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Preparações intermediárias ou Soluções extrativasou Soluções extrativas

Aula II Profa. Raquel Rennó Braga

Preparações intermediárias ou Soluções extrativas

I- Processos de Extração• Destilação• Maceração• Dissolução pelo uso do calor: infusão, digestão e decocção• Percolação ou Lixiviação

II- Preparações Intermediárias obtidas por destilação

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II- Preparações Intermediárias obtidas por destilação• Hidrolato/Pseudo hidrolato• Alcoolatos ou Espíritos/ pseudoalcoolato

III – Preparações intermediárias alcoólicas• Tinturas• Alcoolaturas

IV – Preparações intermediárias obtidas por dissolução e evaporação

• Extratos

Preparações intermediárias alcoólicas ou Soluções extrativas

• São preparações que possuem substânciasmedicamentosas, mas não constituem por si mesmasum medicamento.

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• Vegetal: são extraídos as substâncias de interessefarmacológico (PAs) a serem utilizados nosmedicamentos.


• Resultantes da dissolução parcial de uma droga (MPvegetal, mineral ou animal) de composição heterogêneanum determinado solvente (alcoólico ouhidroalcoólico);

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hidroalcoólico);

• As soluções extrativas contém os constituintes quepossuem atividade farmacológica (alcalóides, taninos,flavonas, essências e óleos).


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Considerações gerais

• Requisitos do líquido extrator:

• Seletividade:do líquido extrator (álcool/água)

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• Conservação:Vegetal: precária, sujeito a alterações (enzimas e fungos)Líquido extrator pode determinar melhor conservação (água e álcool)

• Economia:baixo custo do líquido extrator

Considerações gerais

• Fatores que influenciam na extração:

• Divisão da droga• Agitação• Temperatura

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• Temperatura• Tensão superficial (entre a droga e o líquido extrator)

• Natureza do líquido extrator• Tempo

Processo de Extração

• Destilação

• Maceração

• Dissolução pelo calor: digestão, infusão, decocção

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• Dissolução pelo calor: digestão, infusão, decocção

• Percolação ou lixiviação


1- Destilação• Separação de substância de PE diferentes• Simples: Planta triturada + água + aquecimento = destilação(aquecimento força a passagem para estado gasoso e por resfriamento voltam ao

estado líquido.)

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Essências de plantas


1- Destilação• Arraste a vapor: extrair óleos essenciais de plantas (decompõem em altas

temperaturas)O extrato arrastado pelo vapor é recolhido (substância não solubiliza na água eo vapor as arrasta)

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1- Destilação

• Plantas e óleos essenciais extraídos

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Preparações intermediárias obtidas por destilação

Em água

• Hidrolatos: águas aromáticas ou águas medicinais• Pseudohidrolatos: dissolução de substâncias aromáticas em água

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Com álcool• Alcoolatos ou espíritos: drogas aromáticas frescas ou secas• Pseudoalcoolatos: dissolução da essência no álcool

Incolores e quase límpidosodor semelhante às plantas que provémUso: aromatizantes

Processo de ExtraçãoII- Maceração

• Drogas que são facilmente permeáveis aos líquidos;• PA solúveis à frio ou• Alteráveis pelo calor• Para drogas não heróicas (arnica).

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• Para drogas não heróicas (arnica).

• Consiste em deixar a droga, devidamente dividida, em contato com olíquido extrator (álcool), em repouso, em recipiente fechado, pelo tempoespecificado na monografia. Ao final do processo, o extrato é separadodo resíduo e o resíduo prensado, reunindo-se o líquido resultante daprensagem com o extrato (Farm. Bras. IV)

• Alcaçus (glicirizina): edulcorante, úlcera gástrica• Drogas ricas em taninos (gosto amargo)

Processo de ExtraçãoIII- Dissolução acelerada pelo uso do calor

•Digestão• Solvente = água e álcool

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• A droga é posta em contato com o solvente, em tempo variável, à temperaturade 35-40°C

• A temperatura aumenta a capacidade extrativa do solvente e a solubilidadedos PAs existentes na droga

DROGA+

SOLVENTE EM BALAO TAMPADO

BANHO DE ÁGUA AQUECIDO


• Infusão• Solvente = água fervente• Drogas vegetais com PAs volátil, de consistência frouxa. Utilizar imediatamente.

DROGA DIVIDIDA (flores, folhas: contusão, corte ou pulverização)

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DROGA DIVIDIDA (flores, folhas: contusão, corte ou pulverização)

ÁGUA FERVENTE/ RECIPIENTE FECHADO

ESFRIAR E COAR

Proporção 5% (5g/100mL)Desvantagens: conservação precária (degradação microbiana)Dissolve material inerte que pode precipitar no resfriamento (mucilagens) ou coagular (gomas)


•Decocção ou cozimento• Solvente = água• Produto obtido: decocto• Drogas com PAs não volátil, não alteráveis pelo calor. Drogas compactas e de

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• Drogas com PAs não volátil, não alteráveis pelo calor. Drogas compactas e denatureza lenhosa (raízes, cascas) cujos PAs sejam solúveis a quente sem alteração.

DROGA + ÁGUA (5%)

FERVURA 15MIN

ESFRIAR

COAR E FILTRAR COMPLETAR OVOLUME

Processo de ExtraçãoIII- Lixiviação ou Percolação

• Solvente = água ou álcool de diversas graduações respectivamente

• Extração dinâmica: líquido extrator esta em movimento, atravessando a droga emúnico sentido, pelo movimento descendente, dissolvendo os PAs de interesse atéficar completamente saturado.

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ficar completamente saturado.

Droga pulverizada

Extraçao dos componentes

solúveis da planta

Liquido extrator

filtro


• Processo:1. Pulverização da droga2. Umedecimento do pó (50% do peso do pó em solvente) com líquido extrator

(álcool de várias graduações, dependendo da tenuidade do pó);3. Acondicionamento pó no lixiviador;

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3. Acondicionamento pó no lixiviador;4. Adição de mais solvente;5. Maceração;6. Lixiviação: após regular o ritmo de deslocação do solvente a torneira é aberta e

inicia-se a lixiviação;7. Final: quando o líquido sair incolor, sem cheiro ou sabor da droga.


III- Lixiviação ou Percolação

• Variantes da lixiviação:

• DIACOLACÃO: Na diacolação a droga acondicionada em tubos compridos eestreitos é extraída por um líquido forçado a atravessar sob pressão.

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estreitos é extraída por um líquido forçado a atravessar sob pressão.• percolação com pressão positiva, porém menor que na lixiviação convencional.

• EVACOLACÃO: diacolação com pressão reduzida, à vácuo.


• Variantes da lixiviação:• SOXLET: para extrair óleos fixos de um sólidos• Droga recebe menos calor• É a extração de sólidos com solventes voláteis, onde hánecessidade de volume reduzido de líquido e de aquecimento.

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• Solventes:

Álcool de diversas graduações

Água: menos indicado pois drogas ricas em substâncias mucilaginosas incham

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Água: menos indicado pois drogas ricas em substâncias mucilaginosas inchamdemais em contato com a água obstruindo os canalículos e impossibilitando apercolação;

Extrato de cravagem de centeio ou ergotino (droga no estado de pó grosso paraevitar demasiada embebição pela água).

Preparações intermediárias alcoólicas

A-Tinturas

B- Alcoolaturas

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Preparação deTinturas

Droga:Origem vegetalDroga deve ser previamente dividida

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Proporção da droga: álcool= 1:10 (drogas ativas) ou 1:20 (comuns)

Dissolvente:Álcool de graduação variável entre 30 e 90° (Farmacopéia)Baixa graduação: drogas ricas em substâncias hidrossolúveis (sais de alcalóides,

taninos).Alta graduação: PAs lipossolúveis (essências e resinas)

Considerações gerais sobre tinturas

Características

• Límpida;

• Pode apresentar cor variada (verde, amarela, palha)

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• Odor álcool etílico;

• Sabor amargo, adstringente, ácido...

• Podem turvar com adição de água (tinturas resinosas, balsâmicas);

• Podem espumas quando agitadas (albuminas, saponinas).


Alterações

• Reações de oxidação:Contato com o ar;Oxidação de taninos, alcalóides, flavonas, clorofila (tinturas de folhas), álcool;

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• Reações de precipitação:O frio favorece a deposição de resinas, gomas, amido.

• Reações de hidrólise:Podem decompor as substâncias (alcalóides tornam-se inativos);Racemização (Hiosciamina (levógira) em atropina (racêmica) 5 a 8x menos ativa).Validade recomendada: 1 a 3 anos


Ensaios 1. Identificação:� Auxilio da caracterização de uma substância;� Ensaios fitoquímicos e CCD;

�Ensaio fitoquímico:

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�Ensaio fitoquímico: Identifica grupo químico característico do fitoterápico; Mudança do meio reacional como turvação, mudança de cor, formação de pptado, espuma...Ensaios não conclusivos (detecta presença de grupo funcional)Ex.: Guaraná (tanino), Calêndula (Saponina), alcalóides...

