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INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER

Pacientes Críticos com Câncer e Sepse:

Evolução Clínica e Fatores Prognósticos

Maíra de Moraes Rosolem

RIO DE JANEIRO

2012

ii




Orientadores: Márcio Soares e Jorge Ibrain Figueira Salluh

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-graduação em

Oncologia do Instituto Nacional de Câncer como parte dos

requisitos para obtenção do título de Mestre em Oncologia

RIO DE JANEIRO

NOVEMBRO, 2012

Ministério da Saúde Instituto Nacional de Câncer Coordenação de Pós-graduação Stricto sensu

iii

R822p Rosolem, Maíra de Moraes

Pacientes críticos com câncer e sepse: evolução clínica e fatores prognósticos / Maíra de Moraes Rosolem. – Rio de Janeiro, 2012.

xv, 73 f. Dissertação (Mestrado em Oncologia) – Instituto Nacional de Câncer José

Alencar Gomes da Silva – INCA, 2012. Orientadores: Márcio Soares e Jorge Ibrain Figueira Salluh. 1.Neoplasias. 2. Sepse. 3. Prognóstico. 4. Mortalidade. 5. Unidades de

Terapia Intensiva. I. Soares, Márcio (Orient.). II. Salluh, Jorge Ibrain Figueira (Orient.). III. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. III. Título.

CDD-616.994

iv

Dedico este trabalho a todos os

pacientes e seus familiares que

lutam diariamente contra o câncer.

v

Agradecimentos

Gostaria de registrar meu agradecimento aos meus orientadores, Marcio Soares e

Jorge Salluh, por despertar meu interesse pela pesquisa clinica; pela competência e

estimulo para concretização deste projeto.

À toda equipe do Centro de Terapia Intensiva do HC-1, em especial a Dra Lígia

Rabello, pela ajuda e dedicação.

Aos colegas Thiago Lisboa, Juliana Leal, Pedro Caruso e Ramon Costa pela

contribuição na elaboração do artigo “Critically Ill Patients with Cancer and Sepsis:

Clinical Course and Prognostic Factors”, publicado no Journal of Critical Care.

Aos meus pais e irmãos, por todo o carinho e incentivo.

Ao Marcio, meu marido, pela paciência e compreensão.

vi




Orientadores: Márcio Soares e Jorge Ibrain Figueira Salluh

Dissertação submetida ao Corpo Docente do Curso de Pós-Graduação em

Oncologia do Instituto Nacional de Câncer como parte dos requisitos

necessários à obtenção do grau de Mestre em Oncologia.

Rio de Janeiro, 27 de novembro de 2012.

Aprovada por:

_______________________________________________________________

Dra. Flávia Ribeiro Machado

_______________________________________________________________

Dr. Luiz Cláudio Santos Thuler

_______________________________________________________________

Dr. Nelson Spector

_______________________________________________________________

Dr. Fernando Augusto Bozza – Suplente

_______________________________________________________________

Dr. Ernesto de Meis – Suplente

RIO DE JANEIRO

NOVEMBRO, 2012

vii

Sumário

Resumo vii

Abstract

Lista de Tabelas

Lista de Figuras

Lista de Siglas e Abreviaturas

x

xii

xiii

xiv

1 – Introdução 1

1.1– Sepse 2

1.2 – Sepse e Câncer 4

1.2.1 – Fatores Predisponentes 7

1.2.2 – Infecção 8

1.2.3 – Resposta 10

1.2.4 – Disfunções Orgânicas 12

1.3 – Prognóstico de Pacientes com Câncer e Sepse 14

1.4 – Justificativa do Estudo 20

2 – Objetivos 21

3 – Pacientes e Métodos 22

3.1 – Desenho do Estudo 22

3.2 – Local do Estudo 22

3.3 – Critérios de Elegibilidade 22

3.4 – Metodologia 23

3.5 – Processamento dos Dados e Análise Estatística 24

4 – Resultados 26

4.1 – Características da população do estudo 26

4.2 – Comparação entre pacientes com tumor sólido

e tumor hematológico

28

4.3 – Características relacionadas à infecção 30

4.4 – Características relacionadas à gravidade da sepse e desfechos 32

5 – Discussão 40

5.1 – Limitações 45

6 – Conclusões 47

7 – Considerações Finais e Perspectivas 48

Referências 50

Anexo 64

viii




Orientadores: Márcio Soares e Jorge Ibrain F. Salluh

RESUMO

Pacientes com câncer apresentam um risco elevado de evoluir com sepse

como consequência de múltiplos mecanismos de imunossupressão. Em estudos

recentes, até 20% dos pacientes internados em unidades de terapia intensiva (UTI)

tem câncer, sendo a sepse uma das principais razões para a internação. Apesar do

aumento significativo na sobrevida nos últimos anos nos pacientes críticos com

câncer, a sepse continua associada à morbidade, mortalidade, custos e utilização de

recursos na UTI elevados neste grupo de pacientes. Entretanto, informações sobre

este tema ainda são muito limitadas. Um melhor entendimento dos aspectos

epidemiológicos, prognóstico, evolução clínica destes pacientes são essenciais para

orientar futuros estudos e auxiliar médicos em decisões clínicas. Nosso objetivo

neste estudo foi avaliar as características, a evolução clínica, o prognóstico e

identificar preditores independentes de mortalidade em pacientes com câncer

internados na UTI com sepse.

Foi realizada uma análise secundária de um estudo de coorte prospectivo

realizado na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) do Instituto Nacional de Câncer, no

período de janeiro de 2003 a julho de 2007. Foram incluídos pacientes com câncer

com diagnóstico de sepse durante a internação na UTI. Pacientes com idade <18

anos, remissão completa do câncer por >5 anos, permanência na UTI por <24h e

reinternação na UTI foram excluídos do estudo. Dados demográficos, clínicos e

laboratoriais foram coletados no primeiro de dia de internação e durante a

permanência na UTI. O desfecho de interesse foi o status vital à saída hospitalar,

porém mortalidade na UTI e mortalidade em seis meses também foram avaliadas.

