., ( 2013) observou uma a correlação da AF com

EMI, em toda a amostra independente do IMC, com o qual também houve correlação

no mesmo estudo. Talvez tenhamos a idade como fator de destaque neste grupo,

conforme observado na média do grupo de eutróficos (idade média = 61 + 9 anos).

Rajaobelina et al. (2015), verificou que a AF aparece como um marcador de memória

metabólica em população idosa, correlacionando com os resultados de 10 anos antes

das alterações metabólicas relacionadas ao diabetes serem observadas. Neste

estudo longitudinal a primeira observação contava com pacientes com média de idade

de 72,4 anos.

No que diz respeito à formação de AGE, avaliada pela autofluorescência da

pele (AF), nossos dados mostram que a medida de AF passa a ser relevante nos

indivíduos com obesidade, reduzindo a DMF, refletindo pior desempenho na função

endotelial (r = -0,662; p < 0,05). Vale ressaltar que nossos pacientes com maior IMC

tiveram média de DMF maiores (r = 0,399; p< 0,05), mas neste grupo, a influência da

AF reduzindo a DMF, pode estar relacionada à obesidade como fator agravante.

Alguns autores avaliaram pacientes com obesidade central (OC), como Engelsen et

al. (2012), que estudaram 431 adultos com média de idade (46 anos + 9) observaram

diferença significativa nos valores de AF entre aqueles que apresentavam OC ( IMC

= 29,8 Kgm2 + 3,9), sugerindo que a obesidade pode ser um parâmetro importante

- 59 -

na redução da DMF. Drenth et al. (2018), observaram que os indivíduos (n=5925)

com níveis mais elevados de AF (> 2,56 UA), era aqueles com mais idade (70,7 anos

em média,) (p < 0,05). Entretanto, nossos dados evidenciaram que os mais jovens –

equivalente à média de idade do grupo de obesos – foram os que tiveram AF se

correlacionando com DMF. Lutgers et al. (2006), observaram que a obesidade, não

se correlacionou com a formação de AGE avaliado por AF. Contudo, em nossa

amostra, na vigência de obesidade a formação de AGE passa a ser prejudicial para a

função endotelial, mesmo sendo este grupo formado por indivíduos mais jovens. VAN

DER HEIJDEN et al. (2017), evidenciaram que o IMC se sobrepõe à hipertensão, às

dislipidemias e ao fumo em indivíduos de idade média de 63 + 10 anos. Gugliucci et

al. (2009), acompanharam indivíduos obesos que fizeram uma dieta hipocalórica por

2 meses com baixo teor de carboidrato (40%). Após a perda ponderal de 6,3% do

peso inicial, os autores observaram uma redução significativa na formação de AGE.

(ENGELHORN et al., 2006; GUGLIUCCI et al., 2009; VAN DER HEIJDEN et al., 2017; DRENTH, H., ZUIDEMA, S. U., KRIJNEN, W. P., BAUTMANS, I., SMIT, A. J., VAN DER SCHANS, C., & HOBBELEN, 2018) Os valores médios de EMI

na nossa amostra, estiveram abaixo dos valores considerados de risco para

aterosclerose subclínica (EMI > 0,9 mm) segundo as diretrizes da Sociedade Brasileira

de Cardiologia (SBC, 2017). Entretanto, o risco relativo representado pela idade,

avaliado pelo teste do Qui Quadrado (Tabela 4) demonstrou que ter 60 anos ou mais

aumenta a chance de ter espessamento carotídeo (EMI > 0,9 mm), confirmando os

dados da literatura no qual o envelhecimento aparece intimamente envolvido ao

processo da aterosclerose.

Uma metanálise que reuniu 32 estudos com mais de 10000 indivíduos,

observou a relação linear entre a idade e o espessamento carotídeo (r2 = 0,81). A

população era de indivíduos saudáveis e assintomáticos com média de idade de 48 +

17 anos, muito próxima a nossa média. Os autores demonstraram um aumento linear

na EMI relacionado à idade de 0,008 + 0,001mm/ano de vida ( VAN DEN MUNCKHOF

et al., 2018).

A idade mostrou também uma importante associação com rigidez arterial

medida pela VOP, uma vez que em nossa amostra o idoso (60 anos ou mais) teve um

risco relativo 40% maior de apresentar rigidez arterial em relação aos adultos em

processo de envelhecimento (40 a 59 anos) (Tabela 4). Semelhantes associações

entre idade e rigidez arterial já foram relatadas recentemente (Edwards et al. 2018;

- 60 -

Diaz et al. 2018). Diaz e colaboradores também observaram um papel relevante da

idade na rigidez arterial em indivíduos hipertensos.

Ainda na Tabela 4, observamos a presença de sobrepeso ou obesidade (IMC

> 25 Kg/m2) projetando um risco relativo de 3,5 para a presença de PCR acima de

0,20 mg/L, considerada como um indicador da presença de inflamação (SBC, 2017).

Wee et al. (2008), após analisarem o perfil de 10492 indivíduos, com idade acima de

20 anos, observaram que o IMC elevado se associou significativamente com maior

PCR em todos os grupos raciais e étnicos para homens e mulheres (p < 0,05 para

interação IMC raça/etnia) antes e após o ajuste para a idade, a escolaridade e aos

hábitos saudáveis como não fumar, não beber e praticar atividade física. Wee et al.

(2008), também observaram que valores maiores de circunferência da cintura se

associaram a concentração elevada de PCR em todos os grupos raciais/étnicos antes

e depois do ajuste.