�CCDTécnica de separação


2. Ensaio de Resíduo Seco:� RS específico para cada tintura;�Massa que resta após evaporação do álcool (100-105°C);� RS inferior ao especificado indica diluição fraudulenta.

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3. Densidade:�Densidade a 15-20°C entre 0,87 e 0,98;� Picnômetro.


Tintura-mãe

• Tinturas homeopáticas• Drogas de origem vegetal (planta inteira, folhas, flores, caule, casca, raízes, frutos...)• Drogas de origem animal

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• TM = resultado da ação extrativa por contato íntimo prolongado de um insumoinerte hidroalcoólico ou hidroglicerinado sobre determinada droga vegetal ouanimal, fresca ou dessecada, por meio dos processos de maceração ou percolação.

Tinturas Uso Externo

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Tinturas Uso Interno

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Alcoolaturas

Definição: são preparações líquidas obtidas a frio, por simples maceração dadroga fresca com álcool.

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Preparo:Alcoolaturas ordinárias a frio: obtidas por maceração 1:1 ou 1:2, com álcool 75-90°.Após 10 dias coar em papel.Alcoolaturas estabilizadas: usa-se álcool fervente 75-90° (destruição de enzimas)

Preparações intermediárias obtidas por dissolução e evaporação

ExtratosDefinição: são preparações extrativas concentradas, obtidas de drogasvegetais ou animais, frescas ou secas, por meio de um dissolvente apropriado,seguido de sua evaporação total ou parcial.

Composição:

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Composição:Depende da droga, dissolvente utilizado, processo extrativo.

Natureza complexa: princípios ativos (alcalóides, flavonas, heterosídeos,quinonas, taninos, saponosídeos);Material inerte (gorduras, albumina,mucilagens, pigmento)

Classificação dos extratos

Quanto à consistênciaExtratos secos ou pulvurulentas (Pos):

• 2 a 5% de água (melhor conservação)• Preparos por extração com água ou álcool• Fácil manipulação,melhor conservação• Utilizado no preparo de pós, cápsulas, comprimidos

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• Utilizado no preparo de pós, cápsulas, comprimidos• Extrato de cascara sagrada e boldo do chile

Extratos firmes ou pilulares (solidos)

• Consistência de massa pilular• Umidade ±10%• São menos utilizados pois tendem a perder umidade ficando duros• Difícil manipulação, fácil decomposição (água)• Uso no preparo de pomadas, supositórios

Classificação dos extratos

Quanto à consistênciaExtratos moles:

• Consistência semelhante à mel espesso• 20-25% água• Difícil manipulação,• Decomposição fácil do PA (muita água)

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• Decomposição fácil do PA (muita água)• Uso: pomada e supositórios

Extratos fluidos:

• Líquidos• Obtidos por maceração, percolação oudissolução de extratos secos ou moles comágua, álcool ou mistura de água e álcool.

Extratos

Preparo

Infusão: água

Digestão: água

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Maceração: água ou álcool ou acetona

Lixiviação: água ou álcool ou éter

Extratos

Preparo dos extratos (pós secos, sólidos e moles)

a) Obtenção da solução extrativa

b) Concentração

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c) Depuração ou purificação

ExtratosPreparo dos extratos (pós secos, sólidos e moles)

a) Obtenção da solução extrativa

Divisão da droga (moagem, prensagem)

Secagem

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Operações extrativas e veiculos:1- Maceração2- Lixiviação ou percolação (maioria)3- Digestão4- Infusão dissolução pelo calor5- Decocção

Secagem

Filtração

ExtratosPadronização dos extratos

• Relação droga: extrato geralmente 3:1

3Kg de planta fornecem 1Kg de extrato seco

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• Proporção 2:1 (50% de resíduo)

Absurdos do mercado 1:2

1Kg de planta fornece 2Kg de extrato seco(diluição em excipientes)

Extratos

Concentração• BM baixa temperatura (T<50°C);• Cápsulas, tabuleiros (superfície de evaporação) em estufas;• Destilação sob pressão reduzida (para evitar o uso do calor e não alterar

constituintes ativos, evita oxidação):

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� Temperatura de ebulição doliquido baixa quando se reduz apressão sobre ele;

� Pode-se utilizar temperatura de40-50°C ou menos;

� Recuperação do solvente;

Extratos

Depuração ou purificação

A COMPOSIÇÃO DO EXTRATO GERALMENTE NÃO CORRESPONDE QUALITATIVAMENTE E QUANTITATIVAMENTE A COMPOSIÇÃO DA DROGA

QUE LHE DEU ORIGEM - ELIMINAÇÃO DE SUBSTÂNCIAS INERTES

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QUE LHE DEU ORIGEM - ELIMINAÇÃO DE SUBSTÂNCIAS INERTES

• Eliminação de substâncias sem interesse terapêutico• Realizado na droga antes da extração ou nas soluções extrativas• Eliminação das gorduras (hexano, pentano)• Eliminação de albuminas (coagulação pelo calor ou álcool 95°)• Eliminação de mucilagens (coagulação pela adição do álcool)• Eliminação clorofila e outros pigmentos (precipitação por caulim)

Extratos Fluidos

• São preparações extrativas líquidas obtidas por lixiviaçãoou percolação equivalendo o seu conteúdo em PA àsdrogas vegetais de onde foram obtidos

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• Apresentam uniformidade de potência pois são ajustados de modo que:1mL de extrato fluido equivale a 1g de droga seca

Extratos Fluidos

• VANTAGENS

• Efeito deletério do calor pode ser reduzido ao mínimo ou ausente pois pode serobtido a frio.

• Não sofrem etapa de concentração pelo calor

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• Não sofrem etapa de concentração pelo calor• São mais concentrados que as tinturas e superiores aos extratos sólidos, que

precisam ser concentrados.• A relação entre peso da droga e peso ou volume de extrato fluido facilita seu uso

Extratos FluidosUSOS• Xaropes• Elixires• Gargarejos• Pomadas• Supositórios

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PREPARO• Métodos: percolação (álcool 30,45, 60, 70, 80°)

lixiviação (água)• Adjuvantes: ácido acético, tartárico, fórmico, fosfórico (aumentam a ação

dissolvente);• Maceração antes da lixiviação 24 a 48h

Extratos Fluidos

• Processo A (oficial)

• Percolação: líquido extrator: água+ álcool ou só álcool• A partir de 1000g da droga em 2 etapas:

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1- Percolar e separar os primeiros 800mL do percolato: (percolato forte)2- Prossegue-se a percolação até o esgotamento da droga

Concentra-se o ultimo percolato até consistência xaroposa (T<60°C) reduzir até200g de extratoDissolução desse percolato no percolato forteRepouso 2-6 diasCompletar o volume qsp 1litro com o líquido extratorFiltraçãoEx.: extrato fluido de boldo e de hamamélis (álcool 60°C)

Extratos Fluidos

• Processo B

• Usa-se 2 líquidos extratores sucessivamente

• Processo:

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• Processo:• Liquido I:Mistura de álcool ou água + ácido ou glicerina, empregados na primeira

fase da percolação• Liquido II: Mistura de álcool + água ou somente álcool, para o prosseguimento

do esgotamento da droga

• Acido: transformar alcalóides em sais• Glicerina: dissolução de taninos e heterosídeos

Extratos Fluidos

• Processo C (Percolação fracionada: método Squibb)

• Drogas com PA muito frágil e volatil ou• Drogas alteráveis pelo calor: não há concentração• Usa-se 3 percoladores, com 3 porções da droga

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• Usa-se 3 percoladores, com 3 porções da droga

Peso droga

Lixiviado aseparar

Lixiviado para esgotar

1°percolador 2°percolador 3°percolador

500g

200mL

5 x 300mL

300g

300mL

4 x 200mL

200g

500mL

Extratos Fluidos• Processo D

• Uso: drogas com PA hidrossolúvel e resistente ao calor• Liquido extrator: água fervente (infusão)

Droga no percolador

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Droga no percoladorágua fervente

Percolato

Evaporação em BM ou a vácuo até determinado volume

Adição de álcool para conservação Ex.: extrato fluido de

cascara sagrada (purgativo)

Extratos Fluidos

• Processo E

• Corresponde ao processo de diacolação ou evacolação, onde o solvente éobrigado a atravessar a droga sobre pressão.

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• Vantagem: a lenta deslocação do dissolvente ao longo da droga contida nos tubosproporciona extração mais eficaz.

Extratos Fluidos

• Teor do extrato superior ao estabelecido: usar o próprio líquido extrator paradiluição

• Teor do extrato inferior ao estabelecido usa-se a técnica de concentração ou• Preparar o extrato mais concentrado e misturar com o primeiro para corrigir seu

título.