Análises uni e multivariadas por regressão logística foram utilizadas para identificar

fatores associados à mortalidade hospitalar.

ix

Foram incluídos 563 pacientes (tumores sólidos=77%; tumores

hematológicos=23%). Os principais sítios de infecção foram pulmonar,

gastrointestinal e trato urinário. A grande maioria dos pacientes já apresentava

formas graves de infecção à internação (91% com sepse grave/ choque séptico). As

bactérias Gram-negativas foram responsáveis por mais da metade dos episódios de

infecção e 38% dos pacientes apresentaram infecção polimicrobiana. A mortalidade

na UTI, hospitalar e em seis meses foi de 51%, 65% e 72%, respectivamente. Na

análise multivariada, os fatores associados à mortalidade elevada quando ajustado

pelo tipo de internação na UTI foram: doença neoplásica em atividade, perfomance

status (PS) comprometido, presença de 3-4 critérios da síndrome de resposta

inflamatória sistêmica (SRIS), presença de disfunção respiratória, renal e

cardiovascular. Pacientes com infecção de outros sítios, com que não do trato

urinário, apresentaram pior desfecho. No entanto, o tipo de neoplasia, exposição

recente a tratamentos antineoplásicos e presença de neutropenia não pareceram ser

fatores determinantes da mortalidade a curto prazo.

Portanto, a despeito de avanços no manejo do paciente com câncer, a sepse

continua sendo uma complicação frequente neste grupo de pacientes, apresentando

mortalidade elevada. O comprometimento do PS, câncer em atividade, internação

clínica, infecção de outros sítios com exceção do trato urinário, ≥ 3 critérios de SRIS

e a presença das disfunções respiratória, cardiovascular e renal são fatores que

estiveram relacionados a mortalidade elevada neste grupo de pacientes.

x

ABSTRACT

Patients with cancer are at increased risk for sepsis as consequence of

multiple mechanisms of immunosuppression. In recent studies, up to 20% of patients

admitted to intensive care units (ICUs) have cancer and sepsis is a leading reason

for ICU admission. Despite the observation of improved survival rates over the last

years, sepsis in patients with cancer remains associated with high morbidity,

mortality, costs and use of ICU resources in these patients. However, information on

this topic is limited.A better understanding of the epidemiology, prognosis, clinical

course of these patients is essential to guide future studies and to assist physicians

in clinical decisions. The aims of this study was to evaluate the characteristics,

clinical course and outcomes, and to identify independent predictors of mortality in

cancer patients admitted to the ICU with sepsis. We performed a secondary analysis

of a prospective cohort study conducted at the ICU of the Instituto Nacional de

Câncer (INCA), from January 2003 to July 2007. Patients with diagnosis of cancer

and presenting with sepsis at ICU admission were included in the study. Patients with

age <18 years, cancer in complete remission > 5 years and those with an ICU stay

<24 hours and readmission to the ICU were excluded from the study. Demographic,

clinical and laboratory data were collected on the first day of admission and during

ICU stay. The outcome of interest was the vital status at hospital discharge, but ICU-

and six month mortality rates were also evaluated. Univariate and multivariate logistic

regression were used to identify factors associated with hospital mortality.

We included 563 patients (solid tumors = 77%, hematologic tumors = 23%) in

the study. The most frequent sites of infection were pulmonary, gastrointestinal and

urinary tract. The vast majority of patients already had severe forms of infection on

admission clinic (91% with severe sepsis / septic shock). Gram-negative bacteria

were responsible for more than half of episodes of infection and 38% of patients had

polymicrobial infection. The ICU, hospital and six month mortality rates was 51%,

65% and 72%, respectively. In multivariate analysis, factors associated with

increased mortality when adjusted for type of ICU admission were: active disease,

compromised performance status (PS), presence of 3-4 systemic inflammatory

response syndrome (SIRS) criteria, and presence of respiratory, renal and

cardiovascular failures. Patients with infection of other sites, with the exception of the

urinary tract, had worse outcomes. However, the type of cancer, recent exposure to

xi

antineoplastic treatments and the presence of neutropenia did not seem to be

determinants of short-term mortality.

In conclusion, despite advances in the management of patients with cancer,

sepsis remains a frequent complication in this group of patients, and associated with

high mortality. A poor performance status, active cancer, clinical admission, presence

of 3-4 SIRS criteria, infection of other sites except urinary tract and presence of

respiratory, renal and cardiovascular failures were relevant predictors of increased

mortality in these patients.

xii

Lista de Tabelas

Tabela 1 – Estudos de pacientes com câncer e sepse e seus dados sobre p.17

fatores prognósticos e mortalidade.

Tabela 2 – Principais características dos pacientes com câncer e sepse

admitidos na UTI.

p.27

Tabela 3 – Comparação entre pacientes sépticos com tumores sólidos e

neoplasia hematológica.

p.29

Tabela 4 – Características relacionadas à infecção. p.21

Tabela 5 – Análise univariada de preditores de mortalidade hospitalar em

pacientes com câncer e sepse.

p.34

Tabela 6 – Análise multivariada de preditores de mortalidade hospitalar em

pacientes com câncer e sepse.

p.38

xiii

Lista de Figuras

Figura 1 – Fatores relacionados à sepse em pacientes críticos com câncer

com base no sistema PIRO

p.6

Figura 2 – Taxas de mortalidade na UTI, hospitalar e em seis meses de

pacientes com sepse, sepse grave e choque séptico

p.33

Figura 3 – Curva de sobrevida de pacientes com câncer e sepse de acordo

com o número de fatores de risco independentes.

p.39

xiv

Lista de Siglas e Abreviaturas

ACCP – American College of Chest Physicians

ACE-27 - Adult Comorbidity Evaluation (Avaliação de Comorbidades do Adulto)

AROC - Area Under Receiver Operating Characteristic curve (área sob a curva

ROC)

CEP – Comitê de Ética em Pesquisa

DRA – Disfunção Renal Aguda

FC – Frequência Cardíaca

FR – Frequência Respiratória

IC – Intervalo de Confiança

IC 95% – Intervalo de Confiança de 95%

INCA – Instituto Nacional de Câncer

IResp – Insuficiência Respiratória

LODS – Logistic Organ Dysfunction Score (Escore Logístico de Disfunção Orgânica)

OMS – Organização Mundial de Saúde

PCR – Proteína-C reativa

PCT – Procalcitonina

PS – Performance status

QT – Quimioterapia

RT – Radioterapia

SAPS II – Simplified Acute Physiology Score II (Escore Fisiológico Agudo

Simplificado)