Brooks et al. (2010), fizeram uma revisão de artigos publicados entre 1990 e

2009 que examinavam a relação entre PCR e medidas de obesidade central, e

descreveram que tais medidas incluindo circunferência de cintura, IMC, e relação

cintura quadril, estiveram associadas à inflamação sistêmica medida pela PCR (r =

0,40 a 0,61). Em 2011, Timóteo et al., avaliaram 1231 pacientes e observaram que a

PCR estava significativamente elevada em pacientes obesos quando comparados a

eutróficos e com sobrepeso. Neste estudo a circunferência de cintura também se

correlacionou de maneira positiva com o aumento da PCR. (p < 0,001). Nossos

resultados apontaram uma tendência (p = 0,008) de associação entre a circunferência

de cintura e PCR. (WEE et al., 2008; BROOKS; BLAHA; BLUMENTHAL, 2010; TIMOTEO et al., 2011)

Observando a Tabela 5 que contempla a totalidade de nossa amostra, a

idade se correlacionou significativamente com a aterosclerose subclínica medida

pelo EMI das carótidas (EMID r = 0,451; p = 0,01;EMIE r= 0,369; p= 0,04) e a rigidez

arterial medida pela VOP (r = 0,59, p = 0,001) A pressão arterial sistólica e diastólica

(PAS e PAD) apareceram como variáveis independentes associadas

significativamente, e de forma direta, à EMI (r = 0,571, r = 0,429 respectivamente) ,

reforçando os dados já demonstrados na literatura (IWASAKI et al., 2017;

ALIZARGAR; BAI, 2018). O peso, os triglicerídeos e o consumo de AGE mostraram

associação inversa com esta variável (r = -0,373; r = -0,423; r = -0,46

respectivamente).

- 61 -

A idade se correlacionou significativamente também com PAS (r = 0,713;

p = 0,02) e DMF (r= 0,645; p= 0,04), na amostra estratificada por estado nutricional,

no grupo dos eutróficos (Tabela 6). Surpreendentemente a idade apresentou

correlação positiva com a DMF sugerindo que os mais idosos apresentavam melhor

função endotelial. Dados da literatura discordam de nossos achados. Donato et al.

(2009), demonstraram redução da DMF da artéria braquial em indivíduos com mais

idade, de forma independente a qualquer redução no estímulo hiperêmico realizado

durante a tecnica aplicada. Em nossa amostra, os pacientes com mais eram aqueles

com IMC e consumo de AGE menores, o que pode explicar os resultados encontrados.

Um estudo com 14 indivíduos saudáveis, de meia idade com sobrepeso ou obesidade

observou melhora da DMF com uso de inibidor de fator nuclear kB (NF-kB), sugerindo

que fatores ligados à inflamação são mais relevantes do que a idade (PIERCE et al.,

2009). Vale a pena ressaltar que a PCR, nosso marcador inflamatório e conhecido

inibidor de óxido nítrico, apresentou menor concentração no grupo de indivíduos

eutróficos segundo a análise de variância (ANOVA), e este grupo era

significantemente mais idoso. Isso pode explicar o menor grau de inflamação dos

nossos idosos. Chaunhan et al. (2016), descreveram uma melhora na produção de

oxido nítrico e DMF utilizando L-arginina, em pacientes mais velhos. (CHAUHAN et al., 1997; DONATO et al., 2009)

Nossos achados demonstraram que tanto o consumo quanto a formação

de AGE não se correlacionarram com o estado de inflamação medido pela PCR. A

PCR, entretanto, se correlacionou com o EMID (r = 0,706, p = 0,02) nos pacientes

eutróficos e de forma mais relevante no grupo dos obesos (r = 0,879, p = 0,001);

porém, o valor de PCR no grupo dos obesos foi menor que no sobrepeso (Tabela 9).

Conforme observado por Hein et al. (2013), a PCR parece ter um papel de

desencadear o estresse oxidativo dependente do endotélio e comprometer a função

vasomotora mediada pelo óxido nítrico. Bian et al. (2013), em seu estudo com ratos

observaram que a PCR promoveu aterosclerose através do aumento da retenção de

LDL nas paredes vasculares. Apesar de nossa amostra não ser composta por

pacientes com LDL elevado, não avaliamos dados como presença de LDL oxidada ou

tamanho da partícula, o que não permite avaliar o mecanismo envolvido com o

espessamento carotídeos encontrado em 20% (n=6) de nossos participantes.(BIAN et al., 2014; HEIN

et al., 2014).

- 62 -

Na análise de regressão multivariada observamos que a função endotelial

sofreu maior influência do peso e da CC, corroborando com os dados de Van Der

Heidjen et al. (2017), no qual o IMC interferiu na função endotelial de forma negativa.

A idade e a pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD) foram as

variáveis responsáveis por explicar quase metade do fenômeno de elevação da

rigidez arterial em nossos pacientes (r2 = 0,47) avaliados pela VOP. Estes achados

são embasados pela literatura, pois, tanto a hipertensão quanto o envelhecimento

estão envolvidos na piora da VOP. (RITA; COSTA, 2013; MALACHIAS MVB, et al,

2016; DIAZ et al., 2018).

Observamos que a PAS, assim como a VOP, também foi significativamente

influenciada pela idade. Já a PAD teve correlação com a HbA1c, um marcador do

controle glicêmico, e independentemente associada ao desfecho cardiovascular em

indivíduos sem diagnóstico da doença (SARWAR et al., 2010; BOWER et al., 2012).

Um estudo com 6470 pacientes com ou sem diabetes verificou que indivíduos com

concentrações elevadas de HbA1c, mesmo sem diagnóstico prévio de diabetes,

apresentaram maior risco de hipertensão. Assim como em nossa amostra, a média de

PAD estava abaixo dos valores considerados para hipertensão ou mesmo pré-

hipertensão (81 - 89 mm Hg) e esta associação foi observada mesmo para valores de

HbA1c abaixo do limiar de diagnóstico de diabetes (5.7%) (BOWER et al., 2012).

Nosso estudo observou associação independente da PAS com a elevação

da PCR (r2 = 0,12), assim como no clássico estudo MESA (LAKOSKI et al., 2005), que

após examinar 6814 pacientes, confirmou a associação entre hipertensão e

inflamação em ambos os sexos, com maior impacto entre os chineses (r2 = 0,24), e

com impacto semelhante ao nosso, no grupo étnico de caucasianos (r2 = 0,10).