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• DEPURACAO/ PURIFICACAO

Exemplos

ALCACHOFRAHepatoprotetor – Extrato fluido

CASTANHA DA ÍNDIA

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CASTANHA DA ÍNDIAHemorróidas – Extrato fluido,mole, seco (cápsulas)

GINKGO BILOBAVasodilatador – Extrato seco (cápsulas)

Exemplos

HAMAMÉLISHemorróidas, varizes – Extrato fluido,mole (pomadas), seco (drágeas)

RUIBARBO

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RUIBARBOColagogo, desintoxicante, – Extrato fluido,mole

VALERIANACalmante – Extrato seco (drágeas)

1)A destilação em corrente de vapor é operação cuja principal aplicação está na preparação de:

a) elixiresb) tinturasc) hidrolatosd) alcoolaturase) extratos fluidos

2) Se uma amostra de uma planta de uso medicinal for submetido

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2) Se uma amostra de uma planta de uso medicinal for submetido ao exame de um farmacêutico a fim de que este obtenha o seu princípio ativo, qual método dentre os relacionados abaixo será indicado?

a) ferver a amostra em água destilada.b) dissolver a amostra em ácido orgânico fraco.c) colocar a amostra em um Extrator de SOXHLET, juntamente com o solvente apropriado.

d) dissolver a amostra em álcool etílico.e) não existe meios conhecidos para se obter o princípio ativo neste caso.

3) O uso de produtos de origem vegetal cresce vertiginosamente tanto no mercado de fitoterápicos quanto no de fitocosméticos. O ponto de partida para a elaboração de um produto de origem vegetal após a escolha da espécie vegetal a ser utilizada é a obtenção do extrato. Nesta etapa, é necessário escolher o solvente adequado e também o tipo de processo extrativo apropriado. Entre os vários métodos extrativos, a percolação é bastante utilizada, sendo um método farmacopeico que pode ser descrito como uma técnica extrativa que consiste em:

a) colocar a espécie vegetal e o solvente em contato, à temperatura ambiente.

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b) lançar água, à temperatura ambiente, sobre a espécie vegetal, deixando em repouso por um período de tempo.

c) manter em contato a espécie vegetal e o solvente, normalmente a água, sob aquecimento por um certo período de tempo.

d) acondicionar a espécie vegetal moída em recipiente próprio de vidro ou metal, através do qual passa o líquido extrator, podendo ser simples ou fracionada.

e) acondicionar a espécie vegetal em recipiente apropriado, no qual é realizada a digestão do material vegetal pela utilização de solventes orgânicos, sob agitação e forte aquecimento.

4) O método de obtenção de soluções extrativas de sólidos no qual a droga é posta em contato com o solvente, que atua sobre toda a sua superfície, circulando através dela em várias direções e exercendo a sua ação dissolvente até estabelecer igualdade de concentração entre os líquidos extra e intracelulares à temperatura ambiente denomina-se:

a) Digestão. b) Lixiviação. c) Decocção. d) Infusão. e) Maceração.

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e) Maceração.

5) Se uma amostra do fármaco X, foi dissolvida em éter afim de separar o componente Y, qual o meio seguro para separar o éter do resíduo sólido?

a) destilação comum.b) submeter a mistura a um aparelho de refluxo contínuo.c) destilação em banho de areia.d) destilação à vácuo em banho-maria, em aparelho especial de vidro, com juntas, e controle rigoroso da temperatura.

e) colar a mistura em colar de separação.

6) O aparelho de Soxhlet é comumente usado no processo de:a) concentração de soluçõesb) extração de princípiosc) dessecação de cristaisd) secagem de gasese) troca de calor

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Soluções, suspensões, dispersões coloidais e emulsões estéreis de substâncias medicamentosas em veículos aquosos, oleosos ou outro

apropriado, para serem administradas por via parenteral, apresentando como condições essenciais de obtenção a inocuidade e

a tolerância.

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• Preparações ESTÉREIS, APIROGÊNICAS e destinadas à administração parenteral.

Parenteral: derivação do grego, que significa FORA DO INTESTINO.

• Esterilidade (Injetáveis de pequeno ou grande volume, líquidos para irrigação, solução de diálise, vacinas)

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• Veículos aquosos serão isotônicos, com pH próximo a neutralidade e sem pirogênios;

• Veículos oleosos devem ser isentos de acidez;

• Composição dependerá da via de administração

- Absorção rápida e grande precisão de dosagem;

- Dependendo da via escolhida, podem ser totalmente isentas de sofrer efeitos de primeira passagem;

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-Podem ser utilizadas como via nutricional, especialmente indicada para pacientes impossibilitados de se alimentar por via oral;

- Preparações de custo mais elevado, pois devem ser estéreis, isotônicas e apirogênicas;

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-Necessitam de pessoal habilitado para execução das aplicações;

-Podem causar dor, mal estar acidental e até mesmo lesões irreversíveis.

Vias Parenterais de Administração:Vias Parenterais de Administração:Vias Parenterais de Administração:Vias Parenterais de Administração:

• Via Intradérmica (I.D.): a administração é feita com agulha curta (0,95cm) e fina (23 a 26), com injeções de pequenos volumes (0,06 - 0,18 ml) na região entre a derme e a epiderme. Os fármacos normalmente administrados por esta via são produtos para determinações diagnósticas, dessensibilização ou imunização.

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• Via Subcutânea (S.C.): administrações feitas na região hipodérmica (tecido subcutâneo). Via utilizada para administração de injetáveis de ação prolongada. Sob esta via de administração podem ser injetados pequenos volumes de soluções medicamentosas (0,3 a 1,0 ml), ou medicamentos sólidos que podem ser administrados em preparações denominadas implantes ou pellets.

Exs: hormônios, corticóides, vitaminas.


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Via Intramuscular (I.M.): injeção nos músculos através de agulhas compridas. Sob esta via de administração podem ser injetadas:

- Soluções aquosas (volumes entre 1-5ml);- Soluções oleosas;- Suspensões: absorção lenta (injetáveis de ação prolongada). Exemplo: Antibiótico – BENZILPENICILINA BENZATINA -(BENZETACIL®).

Vias Parenterais de AdministraçãoVias Parenterais de AdministraçãoVias Parenterais de AdministraçãoVias Parenterais de Administração::::

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• Via Endovenosa ou Intravenosa (E.V. / I.V.): absorção imediata domedicamento. É a via de administração de grandes volumes (nutriçãoparenteral), sendo também utilizada para as transfusões sangüíneas e para aretirada de sangue de pacientes para fins de diagnóstico. Para infusão IV, aagulha ou cateter geralmente é colocado nas veias proeminentes do antebraço ouperna, firmemente preso ao paciente.

Principais acidentes:


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Principais acidentes:-Lesões locais: tromboses;

-Contaminações: transmissãode hepatite e HIV;

-Reações febris: presença de pirogênios;

-Fenômenos nervosos: ondasde calor e formigamento.

• Via Intra-arterial: indicada quando se almeja obter um efeito localizado em determinadas áreas corpóreas, sendo esta via empregada para a injeção de compostos radiopacos, para exames radiológicos;

• Via Intra-raquidiana: permite rápida resposta do organismo ao fármaco


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• Via Intra-raquidiana: permite rápida resposta do organismo ao fármaco (chegada rápida dos medicamentos ao tecido nervoso - região do encéfalo). A administração é feita no canal raquideano, com preferência pela via epidural (anestesia dos membros inferiores e da pequena bacia).

• Via Intraperitoneal: a injeção na cavidade intraperitoneal pode originar muitos acidentes, como infecções, sendo pouco empregada na medicina humana.

Sua absorção irá depender de fatores como:

- característica de solubilidade e peso molecular do fármaco;- viscosidade da preparação;- volume injetado;- riqueza do tecido em ácido hialurônico (rigidez e elasticidade da pele);- pH;

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- pH;- idade do paciente e seu estado de doença;- massagens no local de aplicação.

Dor ou inflamação local pode ser originada por fármacos (ampicilina, cefaloridina e vitamina B1) ou por veículos (propilenoglicol, óleo de rícino e benzoato de benzíla), o que requer uso de anestésicos locais e outros adjuvantes adequados.

ÁGUA

• Veículo de escolha (líquido mais abundante do organismo; baixo custo; solvente universal).

Cuidado: facilidade de contaminação microbiológica, devendo ser imediatamente utilizada, após sua esterilização (12-24hs de estocagem em

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imediatamente utilizada, após sua esterilização (12-24hs de estocagem em recipientes hermeticamente fechados).

Características da água destinada ao preparo de injetáveis

- Deve ser, no mínimo, DESTILADA (Destilação e filtração por osmose reversa de segundo passo)- Deve ser ESTÉRIL e APIROGÊNICA;- Deve ser isenta de matéria orgânica e de metais;-Deve possuir baixa concentração de CO2 (pH próximo à neutralidade).

ÁGUA

• Usa-se substâncias hidrótropas, cossolventes ou radicais hidrófilos;

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OBS: Soluções hidrotrópicas são soluções aquosas salinas que melhoram a solubilidade de substâncias fracamente solúveis em comparação a água pura na mesma temperatura.