SCCM – Society of Critical Care Medicine

SDRA – Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo

SRIS – Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica

SOFA – Sequential Organ Failure Assessment (Avaliação Sequencial de Falência

Orgânica)

TMO – Transplante de Medula Óssea

UTI – Unidade de Terapia Intensiva

VM – Ventilação Mecânica

1

1 – Introdução

O câncer é um grave problema de saúde pública e uma das principais causas

de óbito na população mundial. De acordo com dados da Organização Mundial de

Saúde (OMS), no ano de 2008 foram registrados 12,7 milhões de casos novos e 7,6

milhões de óbitos relacionados ao câncer (cerca de 13% do total de óbitos) [WORLD

HEALTH ORGANIZATION, 2008], gerando um impacto econômico global de

US$895 bilhões associado aos óbitos precoces assim como às incapacidades

geradas pela doença [AMERICAN CANCER SOCIETY, 2010]. Aproximadamente

70% de todos estes óbitos ocorreram em países em transição econômica,

provavelmente como reflexo do aumento na incidência das doenças não-

transmissíveis observado nos últimos anos nesses países. No Brasil, neste mesmo

ano, o câncer foi a segunda causa de óbito (17% dos óbitos), superado apenas

pelas doenças do aparelho circulatório [MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2011]. As

estimativas brasileiras para o ano de 2011 apontam para a ocorrência de quase

500.000 novos casos de câncer, com uma estimativa de aproximadamente 300.000

óbitos. A OMS estima que no ano de 2030 haverá 12 milhões de mortes por câncer

no mundo, ou seja, o dobro do número de mortes ocorridas em 2008 [WORLD

HEALTH ORGANIZATION, 2008].

A partir do final do século XX, houve um aumento significativo da sobrevida

de pacientes vivendo com câncer [BRENNER, 2002; KINSEY, 2008; COLEMAN et

al., 2008]. A disponibilidade de métodos diagnósticos com maior acurácia de modo a

permitir o diagnóstico da doença mais precocemente, o surgimento de tratamentos

oncológicos mais específicos e agressivos, assim como o emprego de terapias

multimodais foram fatores cruciais que contribuíram para um melhor manejo dos

pacientes com câncer e, consequentemente, permitiram um aumento da sobrevida.

Em contrapartida, esta evolução no tratamento do câncer fez com que este grupo de

pacientes necessitasse de internação em unidade de terapia intensiva (UTI) com

uma maior frequência, devido à complicações relacionadas ao tratamento ou à

doença em si. Durante muitos anos, a internação de pacientes críticos com câncer

na UTI foi considerada inapropriada por intensivistas, com base em resultados de

estudos publicados na década de 90, em que a sobrevida de pacientes com câncer

era muito baixa, com destaque para pacientes neutropênicos, receptores de

transplantes de medula óssea (TMO) ou que necessitassem de suporte ventilatório

[LLOYD-THOMAS et al., 1986; LLOYD-THOMAS et al., 1988; BRUNET et al., 1990;

2

AFESSA et al., 1992; CRAWFORD et al., 1992; RUBENFELD et al., 1996;

JACKSON et al., 1998; HUARINGA et al., 2000]. Entretanto, estudos mais recentes

têm mostrado uma melhora da sobrevida de pacientes críticos com câncer, inclusive

dentro destes subgrupos considerados de pior prognóstico [KHASSAWNEH 2002 et

al.; SOARES et al., 2005; ADDA et al., 2008; AZOULAY et al., 2008; LEGRAND et

al., 2012].

Os cuidados intensivos possuem papel importante para os pacientes com

câncer. Em estudos multicêntricos recentes, até um em cada seis pacientes

internados em UTI têm câncer [KNAUS et al., 1991; METNITZ et al., 2005;

TACCONE et al., 2009; SOARES et al., 2010a]. Estes pacientes necessitam de

cuidados intensivos por complicações agudas relacionadas ou não à própria doença

(ex. obstrução brônquica em paciente com câncer de pulmão) ou seu tratamento (ex.

síndrome de lise tumoral após quimioterapia), para cuidado pós-operatório após

grandes ressecções ou, em menor frequência, para monitoramento de tratamentos

com potencial risco de complicações elevado ou desconhecido [AZOULAY et al.,

2011]. Diante destas complicações, os pacientes podem manifestar graus variados

de disfunções orgânicas, necessitando de monitoração e/ou suporte na UTI. Dentre

as complicações, as infecções têm certamente destaque, por serem muito

frequentes e apresentarem potencial elevado de evolução para formas clínicas

graves como a sepse grave e o choque séptico, que se associam com mortalidade e

morbidade elevadas, além de grande utilização de recursos.

1.1 – Sepse

Assim como o câncer, a sepse também é um grave problema de saúde

pública. Aproximadamente 18 milhões de pessoas em todo mundo evoluem com

sepse [KUMAR, 2011], sendo esta a principal razão de internação em UTI [ANGUS

et al., 2001a, ANGUS, 2001b; VINCENT et al., 2006]. No Brasil, aproximadamente

25% dos pacientes hospitalizados em UTIs preenchem os critérios diagnósticos de

sepse grave ou choque séptico, apresentando taxas de mortalidade

progressivamente maiores devido a sepse (34,7%), sepse grave (47,3%) e choque

séptico (52,2%) [SILVA et al., 2004; SALES JÚNIOR et al., 2006].

Estudos recentes têm demonstrado um aumento considerável do número de

hospitalizações devido à sepse nos últimos anos (MARTIN et al., 2003; HARRISON

et al., 2006; KUMAR et al.; 2011; LAGU et al., 2012]. De acordo com dados do

3

Centers for Disease Control and Prevention (CDC), o número de hospitalizações

devido à sepse aumentou de 621.000, em 2000, para 1.141.000, em 2008,

acompanhado de um aumento de aproximadamente 70% da taxa de hospitalizações

(22,1 para 37,7 por 10.000) em 2008 [HALL et al., 2011]. Diversos fatores estão

relacionados a este fato, tais como o envelhecimento da população apresentando

doenças crônicas (dentre elas o câncer), uma maior utilização de procedimentos

invasivos, uso de imunossupressores e quimioterapia, realização de transplantes

assim como o número crescente de resistência antimicrobiana [INTERNATIONAL

SEPSIS FORUM, 2002]. Além disso, deve-se lembrar que, no ano de 2004, foram

publicadas as diretrizes da Campanha de Sobrevivência à Sepse (Surviving Sepsis

Campaign (SSC) Guidelines), [DELLINGER et al., 2004], o que provavelmente

contribuiu para um aumento das notificações neste período. No Brasil, de acordo

com o relatório nacional da campanha Sobrevivendo à Sepse, aproximadamente

11.000 pacientes foram internados com diagnóstico de sepse em 66 UTIs, no

período de 2005 a 2012. [INSTITUTO LATINO AMERICANO DE SEPSE, 2013].