- 63 -

VII- CONCLUSÃO

Nossos achados demonstram que o consumo de AGE se associou de forma

negativa com a DMF nos indivíduos eutróficos refletindo piora na função endotelial. A

formação (AF) também aparece interagindo com o proceso de espessamento médio

intimal neste subgrupo cuja média de idade foi maior. Além disso, nos indivíduos

obesos, mesmo sendo os mais jovens, o aumento da formação de AGE, avaliado pela

autofluorescência da pele (AF) se correlaciona com a piora de função endotelial. A

rigidez arterial aumenta com o processo do envelhecimento e com a pressão arterial,

independente de dados antropométricos e do consumo e da formação de AGEs. O

marcador inflamatório (PCR) se correlacionou de forma positiva com a espessura

média intimal de indivíudos eutróficos e obesos.

O papel do consumo dos AGEs na gênese da aterosclerose subclínica ainda

não está claro. A avaliação do consumo das calorias totais e dos macronutrientes

ingeridos parecem ter um papel relevante na busca por respostas mais

esclarecedoras. Entretanto, a orientação dietética baseada na manutenção do peso

dentro dos valores de eutrofia, o consumo adequado de alimentos mais in natura, com

baixo teor de gorduras e que garante um menor aporte de AGEs, podem ser

estratégias mais adequadas para a diminuição dos fatores de risco para o

desenvolvimentos de doença cardiovasculares relacionadas à disfunção endotelial.

- 64 -

REFERÊNCIAS

ABESO, A. B. para o estudo da obesidade e da sóndrome metabólica. Diretrizes

brasileiras de obesidade 2016. VI Diretrizes Brasileiras de Obesidade, p. 7–186,

2016.

ALIZARGAR, J.; BAI, C.-H. Comparison of Carotid Ultrasound Indices and the

Triglyceride Glucose Index in Hypertensive and Normotensive Community-Dwelling

Individuals: A Case Control Study for Evaluating Atherosclerosis. Medicina, v. 54, n.

5, p. 71, 2018. Disponível em: <http://www.mdpi.com/1010-660X/54/5/71>.

ALVIM, R. O.; HORIMOTO, A. R. V. R.; OLIVEIRA, C. M.; BORTOLOTTO, L. A.;

KRIEGER, J. E.; PEREIRA, A. C. Heritability of arterial stiffness in a Brazilian

population: Baependi Heart Study. Journal of Hypertension, n. September, p. 105–

110, 2016.

ANDRADE, D. O.; SANTOS, S. P. de O.; VILELA-MARTIN, \josé Fernando.

Inflamação , disfunção endotelial e eventos agudos na hipertensão arterial. Rev

Bras Hipertensão, v. 21, n. 3, p. 129–133, 2014.

ANGOORANI, P.; EJTAHED, H.; MIRMIRAN, P.; MIRZAEI, S. Dietary consumption

of advanced glycation end products and risk of metabolic syndrome. International

Journal of Food Sciences and Nutrition ISSN:, v. 7486, n. February, 2016.

Disponível em: <http://www.tandfonline.com/loi/iijf20%0ADietary>.

AZEVEDO, C. F.; ROCHITTE, C. E.; LIMA, J. A. C. Coronary artery calcium score

and coronary computed tomographic angiography for cardiovascular risk

stratification. Arquivos brasileiros de cardiologia, v. 98, n. 6, p. 559–568, 2012.

Disponível em:

<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci%7B_%7Darttext%7B&%7Dpid=S0066-

782X2012000600012%7B&%7Dlng=pt%7B&%7Dnrm=iso%7B&%7Dtlng=en%5Cnht

tp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22892694%5Cnhttp://www.scielo.br/scielo.php?sc

ript=sci_arttext&pid=S0066-782X20120006>

BACCARO, L. F. et al. The epidemiology and management of postmenopausal

osteoporosis: A viewpoint from Brazil. Clinical Interventions in Aging, v. 10, p.

583–591, 2015.

BADIMÓN, L.; VILAHUR, G.; PADRÓ, T. Lipoproteínas, plaquetas y aterotrombosis.

Revista Española de Cardiología, v. 62, n. 10, p. 1161–1178, 1 out. 2009.

Disponível em: <http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0300893209723851>.

Acesso em: 3 maio. 2018.

BARBOSA, J. H. P.; OLIVEIRA, S. L.; SEARA, L. T. E. O papel dos produtos finais

da glicação avançada (AGEs) no desencadeamento das complicações vasculares

do diabetes. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 52, n. 6,

p. 940–950, 2008.

BELLER, G. A.; et al. ACCF/AHA Guideline for Assessment of Cardiovascular Risk in

Asymptomatic Adults. Jacc, v. 56, n. 25, p. 1–11, 2010.

- 65 -

BIAN, F.; et alC-reactive protein promotes atherosclerosis by increasing LDL

transcytosis across endothelial cells. British Journal of Pharmacology, v. 171, n.

10, p. 2671–2684, 2014.

BIRLOUEZ-ARAGON, I.; et al. A diet based on high-heat-treated foods promotes risk

factors for diabetes mellitus and cardiovascular diseases 1 – 4. Am J Clin Nutri, v.

91, n. 2, p. 1220–1226, 2010.

BOTROS, N.; et al. Advanced glycation end-products (AGEs) and associations with

cardio-metabolic, lifestyle and dietary factors in a general population: the NQplus

study. Diabetes/metabolism research and reviews, 2017. Disponível em:

<http://doi.wiley.com/10.1002/dmrr.2892%0Ahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28

249105>.

BOWER, J. K.; et al. Glycated hemoglobin and risk of hypertension in the

atherosclerosis risk in communities study. Diabetes Care, v. 35, n. 5, p. 1031–1037,

2012.