VEÍCULOS NÃO AQUOSOS

Recorre-se a outros por impossibilidade de dissolução, por instabilidade e por alteração de absorção:

•Não irritante, não tóxico e não sensibilizante;•Sem atividade farmacológica;•Estabilidade física e química em vários níveis de pH;

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•Estabilidade física e química em vários níveis de pH;•Viscosidade adequada;•PE alto (esterilização por calor);•Miscível em líquidos corporais;

Óleos vegetais fixos, glicerina, polietilenoglicóis, propilenoglicol, oleato de etila, miristato de isopropila e diçetilacetamida.

Para a administração endovenosa somente serão aceitos veículos aquosos

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Óleos fixos vegetais:Óleo de milho, de semente de algodão, de amendoim e de gergelim

•São administrados por via intramuscular ou subcutânea. • Veículos para soluções de fármacos solúveis neste e suspensões de fármacos insolúveis neste, podem ainda fazer parte de emulsões A/O e O/A• alguns pacientes desenvolvem reações alérgicas;

Álcoois:etanol, álcool benzílico, glicerol, propilenoglicol, butilenoglicol, polietilenoglicol e glicofurol.• podem ser usados como veículos por ajudar na dissolução de vários fármacos, diminuir a hidrólise por meios fortemente aquosos e por suas misturas apresentarem propriedades anti-sépticas e até redutoras.

Vaselina e Parafina não são absorvidos pelos tecidos orgânicos

SUBSTANCIAS ADICIONADAS

Aumentar a estabilidade ou utilidade:• Conservantes,• Tampões,• Solubilizantes,• Antioxidantes • gás inerte para substituir o oxigênio

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• gás inerte para substituir o oxigênio

Conservante Limite máximo

Substâncias que comtêm mercúrio 0,01%

Compostos catiônicos tensoativos 0,01%

Clorobutanol, cresol, fenol 0,5%

Sulfito, metabissulfito, bissulfito de potássio ou sódio

0,2%

• Procedimentos assépticos rígidos:

-Salas com umidade e temperatura controláveis;-Ar circulante filtrado, paredes, pisos e tetos laváveis;-Paredes com cantos arredondados;-Presença de lâmpadas germicidas de U.V.;-É necessária uma sala de admissão em que o pessoal, após lavagem, se equipará

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-É necessária uma sala de admissão em que o pessoal, após lavagem, se equipará convenientemente para a manipulação, com luvas, botas, jalecos, óculos de proteção ao UV;- A esterilização do ar das salas é feita através de filtros especiais;-É importante controlar o ar da sala, dispondo placas com meios de cultura para fungos e bactérias, em diversos pontos da sala;- O uso de fluxos laminares que permitem obter atmosferas estéreis para o preparo do material;-Vestuário do pessoal responsável pela manipulação deve constar de jaleco, calças, botas, touca, luvas e óculos, e cuidados máximos com a higiene.

• Características:

�Limpidez e ausência de material particulado� pH adequado�Isotonicidade�Ausência de substâncias pirogênicas�Esterilidade

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�Esterilidade

USP permite a adição de outras substâncias, desde que possuam a finalidade de aumentar a estabilidade ou utilidade do injetável. Como características essas substâncias precisam ser: inofensivas e inertes. São estes:♦Conservantes;♦Antioxidantes;♦Sistemas tampões;OBS: Corantes são estritamente proibidos em produtos parenterais.

Isotônicas:

Injeções intra-raquidianas devem ser sempre isotônicas, enquanto injeções endovenosas podem ser hipertônicas se administradas de forma lenta e em veias de rápida circulação. Já as injeções intramusculares e subcutâneas podem ser isotônicas ou ligeiramente hipertônicas.

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♦Soluções Hipertônicas: processo REVERSÍVEL de MURCHAMENTO CELULAR, com aparecimento de dor;

♦Soluções Hipotônicas: causam um INCHAMENTO CELULAR (TURGÊNCIA), com posterior LISE. Este é um processo IRREVERSÍVEL de Necrose Tecidual.

Os isotonizantes: o injetável deve ser isotonizado para evitar alterações na pressão osmótica. Podem ser usados: NaCl e glicose.

Livre de pirogênios:

Substâncias provenientes de fungos e bactérias vivas ou mortas que desencadeiam reação febril, sendo termoestáveis, arrastáveis por vapor de

água e filtráveis.

Apresentam algumas características que facilitam sua retirada da solução:

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Apresentam algumas características que facilitam sua retirada da solução:

• dimensões entre 500nm e 1µm (ultrafiltração)

• podem ser destruídos a 200ºC por 1 hora ou a 250ºC por meia hora (calor seco)

• podem ser destruídos por alguns oxidantes (KMnO4, mistura sulfocrômica, H2O2) ou hidrolisáveis em meio ácido e alcalino

Neutras:

•pH de um injetável: deve ser próximo ao pH fisiológico (7,4). Pequenas variações são aceitáveis devido à presença de sistemas tamponantes no sangue. Quando o injetável tem pH muito diferente do sangue a injeção torna-se muito dolorosa. Dependendo do princípio ativo, faz-se necessário à administração de sistemas tamponantes, como:

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administração de sistemas tamponantes, como:

♦Fosfato monossódico e dissódico: pH 5.4 a 8.0;♦Ác. Cítrico e citrato de sódio: pH 3.0 a 6.0;♦Ác. Acético e acetato de sódio: pH 3,6 a 5,6;♦Carbonato monossódico e carbonato dissódico: pH 9,2 a 10,7.

Estabilidade dos medicamentos: insulina , tetraciclinas, vitamina B12, vitamina B1, morfina, vitamina C em pH baixo podem sofrer com alterações

de solubilidade, hidrólise, oxidação, atividade.

Estéreis:

Destruição de todos os organismos vivos e seus esporos ou sua completa remoção da preparação.

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•Vapor (autoclaves – vapor sob pressão)•Calor seco•Filtração•Gás•Radiação ionizante

Por Vapor

Emprega vapor sob pressãoPresença de umidade: bactérias são coaguladas e destruídas em temperaturas mais baixas do que quando não existe umidade

O efeito letal decorre da ação conjugada da temperatura e umidade. O vapor,

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O efeito letal decorre da ação conjugada da temperatura e umidade. O vapor,em contato com uma superfície mais fria, umedece, libera calor, penetra nos materiais porosos e possibilita a coagulação das proteínas dos microrganismos

Aplicação:

Material e preparações que podem suportar a temperatura e são penetradas, mas não negativamente afetadas pela umidade

�Soluções, ampolas lacradas�Não se aplica à óleos, gorduras, preparações oleosas e outras não penetradaspela umidade

Calor seco

Menos eficaz para matar MO do que o calor úmido. Necessidade de temperaturas mais elevadas e períodos mais longos de exposição.

160-170ºC – mín 2h

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160-170ºC – mín 2h

Aplicação:

Material que não é esterilizado com eficiência pelo calor úmido

�Óleos fixos, glicerina, vaselina, óleo mineral, parafina, objetos de vidro.�Produtos sensíveis à temperatura alta: diminuir temperatura e aumentar otempo de exposição

Filtração

Remoção física de MO por adsorção no meio filtrante: processo mecânico de separação de partículas com a ajuda de um suporte.

Toda a aparelhagem filtrante, inclusive as membranas, devem ser

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Toda a aparelhagem filtrante, inclusive as membranas, devem ser previamente autoclavadas (1210C/30-45min) antes da filtração

esterilizante

Aplicação:

Soluções sensíveis ao calor.�Soluções pequeno volume;�Soluções oftálmicas�Farmácia de manipulação

Gás

Óxido de etileno ou gás de óxido de propileno em equipamento apropriado semelhante à autoclave. Exige de 4 a 16 horas de exposição.

Interfere no metabolismo das células bacterianas.

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Interfere no metabolismo das células bacterianas.

Aplicação:

�Agulhas e seringas descartáveis dentro da embalagem plástica;�Preparações enzimáticas termolábeis;�Antibióticos.

Radiação ionizante

Raios catódicos, raios X, gama e beta>Efeito direto: ação direta sobre MOs levando a sua destruição

Efeito indireto: produção de radicais livres que destruirão os MOs

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Efeito indireto: produção de radicais livres que destruirão os MOsExige equipamento especializado e pessoal treinado.

Aplicação:

�Esterilização de artigos descartáveis: fios de sutura, luvas, seringas plásticas e outros. �Para fins de esterilização industrial, as fontes de raios beta e gama são as mais utilizadas.

1-Alterações por contaminação

2- Decomposição de substâncias medicamentosas

• Oxidação• Hidrólise

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• Hidrólise• Ação da luz• Ação do calor• Insolubilização• Incompatibilidades• Influência dos recipientes• Isomerização

3- Decomposição dos medicamentos com formação de produto tóxico

• Caracteres organolépticos

• Verificação físico-química

• Caracterização e dosagem

• Esterilidade e apirogenia

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RDC 67 – Anexo IV – Manipulação de Produtos estéreisO produto estéril pronto para o uso deve ser submetido, além dos previstos no Anexo I, aos seguintes controles:a) inspeção visual de 100% das amostras, para verificar a integridade física da embalagem, ausência de partículas estranhas, precipitações eseparações de fases;b) verificação da exatidão das informações do rótulo;c) teste de esterilidade;d) teste de endotoxinas bacterianas, exceto para os produtos oftálmicos.