Os pacientes internados com sepse geralmente apresentam-se mais graves

quando comparados a pacientes internados por outras condições clínicas [HALL et

al., 2011] e, consequentemente, necessitam da utilização de diversos recursos

durante a permanência no hospital, apresentando tempo de permanência hospitalar

prolongado e contribuindo para um impacto econômico considerável aos sistemas de

saúde [ANGUS et al., 2001a]. Em 2008, foram gastos aproximadamente US$15

bilhões em hospitalizações devido à sepse, sendo que, no período entre 1997 e

2008, o custo de hospitalizações ajustadas pela inflação para o tratamento de

pacientes sépticos aumentou em 11,9% [HEALTHCARE COST AND UTILIZATION

PROJECT, 2008]. No Brasil, em 2003, um estudo multicêntrico realizado em 21 UTIs

mostrou que o custo total do tratamento da sepse durante a permanência na UTI foi

de aproximadamente US$ 9,7 mil por paciente enquanto que a diária da UTI custou

US$ 934 por paciente, sendo esta última significativamente maior nos pacientes não-

sobreviventes comparado aos sobreviventes [SOGAYAR et al., 2008].

Devido ao fato da sepse ser uma condição clínica cada vez mais frequente e

grave, com morbidade e mortalidade elevadas, e associada a custos também

elevados, um grupo de especialistas em diagnóstico e manejo de infecção e sepse

publicaram as primeiras diretrizes internacionais para serem utilizadas à beira do

leito, com o intuito de melhorar o desfecho da sepse grave e do choque séptico.

[DELLINGER et al., 2004]. Estas diretrizes representaram a fase II da SSC e foram,

4

posteriormente, atualizadas em 2008 (DELLINGER et al., 2008a; DELLINGER et al.,

2008b]. A SSC tem como objetivo aumentar a conscientização, o entendimento e o

conhecimento sobre a sepse assim como alterar percepções e comportamentos

diante de pacientes sépticos. Além disso, esta campanha também objetivou

influenciar políticas de saúde pública assim como definir padrões para o cuidado de

pacientes com sepse grave, com a meta de reduzir a mortalidade associada à sepse

em 25% em 5 anos. Estudos recentes têm demonstrado uma melhora da sobrevida

de pacientes com sepse nas últimas décadas. Entretanto, a mortalidade ainda

permanece inaceitavelmente elevada, podendo chegar até 50% nas formas graves

(sepse grave e choque séptico) [MARTIN et al., 2003; ANNANE et al., 2003; BRUN-

BUISSON et al., 2004; HARRISON et al., 2006; VINCENT et al., 2006; LAGU et al.,

2012]. De acordo com o PROGRESS, estudo multicêntrico realizado em 37 países

com o objetivo de avaliar intervenções e desfechos de pacientes com sepse grave, o

Brasil foi o país que apresentou as maiores taxas de mortalidade na UTI e hospitalar

(56,1% e 67,4%, respectivamente)[BEALE et al., 2009].

1.2 – Câncer e Sepse

A sepse é a principal causa de internação em UTI de pacientes com câncer,

excluindo aqueles pacientes internados para cuidados pós-operatórios [TACCONE

et al., 2009; SOARES et al., 2010a]. Estudos multicêntricos recentes têm

demonstrado que até 20% dos pacientes internados na UTI com sepse tem câncer

[ANGUS et al., 2001a; ANNANE et al., 2003; TACCONE et al., 2009; VINCENT et

al., 2009a]. A incidência de sepse em pacientes com câncer é aproximadamente dez

vezes maior do que em pacientes sem câncer [DANAI et al., 2006]. O risco de

desenvolver sepse e a mortalidade em caso de sepse são, também,

substancialmente maiores nos pacientes com câncer do que em outras

comorbidades graves, tais como a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA),

doenças pulmonares crônicas, doença coronariana, diabetes mellitus e hipertensão

arterial sistêmica [DANAI et al., 2006]. Além disso, pacientes com câncer são mais

propensos a evoluir para formas mais graves de infecção, internações prolongadas

na UTI e no hospital, e necessidade de utilização de muitos recursos na UTI,

gerando consequentemente, altos custos para o sistema de saúde [WILLIAMS et al.,

2004; TACCONE et al., 2009].

5

A sepse tem apresentação e curso clínico complexos, heterogêneos e

variáveis. Neste contexto, novos instrumentos têm sido investigados e propostos

com o objetivo de melhorar a caracterização e a estratificação de risco de pacientes

com sepse. Em 2001, os participantes da International Sepsis Definitions

Conference, concordaram que o conceito até então vigente de síndrome de resposta

inflamatória sistêmica (SRIS) não era útil e, portanto, não deveria mais ser utilizado

per se [LEVY et al., 2003a; LEVY et al., 2003b]. Estes critérios de SRIS foram

incorporados a uma lista mais longa de sinais e sintomas de sepse, incluindo sinais

biológicos de inflamação, alteração da perfusão tecidual, disfunção orgânica e

parâmetros hemodinâmicos [LEVY et al., 2003a; LEVY et al., 2003b; RABELLO et

al., 2009; LISBOA et al., 2012]. Assim, na revisão das definições de sepse de 2003,

o conceito do sistema PIRO foi proposto com o objetivo de melhorar a

caracterização de pacientes com sepse em termos de Predisposição, Insulto

(Infecção), Resposta e disfunção Orgânica [LEVY et al., 2003a; LEVY et al., 2003b].