BRASIL, C. Brasil 2050: DESAFIOS DE UMA NAÇÃO QUE ENVELHECE. Centro

de Estudos e Debates Estratégicos. Brasília.2017

BROOKS, G. C.; BLAHA, M. J.; BLUMENTHAL, R. S. Relation of C-Reactive

Protein to Abdominal AdiposityAmerican Journal of Cardiology, 2010. .

CELERMAJER, D. S; et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in

children and adults at risk of atherosclerosis. The Lancet, v. 340, n. 8828, p. 1111–

1115, 1992. Disponível em:

<http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/014067369293147F>.

CERAMI, C.; et al. Tobacco smoke is a source of toxic reactive glycation products.

Medical Sciences, v. 94, n. May, p. 13915–13920, 1997.

CESAR, L. a; et al..; SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA. DIRETRIZ DE

DOENÇA CORONÁRIA ESTÁVELGuideline for stable coronary artery disease.

Arquivos brasileiros de cardiologia, v. 103, n. 2 Suppl 2, p. 1–56, 2014.

Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25410086>.

CHAUHAN, A.; MORE, R. S.; MULLINS, P. A.; TAYLOR, G.; PETCH, M. C.;

SCHOFIELD, P. M. Aging-associated endothelial dysfunction in humans is reversed

by L-arginine. Journal of the American College of Cardiology, v. 28, n. 7, p. 1796–

1804, 1997. Disponível em: <http://dx.doi.org/10.1016/S0735-1097(96)00394-4>.

D. J. KORTEWEG. Ueber die Fortpflanzungsgeschwindigkeitdes Schalles in

elastischen Röhren. Annalen der Physik undChemie, v. 241, n. 12, p. 525–542,

1878.

DA MOURA SEMEDO, C.; WEBB, M.; WALLER, H.; KHUNTI, K.; DAVIES, M. Skin

autofluorescence, a non-invasive marker of advanced glycation end products: clinical

relevance and limitations. Postgraduate Medical Journal, p. postgradmedj-2016-

134579, 2017. Disponível em: <http://pmj.bmj.com/lookup/doi/10.1136/postgradmedj-

2016-134579>.

- 66 -

DAWBER, T. R.; GEORGE, F. E.; MANN, V. 1. Coronary Heart Disease in the

Framingham Study. American Journal of Clinical Nutrition, v. 47, p. 4–24, 1957.

Disponível em:

<https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1550985/pdf/amjphnation01096-

0007.pdf>.

DE VOS, L. C.; LEFRANDT, J. D.; DULLAART, R. P. F.; ZEEBREGTS, C. J.; SMIT,

A. J. Advanced glycation end products: An emerging biomarker for adverse

outcome in patients with peripheral artery diseaseAtherosclerosis, 2016.

DELGADO-ANDRADE, C.; FOGLIANO, V. Dietary Advanced Glycosylation End-

Products (dAGEs) and Melanoidins Formed through Maillard Reaction: Physiological

Consequences of their Intake. Annual Review of Food Science and Technology,

v. 9, n. 1, p. null, 2018. Disponível em:

<http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-food-030117-012441>

DEN DEKKER, M. A. M.; et al. Skin autofluorescence, a non-invasive marker for

AGE accumulation, is associated with the degree of atherosclerosis. PLoS ONE, v.

8, n. 12, 2013.

DI PINO, A.; et al. High intake of dietary advanced glycation end-products is

associated with increased arterial stiffness and inflammation in subjects with type 2

diabetes. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, p. 1–7, 2017.

Disponível em:

<http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0939475317301357>.

DIAZ, A.; et al.The effects of age on pulse wave velocity in untreated hypertension.

Journal of Clinical Hypertension, v. 20, n. 2, p. 258–265, 2018.

DONATO, A. J.; et al. Vascular endothelial dysfunction with aging: endothelin-1 and

endothelial nitric oxide synthase. AJP: Heart and Circulatory Physiology, v. 297, n.

1, p. H425–H432, 2009. Disponível em:

<http://ajpheart.physiology.org/cgi/doi/10.1152/ajpheart.00689.2008>.

DRENTH, H., et al. Advanced Glycation End Products Are Associated With Physical

Activity and Physical Functioning in the Older Population. The Journals of

Gerontology: Series A., 2018.

DUCA, L.; et al. Matrix ageing and vascular impacts: Focus on elastin fragmentation.

Cardiovascular Research, v. 110, n. 3, p. 298–308, 2016.

EDWARDS, S. F.; MOORE, A. E. B.; FROST, M. L. The Evaluation of Vertebral

Fracture Assessment and Pulse Wave Velocity for the Assessment of Abdominal

Aortic Calcification by Comparison to Computed Tomography Abstract. 2018.

ENGELHORN, C. A.; et al. Intima-media thickness in the origin of right subclavian

artery as an early marker of cardiovascular risk. Arquivos Brasileiros de

Cardiologia, v. 87, n. 5, p. 609–614, 2006.

FALUDI, A.;et al.. Atualização Da Diretriz Brasileira De Dislipidemias E Prevenção

Da Aterosclerose - 2017. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 109, n. 1, p. 1–

- 67 -

76, 2017. Disponível em:

<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28813069%0Ahttp://www.gnresearch.org/doi/1

0.5935/abc.20170121>.

FERNÁNDEZ-FRIERA, L.; IBÁÑEZ, B.; FUSTER, V. Imaging subclinical

atherosclerosis: Is It Ready for Prime Time? A Review. Journal of Cardiovascular

Translational Research, v. 7, n. 7, p. 623–634, 2014.

FISBERG, R. M.; MARCHIONI, D. M.; CAROLINA, A.; COLUCCI, A. Avaliação do

consumo alimentar e da ingestão de nutrientes na prática clínica. Arq Brasil

Endocrinol Metab.p.617-624. July, 2009.