Revelar presença de bactérias, fungos e leveduras – FB IV

Precauções durante o teste: evitar contaminação acidental com uso de cabine de fluxo laminar, ensaios de contaminação do ar e superfícies, contagem de partículas, determinação da velocidade e direção do fluxo de ar.

1- Filtração em membrana

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1- Filtração em membranaDissolução da substãncia em análise em fluido estéril e passagem através de membrana estéril e transferida assepticamente para meio de cultura adequado.

2- Inoculação diretaTransferência de quantidade do produto para meio de cultura

Medida do aumento da temperatura corporal dos coelhos – FB IV

Ensaios dos pirogênios

Determinação da hipertermia: Ensaio QUALITATIVO, informando apenas a presença ou ausência de pirogênios. Teste positivo (grupo de 4 coelhos)= variação de 0,6°C / Kg / coelho (dose mínima

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Teste positivo (grupo de 4 coelhos)= variação de 0,6°C / Kg / coelho (dose mínima de pirogêmio – PMD)

Variação leucocitária:Injeção E.V. do medicamento, comalteração do número de leucócitos do cobaio;

Geleificação in vitro:Substitui o teste de hipertermia de coelhos por apresentar melhor sensibilidadePrincípio do ensaio: formação de um gel quando o reagente (liofilizado de lisado de amebas - Limulus Amebocyte Lysate) é posto em contato com o pirogênio, em concentração de 0,01-0,14ng/ml da endotoxina.

Cabine de Segurança Biológica Horizontal

Uso:

Trabalho com produtos estéreis nãopatogênicos.

Utilizada principalmente para preparo de meiosde cultura, de soluções estéreis,acondicionamento em meio estéril, testes deesterilidade.

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esterilidade.

Protege apenas o procedimento.

A área de trabalho é diretamente em frente aofiltroHEPA.

Não é recomendada para trabalhos com riscoquímico ou biológico.

Uso:

�Trabalhos com material patogênico em que há necessidade de segurança para otécnico.

Propriedades:

�Aqui o ar já filtrado (HEPA), livre de partículas ou moos atinge a amostra nadireção vertical, sendo aspirado para dentro da cabine e depois passando por uma

Cabine de Segurança Biológica Vertical89

direção vertical, sendo aspirado para dentro da cabine e depois passando por umanova filtração antes de sair para o ambiente.

�A cortina frontal cria uma barreira que isola o interior da área externa.

Classes:

�Existem três classes: I, II e III.

I – Fluxo proteje o manipulador e o produto;

II – A, B1, B2 e B3

III- Totalmente fechada, pressão negativa

Cabine de Segurança Biológica classe II

A, B1, B2 e B3

•Quantidade de ar recirculado pelo filtro HEPA no interior da cabine;

•Ventilação do ar para o laboratório ou para área externa;

Pressurização dos dutos de contaminação, submetidos à pressão positiva ou

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•Pressurização dos dutos de contaminação, submetidos à pressão positiva ou negativa em relação ao laboratório.

Drogas de risco estéreis – Classe II ou IIIRecomendação mínima Classe II A

Cabine de Segurança Biológica classe II

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A

B3Maior veloc. fluxo interno

Pressão negativa

Exaustão para ambiente externoVelocidade de entrada do

fluxo de ar no equipamento

A Capela de Fluxo Laminar Classe II A2 é recomendada para manipulação de materiais classificados de risco moderado.

Ela é projetada objetivando evitar o

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Ela é projetada objetivando evitar o escape de gases tidos como perigosos e partículas dentro do laboratório.

Exemplos de Injetáveis Disponíveis:

-Parentais de pequeno volume: preparações de insulina (sob forma de soluções ou suspensões);

-Parenterais de grande volume: infusões intra-venosas para reposição de líquidos corpóreos, eletrólitos ou para nutrição parenteral;

-Pellets ou Implantes: implantados sob a pele (coxa ou abdome) com um injetor especial ou através de incisão cirúrgica. O pellet implantado pode conter até 100

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especial ou através de incisão cirúrgica. O pellet implantado pode conter até 100 vezes a quantidade do fármaco (estradiol, testosterona), que é liberada lentamente na circulação sistêmica.

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Tipos de recipientes para os injetáveis:

Uso de ampolas ou frascos geralmente de vidro, podendo, raras vezes, utilizar-se plástico. Qualquer que seja o material utilizado, este deve possuir duas características principais:-Não devem ser “atacados” pelo conteúdo medicamentoso;-Devem ser passíveis de sofrer vedação (por FUSÃO para vidros; por rolhas de -Devem ser passíveis de sofrer vedação (por FUSÃO para vidros; por rolhas de borracha, teflon e outros materiais de vedação).

VIDROS•Homogeneidade (igualdade e estrutura evita fratura)•Fusibilidade (fecho de ampolas)•Resistência mecânica e hidrolítica

Composição: apresenta sílica exclusivamente ou com óxidos dissolvidos e fluoretos, e os metais em dissolução tornam o vidro mais fusível, podendo tornar

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fluoretos, e os metais em dissolução tornam o vidro mais fusível, podendo tornar este mais resistente ao ataque pelos líquidos ou a desvitrificação.

Em sua constituição, elementos de eletronegatividade próxima a 2, como boro, fósforo, antimônio e arsênio, podem desempenhar papel idêntico ao do silício, além de aumentar a fusibilidade e as resistências térmica, mecânica e hidrolítica.

Desvitrificação: perda da transparência do vidro por ter sido submetido a

temperaturas elevadas, embora inferiores ao seu ponto de fusão (passa do estado

amorfo ao estado cristalino)

Tipos de vidro

Classificação em função da resistência hidrolítica ou alcalinidade apresentada pelo material e propriedades mecânicas da embalagem

Tipo Descrição geral

I Vidro de silicato de boro altamente resistente

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II Vidro sódico-cálcico tratado

III Vidro sódico-cálcico

NP Vidro sódico-cálcico para uso geral

I, II e III – Uso Parenteral

Tipo I: vidro borossilicato

Mais indicado para envasamento de todas as reparações para uso parenteral

70% sílica, 10% anidrido bórico e 5% alumina

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� Neutro, não alcalino;� O Boro substitui parcialmente a sílica (<12%), baixando o coeficientede dilatação, vidro mais neutro e menos sensível a variações detemperatura;

� Alta resistência térmica, mecânica e hidrolítica;� Mais caro (óxido bórico)

Tipo II: vidro sódico-cálcico tratado (mais neutro)

� Vidros sódico-cálcicos (Tipo III) tratados para aumentar a resistência hidrolítica

� Apresenta alcalinidade compatível para o uso com soluções de aplicação parenteral (desalcalinizado:tratado com agentes ácidos para

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aplicação parenteral (desalcalinizado:tratado com agentes ácidos para retirada de aglomerados básicos na superfície do tipo III)

� Fusível� Esterilizados pelo calor seco� Preparações ácidas, neutras e aquosas de uso parenteral

Tipo III: vidro sódico-cálcico normal

� vidros sódico-cálcicos sem tratamento� 71% sílica, 2% alumina, menos de 13% de óxido de Na e Ca, além de quantidades apreciáveis de óxidos de B e Mg

� Média resistência hidrolítica, porém alta resistência mecânica

100

� Média resistência hidrolítica, porém alta resistência mecânica� Acondicionar preparações com veículos não-aquosos

Tipo NP: vidro sódico-cálcico para não-parenterais� Utilizado para acondicionamento de medicamentos tópicos e orais;

Farmacopéia Brasileira IVFarmacopéia Brasileira IVFarmacopéia Brasileira IVFarmacopéia Brasileira IV

1- Avaliação visual: defeitos críticos, maiores e menores2- Avaliação física e química: volume, dimensões e choque térmico e resistência hidrolítica

101

Determinação da resistência hidrolítica:Resistência ao ataque pela água determinado pela alcalinidade liberada do

frasco para o meio nas condições especificadas

Testes:

� Vidro Pulverizado� Extrato aquoso (água purificada – autoclavação)

frasco para o meio nas condições especificadasTitulação com solução de ácido sulfúrico 0,01M

Quanto menor alcalinidade maior a resistência hidrolítica

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Tipo de vidro

Tipo de teste Limites Volume (mL) de ácido sulfúrico

0,01M0,01M

I Vidro pulverizado 1,0

II Extrato aquoso 0,7 – 0,2

III Vidro pulverizado 8,5

NP Vidro pulverizado 15,0

PLÁSTICOSMacromoléculas constituídas da repetição de unidades moleculares (monômeros) ligadas em quantidades suficientes (elevado peso molecular) fornecendo conjunto de propriedades diferenciado.