Cada domínio (P,I,R,O) pode apresentar graus variáveis de acometimento. Por

exemplo, a infecção pode ser classificada como localizada, extensa ou generalizada;

a disfunção orgânica pode apresentar intensidade leve, moderada ou grave. De

modo similar ao sistema de classificação TNM dos tumores malignos, tem se

sugerido que pacientes com sepse possam ser estagiados através de pontuações

obtidas em cada domínio do sistema PIRO (por ex.P3I2R2O1). Com isso, acredita-se

que, futuramente, esta ferramenta poderá ser útil para inclusão de pacientes em

estudos clínicos através do reconhecimento de pacientes com determinada resposta

a intervenções terapêuticas específicas [VINCENT et al., 2009b].

Nesta dissertação, a sistematização proposta pelo sistema PIRO será

utilizada para abordar particularidades dos pacientes com câncer e sepse (Figura 1).

6

Figura 1 – Fatores relacionados à sepse em pacientes críticos com câncer com

base no sistema PIRO

PS: Performance Status; QT: Quimioterapia; RT: Radioterapia;

TMO: Transplante de Medula Óssea

7

1.2.1 – Fatores Predisponentes (Predisposição)

Os pacientes com câncer são susceptíveis a desenvolver sepse em função de

diversos fatores. Muitas neoplasias, principalmente os tumores sólidos, são mais

frequentes em idosos. Além disso, pacientes com câncer geralmente apresentam

comorbidades (que por sua vez, são também mais frequentes em idosos) que

podem contribuir para um aumento da susceptibilidade a adquirir complicações

infecciosas devido a agravamentos da doença não neoplásica [SOARES et al.,

2005]. Entretanto, o impacto de uma maior idade é apenas modesto no desfecho

dos pacientes quando ajustado para outras covariáveis relevantes e, portanto, não

deve ser considerada isoladamente no planejamento dos cuidados intensivos para

estes pacientes [SOARES et al., 2006a].

Estudos têm demonstrado que o comprometimento da capacidade funcional,

avaliada através do performance status (PS) em pacientes com câncer que

necessitam de cuidados intensivos está associado a um pior prognóstico [SOARES

et al., 2005; SOARES et al., 2006a, SOARES et al., 2008, SOARES et al., 2010;

NÃMENDYS-SILVA et al., 2011]. Além disso, o prognóstico é melhor em pacientes

com o diagnóstico recente de câncer em que há opções terapêuticas, do que em

pacientes com doença persistente apesar do tratamento. Alguns estudos [BENOIT et

al., 2005a; DARMON et al., 2005; VANDIJCK et al., 2008] têm demonstrado que a

exposição recente à quimioterapia, previamente à internação e durante a

permanência na UTI, não está relacionada à mortalidade, ao contrário do que se

pensava. Tal fato pode ser justificado pela administração da quimioterapia de

maneira segura e eficaz, ocasionando resolução imediata das intercorrências graves

relacionadas ao tumor [BENOIT et al., 2006].

Pacientes com câncer apresentam diversos mecanismos de

imunossupressão, sejam eles relacionados à própria doença ou secundários às

diversas modalidades de tratamento, incluindo regimes de radioterapia e

quimioterapia, uso de corticoesteróides em doses elevadas e TMO, que podem ser

utilizados de forma isolada ou combinada [DANAI et al., 2006; THIRUMALA et al.,

2010; FOX et al., 2010]. Até 30% dos pacientes com câncer que necessitam de

cuidados intensivos apresentam neutropenia, seja decorrente do tratamento

quimioterápico ou da própria doença de base [KRESS et al., 1999; SOARES et al.,

2010, BENOIT et al., 2003]. O risco de infecção é inversamente proporcional à

contagem de neutrófilos, sendo significativamente maior nos pacientes com

8

neutropenia grave (<100 leucócitos/mm3) [BODEY et al., 1966] e prolongada

(duração >3 semanas) [RUBIN et al., 1988]. A mucosite é outra complicação da

quimioterapia e da radioterapia com risco de causar complicações infecciosas

graves. Nos casos mais graves, principalmente quando há perda da integridade da

mucosa do trato gastrintestinal (TGI), a mucosite pode propiciar a translocação de

bactérias para a corrente sanguínea e, consequentemente, produzir um quadro

grave de sepse. Alterações anatômicas macroscópicas, com obstrução, compressão

e deformidades de órgãos envolvidos direta ou indiretamente pela neoplasia,

também podem ocasionar ou agravar quadros de infecções, a despeito do

tratamento adequado com antibióticos. Como exemplos, podemos citar pacientes

com diagnóstico de tumores de cabeça e pescoço ou de pulmão que apresentam

obstrução brônquica e possuem alto risco de apresentar pneumonias de repetição,

ou pacientes com tumores periampulares que apresentam quadros gravíssimos de

colangite secundários à obstrução da via biliar pelo tumor.

Finalmente, pacientes com câncer frequentemente são submetidos a cirurgias

com grandes ressecções ou a procedimentos invasivos para a colocação de

dispositivos, tais como cateteres venosos profundos de longa permanência para

administração da quimioterapia, que representam fatores de risco adicionais para

complicações infecciosas.

1.2.2 – Principais Características Relacionadas à Infecção (Infecção)

As principais infecções encontradas em pacientes com câncer e sepse são as

respiratórias, abdominais e do trato urinário [PÈNE et al., 2008; LEGRAND et al.,

2012; ZUBER et al., 2012]. Geralmente, o foco de infecção está relacionado ao

órgão ou sistema envolvido primariamente pelo tumor. Pacientes com tumores

sólidos que são submetidos a tratamento cirúrgico frequentemente evoluem com

complicação infecciosa local. Por outro lado, pacientes com neoplasias

hematológicas possuem um risco elevado de apresentar infecção da corrente

sanguínea [SALLUH et al., 2012]. Diversos estudos em pacientes com câncer e

sepse demonstram que a grande maioria (70% a 90%) das infecções, nas quais há

identificação dos patógenos, são causadas por bactérias [LARCHÉ et al., 2003;

PÈNE et al., 2008; TACCONE et al., 2009; LEGRAND et al., 2012; ZUBER et al.,

2012]. Dependendo da população estudada e das instituições envolvidas, pode

haver predomínio de bactérias Gram-negativas, como enterobactérias, Acinetobacter

9

spp. e Pseudomonas aeruginosa [LARCHÉ et al., 2003; BENOIT et al., 2006;

LEGRAND et al., 2012] ou de bactérias Gram-positivas, especialmente cocos

[DANAI et al., 2006].