FONTES, W. D. de; et al. Prevenção Clínica De Doença Cardiovascular,

Cerebrovascular E Renal Crônica. v.24. 2011.

FREIRE, C. M. V.; et al. Recomendação para a Quantificação pelo Ultrassom da

Doença Aterosclerótica das Artérias Carótidas e Vertebrais: Grupo de Trabalho do

Departamento de Imagem Cardiovascular da Sociedade Brasileira de Cardiologia –

DIC - SBC. Arquivos Brasileiros De Cardiologia - Imagem Cardiovascular, v. 28,

p. 1–64, 2015. Disponível em: <http://www.gnresearch.org/doi/10.5935/2318-

8219.20150018>.

GREENLAND, P.; et al. Prevention Conference V Beyond Secondary Prevention:

Identifying the High-Risk Patient for Primary Prevention Noninvasive Tests of

Atherosclerotic Burden. Circulation, v. 4, p. 16–22, 2000. Disponível em:

<http://circ.ahajournals.org/content/101/1/e16>.

GUGLIUCCI, A.; et al. N. Short-term low calorie diet intervention reduces serum

advanced glycation end products in healthy overweight or obese adults. Annals of

Nutrition and Metabolism, v. 54, n. 3, p. 197–201, 2009.

HALLOCK, P. Arterial elasticity in man in relation to age as avaluated by the pulse

wave velocity method. Archives of Internal Medicine, v. 54, n. 5, p. 770–798,

1934.

HAYNES, F. W.; ELLIS, L. B.; WEISS, S. Pulse wave velocity and arterial elasticity in

arterial hypertension, arteriosclerosis, and related conditions. American Heart

Journal, v. 11, n. 4, p. 385–401, 1936.

HEIN, T. W.; et al. Selective Activation of Lectin-Like Oxidized Low-Density

Lipoprotein Receptor-1 Mediates C-Reactive Protein-Evoked Endothelial Vasodilator

Dysfunction in Coronary Arterioles. Circulation Research, v. 114, n. 1, p. 92–100,

2014.

IBGE. Pesquisa Nacional de Saúde 2013.. Ministério da Saúde. 2014. Disponível

em< ftp://ftp.ibge.gov.br/PNS/2013/pns2013.pdf >

IBGE, Pesquisa nacional por amostra de domicílios: síntese de indicadores 2013 / IBGE, Coordenação de Trabalho e Rendimento. - 2. ed. - Rio de Janeiro: IBGE, 2015. 296 p

- 68 -

INABA, Y.; CHEN, J. A.; BERGMANN, S. R. Prediction of future cardiovascular

outcomes by flow-mediated vasodilatation of brachial artery: A meta-analysis.

International Journal of Cardiovascular Imaging, v. 26, n. 6, p. 631–640, 2010.

IWASAKI, A.; et al. Increased maximum common carotid intima-media thickness is

associated with smoking and hypertension in Tochigi Prefecture residents. Journal

of Medical Ultrasonics, v. 44, n. 4, p. 315–321, 2017.

KAPLON, R. E.; et al. Vascular endothelial function and oxidative stress are related

to dietary niacin intake among healthy middle-aged and older adults. Journal of

applied physiology (Bethesda, Md. : 1985), v. 116, n. 2, p. 156–63, 2014.

Disponível em:

<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24311750%5Cnhttp://www.pubmedcentral.nih.

gov/articlerender.fcgi?artid=PMC3921358>.

KARACA, Ü.; et al. Microvascular dysfunction as a link between obesity, insulin

resistance and hypertension. Diabetes Research and Clinical Practice, v. 103, n.

3, p. 382–387, 2014. Disponível em:

<http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2013.12.012>.

KATHRYN C.B. et al. Advanced Glycation End Products and Endothelial Dysfunction

in Type 2. DIABETES CARE, v. 25, n. 6, 2002.

LAKATTA, E. G.; LEVY, D. Arterial and cardiac aging: Major shareholders in

cardiovascular disease enterprises: Part I: Aging arteries: A “set up” for vascular

disease. Circulation, v. 107, n. 1, p. 139–146, 2003.

LAKOSKI, S. G.; et al. The relationship between blood pressure and C-reactive

protein in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Journal of the

American College of Cardiology, v. 46, n. 10, p. 1869–1874, 2005.

LAURENT, S.; et al. Expert consensus document on arterial stiffness: Methodological

issues and clinical applications. European Heart Journal, v. 27, n. 21, p. 2588–

2605, 2006.

LIM, S.; et al. Subclinical atherosclerosis in a community-based elderly cohort: The

Korean Longitudinal Study on Health and Aging. International Journal of

Cardiology, v. 155, n. 1, p. 126–133, 2012. Disponível em:

<http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2011.05.054>.

LIN, J.-A.; WU, C.-H.; YEN, G.-C. Perspective of Advanced Glycation End Products

on Human Health. Journal of Agricultural and Food Chemistry, v. 66, n. 9, p.

2065–2070, 2018. Disponível em:

<http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jafc.7b05943>.

LIN, L. RAGE on the Toll Road? Cellular & molecular immunology, v. 3, n. 5, p.

351–358, 2006.

LOHMAN, T.G. et al. Anthropometric standardization reference manual.Illinois:

Human Kinetics Books, 1988

- 69 -

LUTGERS, H. L.; et al . Skin autofluorescence as a noninvasive marker of vascular

damage in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, v. 29, n. 12, p. 2654–2659,

2006.

MALACHIAS, M. V. B. A rigidez arterial como marcador de lesão no presente e

preditor de risco no futuro. Revista Brasileira de Hipertensão, v. 11, n. 3, p. 147–

150, 2004.

MALACHIAS MVB, et al. 7a Diretriz Brasileira De Hipertensão Arterial. Arq Bras

Cardiol, v. 107, n. 3, 2016.

MARK, A. B.; et al. Consumption of a diet low in advanced glycation end products for

4 weeks improves insulin sensitivity in overweight women. Diabetes Care, v. 37, n.