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• Um ou mais polímeros e aditivos. Não devem conter substâncias que podem ser extraídas pelo conteúdo do recipiente em proporções que levem à alteração da sua eficácia ou estabilidade.

• Devem ser transparentes, de forma a possibilitar a verificação do aspecto e limpidez das soluções neles contidas.

• Exemplos: polietileno, polipropileno, cloreto de polivinila, policarbonatos, celulósicos, poliestireno, poliamidas, poliacrilatos e politetrafluoroetileno.

� PEAD (alta densidade)� Bolsas plásticas ou ampolas plásticas para soluções injetáveis aquosas� baixa propriedade de barreira (gases)� falta de transparência� Possui alta resistência à umidade e ao ataque químico� Não autoclavável

Polietileno (PE)Polietileno (PE)Polietileno (PE)Polietileno (PE) [(CH2 CH2)]n

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�Mais duro e resistente ao calor, quando comparado com o polietileno�Boa estabilidade térmica: Autoclavável�Baixa absorção de umidade�Resiste ao ataque químico

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�Resiste ao ataque químico

� podem apresentar alta transparência� barreira adequada ao oxigênio� Resistência mecânica e térmica diretamente proporcional ao PM� Incompatibilidade com alguns medicamentos:: Resistente à maioria dos reagentes químicos;

Cloreto de Polivinila (PVC)Cloreto de Polivinila (PVC)Cloreto de Polivinila (PVC)Cloreto de Polivinila (PVC) [(CH2 CH)]n

Cl

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:: Resistente à maioria dos reagentes químicos;:: Impermeável a gases e líquidos;

PermeabilidadeCedência (lixiviação)SorçãoReação químicaAlteração das propriedades físicas dos plásticos ou produtos

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�� PermeabilidadePermeabilidade

- Natureza do polímero- temperatura- Vapor úmido, gases

(oxigênio): degradação

�� CedênciaCedência

- A cedência de um constituintedo recipiente de plástico aomedicamento: efeito tóxicodo produto

��SorçãoSorção- remoção de constituintes do medicamento pelo material de embalagem

- perda de conservantes- estrutura química,- pH (espécies não ionizadas)

- sistema de solventes,

�� Reatividade química

- possível alteração da aparência do plástico ou do medicamento

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- sistema de solventes,- Redução da concentração de ingredientes ativos

�� ModificaçãoModificação- alteração física e química do

material de embalagem pelo medicamento

- PE: amolece com óleos, permeabilidade a gases e vapores, tensoativos

- PVC: fica mais rígido e duro com a extração do seu plastificante com solventes hidrocarbonados

Ensaios: FB IV

• Resistência à tração• Impermeabilidade• Impermeabilidade ao vapor• Cloreto, amômia e estanho

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• Cloreto, amômia e estanho

Preparações líquidas na forma de soluções ou suspensões, destinadas a serem aplicadas na mucosa ocular sob a forma de gotas.

São rapidamente eliminadas pelas lágrimas, necessitando de várias aplicações, tendo de se apresentar estáveis, fisiologicamente ativas,

bem toleradas e inócuas.

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bem toleradas e inócuas.

Alguns cuidados devem ser tomados em sua preparação no aspecto de:

- Precisão de composição- Limpidez - Isotonia- pH- Esterilidade

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Esterilidade:-Autoclavadas no recipiente final (termoestabilidade)121°C/15min;- Filtros bacterianos;-Recipientes múltiplas doses devem conter agente antibacteriano de ação rápida e não irritante

Isotonicidade:Fluidos corporais (sangue e liquido lacrimal) têm pressão osmotica correspondente a uma solução de NaCl 0,9% (isosmotica/isotônica)

Solução hipertônica: adicionada ao sistema corporal tende a direcionar o fluxo de água dos tecidos orgânicos para a solução para estabelecer o equilíbrio de concentração (plasmólise tecidos orgânicos para a solução para estabelecer o equilíbrio de concentração (plasmólise – célula perde água)

ácido bórico 1,9% = NaCl 0,9%

Tamponamento:1- Reduzir desconforto do paciente;2- Garantir a estabilidade do fármaco;3- Controlar a atividade terapêutica do medicamento.

Lagrimas pH 7,4 e certa capacidade de tamponamento

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Solventes utilizados na preparação de colírios:

-Soluções com água destilada esterilizada

-Solventes:-glicerina,-propilenoglicol-polietilenoglicol 1500 armazenados em recipientes fechados e autoclavados (120ºC,15min.).

Adjuvantes:

Devem proporcionar:

- estabilidade das preparações,- diminuição da irritabilidade para a mucosa ocular,- ausência de contaminação microbiana,- desempenho da atividade terapêutica desejada.

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1. Adjuvantes que aumentam a atividade terapêutica:

São os tensoativos, que mantém a esterilidade por ser antimicrobiano, estabilizasuspensões e aumenta a ação terapêutica por abaixamento da tensão superficial dapreparação líquida e ação direta sobre o epitélio corneano.

Devem ser inócuos ao globo ocular, não deve complexar ou interagir com o ativo eutilizados abaixo da concentração micelar crítica.

Adjuvantes:

2. Adjuvantes que prolongam a ação medicamentosa:

São agentes de viscosidade para aumentar o tempo de contato com a córnea.

Para seu uso ser justificado deve-se confrontar o resultado terapêutico obtido como prolongamento do tempo de ação com o possível efeito inibidor do agente deviscosidade sobre a absorção.

Devem apresentar limpidez, índice de refração de 1,336 e ausência de reações etambém não devem levar a viscosidades que obstruam o canal lacrimal (40-50 cPo).

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3. Adjuvantes que favorecem a conservação dos colírios: antioxidantes e osconservantes.

Os antioxidantes devem oferecer proteção contra a ação do oxigênio e devem serhidrossolúveis e empregados a 0,1%.

Os conservantes devem apresentar largo espectro de ação, continuidade de ação, açãorápida, ação não alérgica nem sensibilizante, não ser tóxico, apresentar compatibilidade,solubilidade e estabilidade, apresentar possibilidade de inativação para ensaios. Dentreesses podemos citar:esses podemos citar:

Cloreto de benzalcôneo 0,13%Cloreto de benzetôneo 0,01%Clorobutanol 0,5%Ácetato/ nitrito de fenilmercurio 0,004%Timerosal 0,01%Antibióticos

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Conservantes:

Limitações quanto à estabilidade, compatibilidade química com outroscomponentes da formulação e atividade antibacteriana

Clorobutanol: hidrolisado e decomposto em temperaturas deautoclave. Pode se decompor a temperaturas moderadas oulentamente a temperatura ambiente gerando HCl

Cloreto de benzalcôneo: mais confiável, amplo espectro,Cloreto de benzalcôneo: mais confiável, amplo espectro,incompatível com fámacos aniônicos

Cloreto de benzalcôneo 0,01% + Polimixina B 1000U: cepas resistentesde Pseudomonas.

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Preparação dos colírios:

Envolve a dissolução, a filtração, o acondicionamento em recipientes e a esterilização.

Controle:

-dosagem de princípios ativos-dosagem de princípios ativos

-determinação do pH

-determinação da isotonia

-provas de esterilidade

- avaliação do grau de liberação dos ativos ou de passagem através da córnea são realizados in vitro (membranas sintéticas, gel agar-agar e córnea isolada) e in vivo (medidas de diâmetro da pupila, concentração do humor aquoso, reflexo corneanoe medida de fluorescência).

1) Os colírios são tanto melhor tolerados quanto mais o seu pH se aproxima do da lágrima, cujo valor é:

a) 2,5 b) 5,7 c) 6,8 d) 7,4 e) 7,9

2) O conservante usado em preparações para uso oftálmico e que se caracteriza por ser composto de amônio quaternário é:

a) Nitrato de fenilmercúrio b) Cloreto de benzalcônio c) Clorobutanold) Parabeno e) Fenol

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3) Nas soluções para uso oftálmico, recomenda-se o uso de conservantes. Destes, aquele que apresenta maior atividade antimicrobiana é o:

a) Fenol b) Timerosal c) Álcool feniletílico d) Cloreto de benzalcônio

4) Um agente tensoativo, utilizado em colírios para manter a esterilidade dessas soluções, é:

a)Cloreto de benzalcônio b) Álcool polivinílico c) Metilcelulose d) Clorobutanol e) Clocresol

5) O conservante usado em colírios que constitui um composto mercurial orgânico de natureza aniônica é o:

a)Timerosal b) Merbromino c) Metilparabeno d) Nitrato de fenilmercúrio e) Acetato de fenilmercúrio

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d) Nitrato de fenilmercúrio e) Acetato de fenilmercúrio

6) O cloreto de benzalcônio é um composto de amônio quaternário bastante utilizado como preservativo de medicamento, principalmente em soluções oftálmicas. Sobre ele é correto afirmar que:

a) Possui, além de seu amplo espectro de ação, a vantagem de ser compatível com os nitratos e salicilatosb) Atua sobre bactérias Gram positivas e Gram negativas e também sobre a Pseudomonas aeruginosasc) É associado com o metilparabeno para atuar sobre o Pseudomonas aeruginosasd) É incompatível com cloretos, fosfatos e sulfetos e também com EDTAe) Tem ação antifúngica, mas é de alto custo.