É importante destacar que pacientes com câncer possuem maior

susceptibilidade de adquirirem infecções oportunistas, com destaque para aqueles

pacientes que evoluem com neutropenia. Pacientes neutropênicos ou que

apresentem disfunção da fagocitose, como pacientes com leucemia linfocítica

aguda, síndrome mielodisplásica e anemia aplástica, possuem um risco elevado de

adquirir infecções fúngicas (Candida spp e Aspergillus spp) e virais (herpes vírus)

disseminadas, além das infecções bacterianas em geral [THIRUMALA et al., 2010;

SALLUH et al., 2012]. Em contrapartida, pacientes que apresentam defeitos em

células B, incluindo leucemia linfocítica crônica, mieloma múltiplo, macroglobulinemia

de Waldenström, linfomas de baixo grau e receptores de TMO alogênico estão mais

susceptíveis a adquirir infecções por germes encapsulados, como Streptococcus

pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo B e Neisseria meningitidis [FAHEY et al.,

1963; PARADISI et al., 2001; WADHAWA et al., 2006; THIRUMALA et al., 2010;

SALLUH et al., 2012]. Pacientes com neoplasias associadas com disfunção imune

das células T, como leucemia/linfoma de células T, tricoleucemia, doença de

Hodgkin, timoma e pacientes receptores de transplante de medula óssea tem risco

maior de desenvolverem infecções por patógenos intracelulares como vírus

(citomegalovírus), bactérias, fungos (Aspergillus spp) e micobactérias [SCHILLING et

al., 1990; MACKALL et al., 1994; ANAISSIE et al., 1998].

Outro ponto importante a ser destacado é que pacientes com câncer são

usuários frequentes do sistema de saúde e, portanto, possuem um alto risco de

apresentar infecções relacionadas aos cuidados de saúde. Um estudo recente em

pacientes com pneumonia relacionada aos cuidados de saúde demonstrou que este

grupo de pacientes apresenta gravidade das disfunções orgânicas e mortalidade

maiores, assim como maior tempo de internação hospitalar, quando comparado a

pacientes com pneumonia adquirida na comunidade (PAC) [VENDITTI et al., 2009].

Desta forma, estes pacientes “frequentadores do sistema de saúde” possuem um

risco semelhante de adquirir infecções por bactérias multirresistentes quando

comparado a pacientes hospitalizados e maior mortalidade quando comparada a

pacientes com infecções comunitárias [KOLLEF et al., 2005; MICEK et al., 2007;

VENDITTI et al., 2009]. Tais observações são, de fato, de extrema relevância para

auxiliar na definição da antibioticoterapia empírica a ser utilizada nesta população, já

10

que o uso incorreto da antibioticoterapia está relacionado ao aumento da

mortalidade hospitalar [VENDITTI et al., 2009]. Entretanto, tal fato ainda merece ser

avaliado de modo sistemático na população de pacientes gravemente enfermos com

câncer.

1.2.3 – Resposta

A sepse em pacientes com neoplasias não é reconhecida precocemente com

frequência e, consequentemente, o seu diagnóstico é realizado numa fase tardia já

na presença de disfunções orgânicas. Entretanto, mesmo diante dos sinais da SRIS,

o diagnóstico diferencial entre sepse e uma condição não-infecciosa é muitas vezes

difícil. Diversos diagnósticos e condições clínicas podem simular o quadro clínico de

sepse e, como um complicador adicional na avaliação destes pacientes, estão

presentes concomitantemente com a sepse [LEGRAND et al., 2012]. A síndrome de

lise tumoral aguda é uma complicação grave, que pode ocorrer em pacientes com

neoplasias rapidamente proliferativas (principalmente neoplasias hematológicas de

alto grau como linfomas de Burkitt e leucemias agudas), podendo ocorrer

espontaneamente ou após o início do tratamento oncológico. Ela é caracterizada por

lise tumoral maciça e liberação do conteúdo intracelular na corrente sanguínea,

levando a distúrbios metabólicos diversos, lesão renal aguda, insuficiência

respiratória aguda, instabilidade hemodinâmica e disfunção de múltiplos órgãos

[SOARES et al., 2009]. Um estudo avaliou o efeito prognóstico da insuficiência renal

em pacientes com neoplasia hematológica apresentando lise tumoral à internação

na UTI e mostrou que pacientes apresentando insuficiência renal apresentaram uma

mortalidade hospitalar e em seis meses maior quando comparada aos pacientes

sem insuficiência renal [DARMON et al., 2010].

Outra síndrome a ser diferenciada da sepse, em pacientes com câncer,

porém menos comum que a lise tumoral, é a síndrome hemofagocítica. Esta

condição clínica está associada a diversos diagnósticos, tais como infecções,

neoplasias e doenças reumáticas, caracterizada pela infiltração da medula óssea e

do sistema reticuloendotelial por macrófagos ativados e histiócitos, levando a

fagocitose descontrolada de plaquetas, eritrócitos, linfócitos e células precursoras

[NOGUEIRA et al., 2009; BUYSE et al., 2010; BESSET et al., 2012]. Trata-se de

uma condição inflamatória grave e agressiva, caracterizada por febre alta,

hepatoesplenomegalia, linfadenopatia e citopenia, que pode evoluir com disfunções

11

orgânicas e simular o quadro clínico de sepse (BUYSE et al., 2010; BESSET et al.,

2012].

Agentes quimioterápicos e imunoterápicos de diferentes classes apresentam

vários efeitos adversos ligados a sua toxicidade, podendo mimetizar ou mascarar o

diagnóstico de sepse [VAHID et al., 2008]. A toxicidade pulmonar induzida por

agentes antineoplásicos causa manifestações clínicas gerais como tosse, febre,

dispnéia, leucocitose, elevação da proteína-C reativa (PCR), podendo evoluir

rapidamente para formas graves, resultando no quadro de insuficiência respiratória

(IResp) consequente à síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). A

diferenciação com quadro de sepse se torna muito difícil, mesmo quando utilizados

métodos de imagem para auxiliar na identificação da etiologia da IResp. Sendo

assim, a toxicidade pulmonar induzida por antineoplásicos deve ser considerada

como um importante diagnóstico diferencial em pacientes com câncer uma vez que

esta possui formas variáveis de apresentação radiológica, semelhantes às infecções

pulmonares.