1, p. 88–95, 2014.

MARKUSSIS, V.; et al. Detection of premature atherosclerosis by high-resolution

ultrasonography in symptom-free hypopituitary adults. Lancet (London, England), v.

340, n. 8829, p. 1188–92, 14 nov. 1992. Disponível em:

<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1359261>. Acesso em: 3 maio. 2018.

MCNULTY, M.; MAHMUD, A.; FEELY, J. Advanced Glycation End-Products and

Arterial Stiffness in Hypertension. American Journal of Hypertension, v. 20, n. 3, p.

242–247, 2007.

MEERWALDT, R.; et al. Simple non-invasive assessment of advanced glycation

endproduct accumulation. Diabetologia, v. 47, n. 7, p. 1324–30, 2004. Disponível

em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15243705>.

MEIRELLES, C. de M.; et al. Confiabilidade da medida da dilatação fluxo-mediada

da artéria braquial pela ultra-sonografia. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v.

89, n. 3, p. 176–183, set. 2007. Disponível em:

<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0066-

782X2007001500006&lng=pt&nrm=iso&tlng=pt>. Acesso em: 25 set. 2018.

MELO, J. B. De; ALBUQUERQUE, J.; NETO, D. F.; CRISTINA, R.; CAMPOS, A.

Estudo da Função Endotelial no Brasil : Prevenção de Doenças Cardiovasculares.

Rev Bras Cardiol., v. 27, n. 2, p. 120–127, 2014.

MENDES, T. de A. B.; et al. Diabetes mellitus : fatores associados a prevalência em

idosos , medidas e práticas de controle e uso dos serviços de saúde em São Paulo ,

Brasil. Caderno Saúde Pública, v. 27, n. 6, p. 1233–1243, 2011.

MOENS, A.I., 1878. Die Pulscurve.

MONNIER, V. M.; GENUTH, S.; SELL, D. R. The pecking order of skin Advanced

Glycation Endproducts (AGEs) as long-term markers of glycemic damage and risk

factors for micro- and subclinical macrovascular disease progression in Type 1

diabetes. Glycoconjugate Journal, v. 33, n. 4, p. 569–579, 2016. Disponível em:

<http://dx.doi.org/10.1007/s10719-016-9702-2>.

- 70 -

MONNIER, V. M.; KOHN, R. R.; CERAMI, A. Accelerated age-related browning of

human collagen in diabetes mellitus. Proceedings of the National Academy of

Sciences of the United States of America, v. 81, n. 2, p. 583–587, 1984.

MONTEIRO JÚNIOR, F. D. C.; et al. Prevalência de aterosclerose subclínica e

reclassificaç ão de risco cardiovascular pela medida da espessura íntimo-medial

carotídea em pacientes hipertensos ambulatoriais. Revista Portuguesa de

Cardiologia, v. 32, n. 12, p. 975–980, 2013. Disponível em:

<http://dx.doi.org/10.1016/j.repc.2013.04.016>.

MORIGUCHI, E. H. Novos Fatores de Risco na Pratica Clinica. Hipertensã0, n. 51,

p. 7–8, 2016.

NEEPER, M.; et al. Cloning and expression of a cell surface receptor for advanced

glycosylation end products of proteins. The Journal of Biological Chemistry, v.

267, n. 21, p. 14998–15004, 1992. Disponível em:

<http://www.jbc.org/content/267/21/14998.abstract>.

NOBRE, F. et al. 6ª Diretrizes de Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial e 4ª

Diretrizes de Monitorização Residencial da Pressão Arterial. Arq Bras Cardiol 2018;

110(5Supl.1):1-29

O’SHEA, K. m.; SCHIMIDT, A. M.; RAMASAMY, R. AGE-RAGE. Axis in the Aging

and Diabetic Heart: Prime Target for Adjunctive Therapeutic Intervention. In: SARA

C. ZAPICO (Ed.). Mechanisms linking Aging, Dseases and Biological Age

Estimation Diseases. 2017. p. 257.

OTT, C.; et al. Role of advanced glycation end products in cellular signaling. Redox

Biology, v. 2, n. 1, p. 411–429, 2014. Disponível em:

<http://dx.doi.org/10.1016/j.redox.2013.12.016>.

OUDEGEEST-SANDER, M. H.; et al. The effect of an advanced glycation end-

product crosslink breaker and exercise training on vascular function in older

individuals: a randomized factorial design trial Madelijn. v. 48, n. 423, p. 1509–1517,

2013.

PERTYNSKA-MARCZEWSKA, M.; MERHI, Z. Relationship of Advanced Glycation

End Products With Cardiovascular Disease in Menopausal Women. SAGE, 2014.

PIERCE, G. L.;et al. Nuclear factor-??B activation contributes to vascular endothelial

dysfunction via oxidative stress in overweight/obese middle-aged and older humans.

Circulation, v. 119, n. 9, p. 1284–1292, 2009.

PINNA, G. et al. Hypertension in the elderly. Italian Journal of Medicine, v. 6, n. 4,

p. 285–294, 2012.

PIRODDI, M.; et al. Circulating Levels and Dietary Intake of the Advanced Glycation

End-product Marker Carboxymethyl Lysine in Chronic Kidney Disease Patients on

Conservative Predialysis Therapy: A Pilot Study. Journal of Renal Nutrition, v. 21,

n. 4, p. 329–339, 2011. Disponível em:

<http://dx.doi.org/10.1053/j.jrn.2010.06.024>.

- 71 -

PIZZI, O.; et al. Velocidade de onda de pulso–o método e suas

implica{\textbackslash}ccões prognosticas na hipertensão arterial. Rev Bras

Hipertens, v. 13, n. 1, p. 59–62, 2006. Disponível em:

<http://departamentos.cardiol.br/dha/revista/13-1/14-velocidade-onda.pdf>.