7) O conservante que apresenta maior atividade antimicrobiana e cuja adição é recomendada nas soluções de uso oftálmico é o:

a) Álcool metílico b) Cloreto de benzalcônio c) Metilparabeno d) Ácido bóricoe) Álcool etílico

8) O teste de esterilidade que é requerido para todas as preparações ou produtos que necessitam ou devem ser estéreis, tem como finalidade assegurar que um produto seja isento de microrganismos. A farmacopéia brasileira, em sua Quarta Edição, recomenda o uso de dois métodos, a saber: a)Filtração em membrana e inoculação direta.

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a)Filtração em membrana e inoculação direta. b)Exposição de placas e contagem de microrganismos viáveis. c)Filtração em membrana e pirogênio. d)Contagem de microrganismos viáveis e inoculação direta. e)Filtração em membrana e contagem de microrganismos viáveis.

9) Na manipulação de produtos estéreis, é utilizado um equipamento que possui um filtro de material particulado de alta eficiência (HEPA), que tem por objetivo manter a preparação estéril desde que seja utilizada a técnica asséptica de manipulação. Esse equipamento é o (a) a) Cabine de fluxo laminar. b) Area limpa. c) Filtro de ar. d) Filtro esterilizante. e) Osmose reversa.

10) O veículo mais largamente utilizado nas preparações parenterais é:

a) O azeite b) A água c) O óleo de amendoim d) A glicerina e) propilenoglicol

11) A via de administração de um medicamento que permite ação mais rápida e efeito mais intenso do princípio ativo é:

a) Subcutânea b) Endovenosa c) Intradérmicad) Intramuscular e) Subepidérmica

12) O veículo oleoso usado para preparações injetáveis e que constitui uma mistura de

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12) O veículo oleoso usado para preparações injetáveis e que constitui uma mistura de ésteres propílicos de ácidos gordos saturados é o:

a) Azeite b) Propilenoglicol c) Óleo de amendoim d) Benzoato de benzilae) Miristato de isopropila

13) A afirmação “é um fenômeno que ocorre quando há liberação ou movimento dos componentes de um recipiente para o conteúdo, consiste em um problema bastante grave para líquidos que se destinam à administração intravenosa, pois estes componentes são injetados com o medicamento”, corresponde a qual dos fenômenos abaixo?

a) Sorção b) Precipitação c) Solvatação d) Drenagem

e) Lixiviação

14) Julgue os itens abaixo, com referência às vias de administração de fármacos.

1) A via de administração intravenosa é capaz de desencadear efeitos rápidos, sendo particularmente útil em situações de emergência. Deve-se, porém, ter cuidado quanto ao veículo dos medicamentos administrados e, também, ao maior risco de ocorrência de efeitos colaterais.2) A administração de fármacos por via oral é bastante segura e econômica. Além disso, devido às características do epitélio do trato gastrointestinal (área e capacidade absortiva), não há variações importantes quanto ao percentual de absorção em função da natureza do medicamento.

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natureza do medicamento.3) A via intramuscular é útil para a administração de volumes moderados de fármacos que contenham veículos que impeçam o uso de outras vias (soluções oleosas). Apesar de ser destituída de riscos de dor ou de lesões localizadas, a absorção do fármaco por essa via é relativamente lenta.4) A administração subcutânea de fármacos permite uma absorção lenta e sustentada dos mesmos, principalmente quando são utilizadas formas farmacêuticas de liberação prolongada (pellets).5) A absorção de medicamentos tópicos aplicados na pele é geralmente muito rápida devido às características da epiderme, não sendo a ação dos mesmos afetada pelas propriedades da molécula administrada.

15) Assinale a alternativa que indica o material que não pode ser utilizado para acondicionamento de medicamentos injetáveis.

a) Cloreto de polivinila. b) Plástico. c) Polietileno. d) Vidro. e) Propilenoglicol.

16) Através da via parenteral podem-se administrar substâncias medicamentosas sob a forma de:

a) Suspensões, apenas. b) Soluções e suspensões, apenas. c) Soluções, suspensões e emulsões. d) Suspensões e emulsões, apenas. e) Soluções, apenas.

123

17) Para a manipulação de preparações estéreis, faz-se necessária a obtenção de água “grau injetável”. As operações farmacêuticas capazes de fornecer água com a referida especificação, desde que os equipamentos utilizados com esta finalidade sejam instalados e mantidos em sistemas adequados, são:

a) Destilação e filtração por carvão ativado;b) Destilação e deionização;c) Destilação e filtração por osmose reversa de segundo passo;d) Deionização e filtração por osmose reversa de primeiro passo;e) Deionização e filtração com carvão ativado.

18) A forma farmacêutica que não deve ser utilizada intravenosamente é:

a) A emulsão. b) O linimento. c) A solução. d) O frasco-ampola com pó de preparo extemporâneo. e) A micro-emulsão.

19) As embalagens de solução parenteral:

a) ( ) podem ser de vidro ou de plástico, sendo que estas últimas não necessitam de quaisquer condições especiais, bastando que sejam resistentes.b) ( ) podem ser de vidro ou de plástico, sendo que estas últimas devem ser necessariamente de plástico que não transfira resíduos para a solução, como também não sofra desagregação

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de plástico que não transfira resíduos para a solução, como também não sofra desagregação com o decurso do tempo.c) ( ) podem ser de qualquer tipo sem especificações de nenhuma natureza.d) ( ) só podem ser

20) Uma característica do vidro que o torna impróprio para ampolas de injetáveis, que são soldadas por aquecimento, é:

a) Transparência b) Homogeneidade c) Baixa fusibilidade d) Resistência mecânicae)Resistência hidrolítica

Estudos de pré-formulação formulação

Profa. Raquel Rennó Braga

ESTUDO DE PRÉESTUDO DE PRÉ--FORMULAÇÃOFORMULAÇÃO

�Idealizar as formulações

�Identidade do ativo e excipientes

126

Estudo das propriedades físico-químicas dos mais diversos fármacos (novos ou utilizados na terapia) e excipientes.

�Estudos de compatibilidade

�Estabilidade em stress

�Avaliação das técnicas de análise

�Características da molécula

�Características da partícula

�Características do bulk

ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO

INFLUÊNCIAINFLUÊNCIAINFLUÊNCIAINFLUÊNCIA NANANANA RESPOSTARESPOSTARESPOSTARESPOSTA::::

� Físico-mecânica (aspectos da formulação);

� Dissolução;

� Propriedades farmacocinéticas e Biodisponibilidade;

127

� Propriedades farmacocinéticas e Biodisponibilidade;

Eficácia de uma formulação.

� CARACTERÍSTICAS DAMOLÉCULA:• Lipofilicidade;• Log P (octanol/água);

DESENVOLVIMENTO DE FORMULAÇÕESIdentidade do fármaco e excipientes

128

• Log P (octanol/água);• Ionização;• Pró-fármacos;• Classificação Biofarmacêutica (AMIDON, 1995): solubilidade xpermeabilidade.

� CARACTERÍSTICAS DAMOLÉCULA:• Lipofilicidade:


129

� Fármacos lipofílicos → Facilidade de absorção.

� Fármacos hidrofílicos → Facilidade na solubilização.

� Balanço hidrofílico/lipofílico adequado para assegurar a biodisponibilidade do medicamento.

DESENVOLVIMENTO DE FORMULAÇÕESIdentidade do fármaco e excipientesCARACTERÍSTICAS DAMOLÉCULA:• Log P:

� P = Coefiente de partição (realizado em octanol/água)�Método de agitação em frasco

130

�Método de agitação em frasco

> Log de P < solubilidade em água (mais lipofílico)< Log de P > solubilidade em água

A absorção depende da lipofilia do fármaco e a velocidade de penetração é proporcional ao coeficiente de partição do

fármaco in vitro

� CARACTERÍSTICAS DAMOLÉCULA:• Ionização:

� Influência a lipofilicidade, solubilidade e até mesmo aspectos


131

� Influência a lipofilicidade, solubilidade e até mesmo aspectosformulativos.

� Avaliada no pKa do fármaco (Ka – constante de dissociação dofármaco), dependendo do pH do meio → deslocamento doequilíbrio entre forma ionizada e não ionizada.

� Forma ionizada – mais sóluvel.

� A quantidade absorvida do fármaco será determinada,principalmente, pela proporção do mesmo na forma não ionizada.


� pHmédio em várias regiões do TGI – em jejum e após a ingestãode alimentos:

Local pH médio (em jejum) pH médio (após

alimentação)

Estômago 1.3 4.9

GRAU DE IONIZAÇÃO:Fármacos ácidos: ↓pH� forma não ionizada > forma ionizada;

Fármacos básicos: ↓pH� forma ionizada > forma não ionizada.