Por outro lado, pacientes com câncer e sepse podem evoluir frequentemente

com sinais e sintomas atenuados de infecção por conta da resposta inflamatória

comprometida pela imunossupressão. Sinais flogísticos podem ser mínimos ou

ausentes. Pacientes com neutropenia e febre, nos quais a tomografia

computadorizada do tórax apresenta alterações sugestivas de acometimento

infeccioso, apresentam radiografia de tórax inicialmente normal em até 50% dos

casos [BUCHHEIDT et al., 2003]. Neste contexto, o uso de biomarcadores, (em

especial a PCR) têm sido investigados como método auxiliar no diagnóstico e

acompanhamento de resposta à terapêutica de sepse em pacientes com câncer

[VINCENT et al., 2011]. Entretanto, os estudos ainda são limitados e com tamanhos

amostrais pequenos. Póvoa et al. avaliou a influência da neutropenia nos níveis de

PCR em pacientes críticos com câncer e sepse [PÓVOA et al., 2011]. Este estudo

demonstrou que os pacientes neutropênicos apresentaram concentrações séricas de

PCR à internação na UTI significantemente maiores quando comparados a

pacientes não neutropênicos. Tal fato sugere que a PCR parece aumentar

significativamente em pacientes com câncer e sepse a despeito de uma

imunossupressão importante. Também foi demonstrado que a evolução dos níveis

de PCR durante a primeira semana de antibioticoterapia não foi influenciada pela

presença ou ausência de neutropenia, sugerindo que este biomarcador pode ser

utilizado para avaliar resposta ao tratamento em pacientes imunossuprimidos. Outro

12

estudo com 52 pacientes neutropênicos febris avaliou as concentrações de

procalcitonina (PCT) e PCR como marcadores de gravidade da resposta inflamatória

sistêmica [MASSARO et al., 2007]. Neste estudo, pacientes com infecção grave

apresentaram concentrações de PCT maiores enquanto que as concentrações de

PCR não apresentaram correlação com a gravidade da infecção.

1.2.4 – Disfunções Orgânicas

Pacientes com câncer frequentemente evoluem com algum grau de disfunção

orgânica, podendo estar relacionada à própria doença neoplásica ou ao seu

tratamento, assim como relacionada à presença de sepse. As disfunções orgânicas

possuem um impacto importante na mortalidade em pacientes com câncer,

especialmente em pacientes apresentando sepse. As principais disfunções

orgânicas estudadas em pacientes com câncer são a disfunção renal e a

respiratória.

Disfunção Renal

A disfunção renal aguda é uma complicação frequente em pacientes com

câncer e está associada a um prognóstico desfavorável [MUNKER et al., 1998;

KAPOOR et al., 2001; HAHN et al., 2003; LAMEIRE et al., 2005], especialmente

quando associada a outras disfunções orgânicas. Além disso, a presença de

disfunção renal pode limitar a instituição de terapias antineoplásicas potencialmente

curativas (especialmente quimioterapias), uma vez que diversas destas terapias

podem induzir graus variáveis de disfunção renal, podendo contribuir para a

progressão da doença.

Diversos mecanismos estão envolvidos na etiologia da disfunção renal em

pacientes com câncer, tais como a doença neoplásica atuando diretamente (invasão

renal pelo tumor; obstrução do trato urinário pelo tumor) ou indiretamente

(hipercalcemia, síndrome hemolítica urêmica, púrpura trombocitopênica trombótica)

assim como tratamentos antineoplásicos (síndrome de lise tumoral, procedimentos

cirúrgicos de grande porte, nefropatia induzida por drogas – Cisplatina, Metotrexate)

[KAPOOR et al., 2001; LAMEIRE et al., 2005]. Entretanto, a sepse é a principal

causa de disfunção renal aguda em pacientes com câncer [BERGHMANS et al.,

13

2004; BENOIT et al., 2005a; DARMON et al., 2006; SOARES et al., 2006b;

DARMON et al., 2007].

Além disso, pacientes críticos com câncer possuem um alto risco de

apresentar disfunção renal com necessidade de suporte dialítico (9% a 32%) durante

a permanência na UTI [LANORE et al.,1991; AZOULAY et al., 1999; AZOULAY et

al., 2000; BENOIT et al., 2005; DARMON et al., 2005; SOARES et al., 2006b],

embora, por muitos anos, a realização de hemodiálise em pacientes críticos com

câncer tenha sido contraindicada devido ao prognóstico ruim destes pacientes.

Estudos recentes avaliando pacientes com câncer e sepse mostraram que o

prognóstico destes pacientes melhorou nos últimos anos, entretanto, a presença de

disfunção renal ainda está relacionado a prognóstico ruim neste grupo de pacientes

[PÈNE et al., 2008; ZUBER et al., 2012]. Um estudo comparou pacientes críticos

com e sem neoplasia hematológica, apresentando insuficiência renal com

necessidade de suporte dialítico e mostrou que os pacientes hematológicos

apresentaram pior prognóstico quando comparado aos pacientes críticos sem

neoplasia [BENOIT et al., 2005b]. Em contrapartida, outro estudo com o mesmo

objetivo, mostrou que pacientes com e sem câncer apresentaram mortalidade

hospitalar e em seis meses similares. Neste último, sepse e choque séptico foram as

principais razões de internação na UTI [DARMON et al., 2007].

Disfunção Respiratória

A IResp é uma causa comum de internação na UTI em pacientes oncológicos

e também está relacionada a mau prognóstico, especialmente naqueles que

necessitam da ventilação mecânica (VM) devido à SDRA. A incidência de IResp

neste grupo de pacientes varia de 10-50% [AZOULAY et al., 2004; CHAOUI et al..,

2004], apresentando uma mortalidade de 50%, podendo aumentar para 75%

naqueles que necessitam de VM [GROEGER et al., 1999; HILBERT et al., 2001;

AZOULAY et al., 2004; CHAOUI et al., 2004; SOARES et al., 2005]. Entretanto,

pacientes submetidos ao TMO que necessitam de internação na UTI e uso de VM

constituem um subgrupo diferenciado, apresentando uma maior mortalidade, que

varia de 50-90% [GROEGER et al., 1999; AZOULAY et al., 2001; SOARES et al.,

2005; PÈNE et al.., 2006].