PLICHART, M.; et al.. Carotid intima-media thickness in plaque-free site, carotid

plaques and coronary heart disease risk prediction in older adults. The Three-City

Study. Atherosclerosis, v. 219, n. 2, p. 917–924, 2011. Disponível em:

<http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2011.09.024>.

PORTO BARBOSA, J. H.; et al. determinação dos produtos avançados de glicação

(AGEs) e de lipoxidação (ALEs) em alimentos e em sistemas biológicos: avanços,

desafios e perspectivas. Quimica Nova, v. 39, n. 5, p. 608–620, 2016.

POULSEN, M. W.; et al. Advanced glycation endproducts in food and their effects on

health. Food and Chemical Toxicology, v. 60, p. 10–37, 2013. Disponível em:

<http://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2013.06.052>.

RAITAKARI, O. T.; CELERMAJER, D. S. Flow-mediated dilatation. British Journal

of Clinical Pharmacology, v. 50, n. 5, p. 397–404, 2000.

RAJAOBELINA K, et al. Autoflorescence of skin advanced glycation and products: Markerof metabolic memory in elderly population. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. v. 70, n.7,p.841-846,2015. doi: 10.1093/gerona/glu243 https://doi.org/10.1093/gerona/glu243

RITA, A.; COSTA, P. Rigidez arterial : Determinantes e Efeitos / Implicações na

Sensibilidade à Resposta Terapêutica com Nitroprussiato de Sódio. 2013.

UNIVERSIDADE DA BEIRA INTERIOR, 2013.

SANTOS, E. H. S.; SANTOS NETO, P. J. dos; SANTOS, I. de S. Carotid intima-

media thickness in the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil): a

narrative review. Sao Paulo Medical Journal, v. 136, n. 1, p. 64–72, 2018.

Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-

31802018000100064&lng=en&tlng=en>.

SAREMI, A.; et al. Advanced glycation end products, oxidation products, and the

extent of atherosclerosis during the VA diabetes trial and follow-up study. Diabetes

Care, v. 40, n. 4, p. 591–598, 2017.

SARWAR, N.; et al. Markers of dysglycaemia and risk of coronary heart disease in

people without diabetes: Reykjavik prospective study and systematic review. PLoS

Medicine, v. 7, n. 5, p. 1–11, 2010.

SBC. Atualização da diretriz brasileira de dislipidemias e erevenção da aterosclerose

- 2017. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 109, n. 1, p. 76, 2017.

SEALS, D. R.; JABLONSKI, K. L.; DONATO, A. J. Aging and vascular endothelial

function in humans. Clinical Science, v. 120, n. 9, p. 357–375, 2011. Disponível em:

<http://clinsci.org/lookup/doi/10.1042/CS20100476>.

- 72 -

SELL, D. R.; MONNIER, V. M. Molecular basis of arterial stiffening: Role of glycation-

a mini-review. Gerontology, v. 58, n. 3, p. 227–237, 2012.

SEMBA, R. D.; et al. Dietary Intake of Advanced Glycation End Products Did Not

Affect Endothelial Function and Inflammation in Healthy Adults in a. The Journal of

Nutrition Nutrient, n. 7, p. 1037–1042, 2014.

SEMBA, R. D.; NICKLETT, E. J.; FERRUCCI, L. Does accumulation of advanced

glycation end products contribute to the aging phenotype? Journals of Gerontology

- Series A Biological Sciences and Medical Sciences, v. 65 A, n. 9, p. 963–975,

2010.

SILVA, L. R.; et al. Aterosclerose subclínica e marcadores inflamatórios em crianças

e adolescentes obesos e não obesos. Revista Brasileira de Epidemiologia, v. 15,

n. 4, p. 804–816, 2012. Disponível em:


790X2012000400012&lng=pt&tlng=pt>.

SOC BRAS CARDIOL. I diretriz brasileira de prevenção cardiovascular. Arq Bras

Cardiol, v. 101, n. 6, supp 2, p. 1–63, 2013.

SOWNDHAR RAJAN, B.; et al. Diet with high content of advanced glycation end

products induces systemic inflammation and weight gain in experimental mice:

Protective role of curcumin and gallic acid. Food and Chemical Toxicology, v. 114,

p. 237–245, 2018. Disponível em: <https://doi.org/10.1016/j.fct.2018.02.016>.

STIRBAN, A.; et al.D. Dietary advanced glycation endproducts and oxidative stress:

In vivo effects on endothelial function and adipokines. Annals of the New York

Academy of Sciences, v. 1126, p. 276–279, 2008.

STORCH, A. S.; et al.Métodos de Investigação da Função Endotelial: Descrição e

suas Aplicações Methods of Endothelial Function Assessment: Description and

Applications. International Journal of Cardiovascular Sciences, v. 30, n. 3, p.

e130–e137, 2010. Disponível em:


782X2010001500025&lng=pt&nrm=iso&tlng=pt%0Ahttp://www.scielo.br/pdf/ijcs/v30n

3/pt_2359-4802-ijcs-30-03-0262.pdf>.

TIMOTEO, A. T.; MIRANDA, F.; FELICIANO, J.; FERREIRA, R. [Influence of

anthropometric variables in C reactive protein]. Acta Medica Portuguesa, 2011.

TORREGGIANI, M.;et al. Advanced Glycation End Product Receptor-1 Transgenic

Mice Are Resistant to Inflammation, Oxidative Stress, and Post-Injury Intimal

Hyperplasia. The American Journal of Pathology, v. 175, n. 4, p. 1722–1732,

2009. Disponível em:

<http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002944010606827>.

TORRES, N. M. P. D. O.; XAVIER, J. D. A.; GOULART, M. O. F. A Química dos

Produtos Finais de Glicação Avançada v. 10, n. 2, 2018.

- 73 -

TOTH, P. P. Subclinical atherosclerosis: What it is, what it means and what we can

do about it. International Journal of Clinical Practice, v. 62, n. 8, p. 1246–1254,

2008.