Estômago 1.3 4.9

Duodeno 6.5 5.4

Jejuno 6.6 5.2 - 6.0

Ileo 7.4 7.5

132

� CARACTERÍSTICAS DAMOLÉCULA:• Modificações no fármaco para modularbiodisponibilidade:


133

biodisponibilidade:

� Formação/modificação do sal;� Pró-fármacos;� Complexação;� Solubilização micelar.


� Formação/modificação do sal:


134

� Formação/modificação do sal:

� Sais orgânicos: Normalmente, mais solúveis em água que moléculanão ionizada, podem levar a aumento da biodisponibilidade.

enção: Sais de ácidos e bases fortes são geralmente muito higroscópicos!

Estudos de solubilidade de sais de clordiazepóxido

Sal Solubilidade (mg/ml)

Base 2,0

Cloridrato < 165

maleato 57,1

tartarato 17,9

Benzoato 6,0


� Pró-fármacos:


135

� Pró-fármacos:� Razões de preparação de pró-fármacos:

� Problemas farmacocinéticos (baixa biodisponibilidade);� Elevada toxicidade;� Baixa estabilidade química;� Odor e paladar incovenientes;� Dor no local da administração;� Formulação farmacêutica de difícil preparo.

OUTRA VANTAGEM: efeito de liberação prolongada.


� Complexação e Solubilização micelar:


136

� Complexação� Exemplos:� Tetraciclina + cátions divalentes(na alimentação ou antiácidos) < biodisponibilidade� Miconazol + ciclodextrina > velocidade de dissolução (55 a 255X)

� Solubilização micelar� Veiculação de formas farmacêuticas orais comomicroemulsões, lipossomas.

� CARACTERÍSTICAS DAMOLÉCULA:• Solubilidade x Permeabilidade:� Classificação Biofarmacêutica de Amidon:

�Fármaco – altamente solúvel:


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�Maior dose solúvel em 250ml ou < volume

�Meio aquoso – faixa de pH de 1 a 8

�Fármaco – altamente permeável:

� Extensão da absorção > 90% da dose administrada

SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA

I – alta solubilidade e alta permeabilidadeII – baixa solubilidade e alta permeabilidadeIII - alta solubilidade e baixa permeabilidadeIV -baixa solubilidade e baixa permeabilidade

� CARACTERÍSTICAS DA PARTÍCULA:

� Estado polimórfico:


138

� Estado polimórfico:

Cristalino X Amorfo (s/ arranjo regular das moléculas)

- maior estabilidade - podem se converter em cristais- geometria e granulometria - termodinamicamente instáveismais uniforme- menor solubilidade - sofrem transições polimórficas

POLIMORFISMO � propriedade de substâncias orgânicas cristalizarem com diferentes formas.

� consequência: diferentes solubilidades, higroscopia e estabilidade.


139

Monotropos – 1 forma cristalina.

Enantiotropos – + de 1 forma cristalina.

Clatratos ou compostos de inclusão: incorporam solventes de forma nãoestequiométrica - não reprodutível.

Solvatos ou hidratos: incorporam solventes de cristalização de formaestequiométrica na sua rede cristalina - podem ser mono, di, tri, tetra .... hidratados.

Anidro: sem solventes em sua estrutura.


� Determinação de polimorfismo:- Microscopia eletrônica de Varredura (MEV);


140

- Microscopia eletrônica de Varredura (MEV);- Difração de raios-X (DRX);- Análise Térmica (TGA, DSC).

� Estado polimórfico: ex. Estavudina


P.F. = 171.6°Ccristais em forma de bastão.

141

P.F. = 168.9°Cagulhas curtas ou bastão.

P.F. = 141.9°CHidratado;Irregular.

� Estado polimórfico: ex. Estavudina


� Dissolução:

Forma I: menos solúvel

142

� Forma I: menos solúvel

� Forma II: Se converte na forma III em solução

� Forma III : mais solúvel emisopropanol


� Distribuição de tamanho:


143

� Distribuição de tamanho:

�Influencia todos os fenômenos de mistura;�Consequentemente a segregação;�Influencia ainda uniformidade do processo de enchimento volumétrico (Sólidos orais);

�Geralmente, quanto menor o tamanho de partícula, menor é o

tempo de dissolução - aumento da superfície de contato.

Derivam-se das propriedades das partículas:

� PROPRIEDADES ORGANOLÉPTICAS� ÁREA SUPERFICIAL(volume e geometria da partícula)� COMPRESSIBILIDADE(habilidade de um pó de diminuir no volume sob a pressão)

iii) Características do bulk

144

(habilidade de um pó de diminuir no volume sob a pressão)� COMPACTABILIDADE(habilidade de um pó de ser comprimido gerando uma formulação com dureza

e friabilidade adequada)� HIGROSCOPIA� FLUXO� SOLUBILIDADE� DISSOLUÇÃO� ESTABILIDADE

� Objetivos de boa formulaçãofarmacêutica:

ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO

145

�Robustez;

�Estabilidade;

�Produtividade;

�Biodisponibilidade.

1) Um dos processos usados na tecnologia farmacêutica para tornar hidrossolúvel um composto insolúvel na água é:

a) o ajuste do pHb) a adição de agentes que não sejam tensoativosc) a formação de complexos moleculares lipossolúveisd) a introdução de radicais hidrofóbicos na sua moléculae) o emprego de misturas oleosas de um ou mais solventes

2)A operação farmacêutica que permite obter-se um conjunto homogêneo de partículas de determinado diâmetro é chamada pulverização. A respeito da pulverização, assinale a alternativa INCORRETA:

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pulverização, assinale a alternativa INCORRETA:

a) Constitui o elemento indispensável para a calibração das partículas.b) Interfere na dissolução.c) Geralmente, quanto menor o tamanho de partícula, menor é o tempo de dissolução –pois diminui a superfície de contato.d) Interfere no fluxo de uma mistura de pós.

3) Na Tecnologia farmacêutica, existem várias operações físicas que permitem a modulação da biodisponibilidade de um fármaco, entre elas podemos citar:

a) refrigeração. b) aumento do tamanho de partículas. c) liofilização. d) formação de sal

4) A via de administração de um medicamento que permite ação mais rápida e efeito mais intenso do princípio ativo é:

a) Subcutânea b) Endovenosa c) Intradérmica d) Intramuscular e) Subepidérmica

5) Julgue os itens abaixo, com referência às vias de administração de fármacos.

1) A via de administração intravenosa é capaz de desencadear efeitos rápidos, sendo particularmente útil em situações de emergência. Deve-se, porém, ter cuidado quanto ao veículo dos medicamentos administrados e, também, ao maior risco de ocorrência de efeitos colaterais.2) A administração de fármacos por via oral é bastante segura e econômica. Além disso,

147

2) A administração de fármacos por via oral é bastante segura e econômica. Além disso, devido às características do epitélio do trato gastrointestinal (área e capacidade absortiva), não há variações importantes quanto ao percentual de absorção em função da natureza do medicamento.3) A absorção de medicamentos tópicos aplicados na pele é geralmente muito rápida devido às características da epiderme, não sendo a ação dos mesmos afetada pelas propriedades da molécula administrada.

6) Qual a via de administração que apresenta maior probabilidade de se submeter uma droga ao efeito de primeirapassagem?

a) Endovenosa. b) Inalatória. c) Oral. d) Sublingual. e) Intramuscular.

7) De acordo com o sistema de classificação biofarmacêutica, as classes de fármacos que devem ser mais afetadas pelo fenômeno de polimorfismo são as classes:

A- I e II.B- III e IVC- I e IIID- II e IV

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D- II e IVE- I e IV.

8) O teste de dissolução realizado em formas farmacêuticas como comprimidos e cápsulas é feito para avaliar o(a)A- Tempo em que as formulações desintegram dentro de um limite de tempo.B- Percentual da quantidade do fármaco declarado no rótulo que é cedido para o meio de dissolução.C- Resistência mecânica das formulações.D- Peso médio das formulações.E- Teor de sólidos totais.

8) As formas farmacêuticas de uso oral liberam mais facilmente o principio ativo na seguinte seqüência decrescente de velocidade:

A- Suspensões, soluções, cápsulas, pós, comprimidos, drágeas.

B- Soluções, cápsulas, suspensões, pós, comprimidos, drágeas.

C- Soluções, suspensões, pós, cápsulas, comprimidos, drágeas.

D- Soluções, suspensões, pós, comprimidos, cápsulas, drágeas.

E- Suspensões, soluções, pós, cápsulas, drágeas, comprimidos.

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Soluções Extrativas

1. C2. C3. D4. B5. D6. B

150

Injetáveis/Colírios

1. D2. B3. D4. A5. A6. B7. B8. A9. A

GABARITOS:

Pré-formulação

1. A2. C3. D4. D5. C/E/E6. C7. D8. B9. C9. A

10. B11. B12. E13. A14. C/E/E/C/E15. E16. C17. C18. B19. B20. C

9. C

preparações intermediárias ou soluções extrativas · extraçao dos componentes solúveis da...

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