TRIOLA, M. Introdução à Estatística (tradução). 7a. ed. 1999.

URIBARRI, J.; et al.Diet-derived advanced glycation end products are major

contributors to the body’s AGE pool and induce inflammation in healthy subjects.

Annals of the New York Academy of Sciences, v. 1043, p. 461–466, 2005.

URIBARRI, J.; et al.Circulating Glycotoxins and Dietary Advanced Glycation

Endproducts: Two Links to Inflammatory Response, Oxidative Stress, and Aging. J

Gerontol A Biol Sci Med Sci., v. 64, n. 4, p. 427–433, 2007.

URIBARRI, J.; et al. Advanced Glycation End Products in Foods and a Practical

Guide to Their Reduction in the Diet. Journal of the American Dietetic

Association, v. 110, n. 6, 2010.

VAN DEN MUNCKHOF, I. C. L.; et al. Relation between age and carotid artery

intima-medial thickness: a systematic reviewClinical Cardiology, 2018. .

VAN DER HEIJDEN, D. J.; et al.. Body mass index is associated with microvascular

endothelial dysfunction in patients with treated metabolic risk factors and suspected

coronary artery disease. Journal of the American Heart Association, v. 6, n. 9, p.

1–9, 2017.

VAN EUPEN, M. G. A.; et al. Skin Autofluorescence and Pentosidine Are Associated

with Aortic Stiffening: The Maastricht Study. Hypertension, v. 68, n. 4, p. 956–963,

2016.

VLACHOPOULOS, C.; AZNAOURIDIS, K.; STEFANADIS, C. Prediction of

Cardiovascular Events and All-Cause Mortality With Arterial Stiffness. A Systematic

Review and Meta-Analysis. Journal of the American College of Cardiology, v. 55,

n. 13, p. 1318–1327, 2010. Disponível em:

<http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2009.10.061>.

VLASSARA, H.; PALACE, M. R. Diabetes and advanced glycation endproducts. J

Intern Med, v. 251, n. 2, p. 87–101, 2002. Disponível em:

<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=Ab

stractPlus&list_uids=11905595>.

WEE, C. C.; et al. Obesity and C-reactive protein levels among white, black, and

hispanic US adults. Obesity, 2008.

WIDMER, R. J.; LERMAN, A. Endothelial dysfunction and cardiovascular disease.

Global cardiology science & practice, v. 2014, n. 3, p. 291–308, 2014. Disponível

em: <http://dx.doi.org/ 10.5339/gcsp.2014.43>.

WITTE, D. R.;et al. Is the association between flow-mediated dilation and

cardiovascular risk limited to low-risk populations? Journal of the American College

of Cardiology, v. 45, n. 12, p. 1987–1993, 2005.

- 74 -

XAVIER, H. T.;et al. V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da

Aterosclerose. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 101, n. 4, p. 01–22, 2013.

Disponível em: <http://www.gnresearch.org/doi/10.5935/abc.2013S010>.

YEBOAH, J.; et al. Predictive value of brachial flow-mediated dilation for incident

cardiovascular events in a population-based study: the multi-ethnic study of

atherosclerosis. Circulation, v. 120, n. 6, p. 502–509, 2009. Disponível em:

<http://search.ebscohost.com.libproxy.ucl.ac.uk/login.aspx?direct=true&db=jlh&AN=2

010367694&site=ehost-live>.

ZHANG, W.; LI, P.; GUO, X.; HUANG, Q. Role of moesin, Src and ROS in Advanced

Glycation End Product-induced Vascular Endothelial Dysfunction.

MICROCIRCULATION., v. 24, n. 3, p. 42–49, 2017.

ZIEMAN, S. J.; MELENOVSKY, V.; KASS, D. A. Mechanisms, pathophysiology, and

therapy of arterial stiffness. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology,

v. 25, n. 5, p. 932–943, 2005.

- 75 -

ANEXOS

ANEXO A- Escore de Risco de Framingham Revisado para Homens

Fonte: (FONTES et al., 2011a)

- 76 -

ANEXO B - Escore de Risco de Framingham Revisado para Mulheres

Fonte: (FONTES et al., 2011b)

- 77 -

ANEXO C – Atribuição de pontos de acordo com o risco cardiovascular global para mulheres.

Fonte: (SOC BRAS CARDIOL, 2013)

- 78 -

ANEXO D - Atribuição de pontos de acordo com o risco cardiovascular global para homens.

Fonte: (SOC BRAS CARDIOL, 2013)

- 79 -

ANEXO E- Risco de eventos cardiovasculares fatais e não-fatais pelo Tempo de Vida Para homens e mulheres.

Fonte:(SOC BRAS CARDIOL, 2013)

- 80 -

ANEXO F- Tabela adaptada do estudo ELSA-Brasil segundo Consenso do DIC-SBC

FONTE: (FREIRE et al., 2015)

- 81 -

ANEXO G – Aprovação CEP

- 82 -

- 83 -

ANEXO H – Declaração Anuência- InCor

- 84 -

APÊNDICES Apêndice A- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

- 85 -

- 86 -

- 87 -

- 88 -

- 89 -

Apêndice B – Modelo do prontuário médico

- 90 -

Apêndice C – Recordatório Alimentar de 24 horas

Recordatório alimentar

Nome do paciente:

Data da refeição:

Refeição Alimentos Preparo quantidade

- 91 -

Apêndice D – Tabela comorbidades

comorbidades

n=frequência de ocorrência do evento considerado na coluna.

No. Pacientes com Comorbidades 20

arritmia 1 5

artrose 1 5

dislipidemia 11 55

ectasia aorta 1 5

esteatose hepática 1 5

hipertensão 9 45

hiperurecemia 2 10

hipotireoidismo 2 10

litiase renal 1 5

sincope vaso vagal 2 10

sind pânico 2 10

morbidade

nVariável %

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