As infecções pulmonares são as principais causas de IResp no paciente com

câncer, com destaque para sepse. Entretanto, diversas outras razões podem levar

14

pacientes críticos com câncer a apresentar IResp, tais como edema cardiogênico,

edema não cardiogênico (por ex. SDRA) e tratamentos antineoplásicos

(quimioterapia, radioterapia) induzindo SDRA. Estes pacientes, portanto, possuem

risco elevado de apresentar IResp com necessidade de suporte ventilatório devido à

presença de complicações clínicas relacionadas diretamente (obstrução de via

aérea, progressão do tumor) ou indiretamente (hemorragia alveolar difusa,

tromboembolismo pulmonar) ao câncer.

Diversos estudos têm demonstrado que o uso de VM está associado a mau

prognóstico em pacientes críticos com câncer [STAUDINGER et al., 2000;

TACCONE et al., 2009; SOARES et al., 2010a; SOARES et al., 2010b; LEGRAND

et al., 2012]. Por outro lado, estudos avaliando o uso crescente de ventilação não-

invasiva (VNI) têm mostrado uma melhora no manejo de pacientes oncológicos

apresentando IResp e que necessitam do suporte ventilatório através da redução da

taxa de intubação em até 50% dos casos [AZOULAY et al., 2001; HILBERT et al.,

2001; RABBAT et al., 2005; ADDA et al., 2008]. Entretanto, pacientes com câncer e

sepse frequentemente apresentam, concomitantemente, outras condições que

constituem indicadores relevantes de falência da VNI, como a SDRA, necessidade

de amina vasopressoras em doses elevadas e necessidade de hemodiálise

[AZOULAY et al., 2004; ADDA et al., 2008]. Neste sentido, a indicação de VNI em

pacientes com sepse deve ser realizada com cautela, em pacientes selecionados,

uma vez que a falência da VNI está relacionada a prognóstico ruim [ADDA et al.,

2008].

1.3 – Prognóstico de Pacientes com Câncer e Sepse

A evolução clínica e o prognóstico dos pacientes críticos com câncer

mudaram bastante nas últimas décadas. Durante os anos 80 e 90, a mortalidade

para estes pacientes era bastante elevada fazendo com que médicos intensivistas

fossem relutantes quanto à internação na UTI [CARLON, 1988]. Entretanto, estudos

mais recentes vêm descrevendo uma melhora na sobrevida deste grupo de

pacientes (Tabela 1), a qual pode ser atribuída a (1) uma melhor seleção (triagem)

dos pacientes que terão benefício da terapia intensiva, (2) melhor manejo das

emergências oncológicas assim como do tratamento específico para a doença

neoplásica e (3) aprimoramento das intervenções relacionadas ao cuidado intensivo,

como o manejo da sepse/choque séptico, da SDRA e das disfunções orgânicas

15

[KRESS et al., 1999; BENOIT et al., 2003; LARCHÉ et al., 2003; PÈNE et al., 2008;

AZOULAY et al., 2008; SOARES et al., 2010; AZOULAY et al., 2011; LEGRAND et

al., 2012; ZUBER et al., 2012]. Aumentos na sobrevida foram também observados

em subgrupos de pacientes tradicionalmente considerados como de pior prognóstico

a priori, tais como os que necessitam de suporte ventilatório [SOARES et al., 2005;

ADDA et al., 2008; AZOULAY et al., 2001] e de suporte renal [SOARES et al.,

2006b; DARMON et al., 2007], neutropênicos [LEGRAND et al., 2012], submetidos

TMO autólogo [KHASSAWNEH et al., 2002] ou que receberam quimio ou

radioterapia [DARMON et al., 2005; BENOIT et al., 2006; VANDIJCK et al., 2008].

Observações semelhantes foram feitas nos pacientes com câncer e sepse. Pène et

al. descreveram uma redução relativa da mortalidade hospitalar de 20% entre

pacientes internados em uma UTI entre 2002 e 2005 e aqueles internados entre

1998 e 2001 [PÈNE et al., 2008]. Subsequentemente, em um estudo multicêntrico

francês, Zuber et al. observaram uma redução de 25% na mortalidade de pacientes

com choque séptico entre 1997 e 2008 [ZUBER et al., 2012]. Entretanto, a despeito

da melhora na sobrevida, pacientes com câncer que evoluem com sepse

permanecem apresentando morbidade e mortalidade elevadas quando comparadas

a pacientes gerais, podendo apresentar uma letalidade maior que 30% em relação a

pacientes sem câncer [ANGUS et al., 2001a]. Estudos recentes têm demonstrado

que os fatores relacionados à neoplasia de base não são os principais

determinantes do prognóstico a curto prazo. Atualmente, sabemos que o prognóstico

destes pacientes está mais relacionado à gravidade da doença aguda e das

disfunções orgânicas [SOARES et al., 2010a; SOARES et al., 2010b; AZOULAY et

al., 2011; ZUBER et al., 2012]. Outro fator prognóstico bastante discutido é a

neutropenia. Embora pacientes críticos com câncer e neutropênicos apresentem

uma mortalidade elevada, estudos recentes não têm mostrado associação

independente entre neutropenia e mortalidade [DARMON et al., 2002; SOARES et

al., 2010a; SOUZA-DANTAS et al., 2011]. Entretanto, pacientes que evoluem com

neutropenia de forma prolongada usualmente apresentam defeitos imunes de longa

data secundários ao tratamento da doença de base, complicando com frequência

com infecções fúngicas invasivas, o que está relacionado à mortalidade elevada

[DARMON et al., 2002]. Em um recente estudo, a ausência de identificação do foco

ou agente infeccioso foi associada com o pior prognóstico [ZUBER et al., 2012]. Em

contrapartida, um estudo prospectivo com pacientes críticos com neoplasia

hematológica comparou a mortalidade hospitalar e em seis meses entre três grupos

16

de pacientes: pacientes com infecção bacteriana documentada, pacientes com

suspeita clínica de infecção e pacientes apresentando complicações não

infecciosas. O grupo de pacientes com complicações não infecciosas apresentou

mortalidade hospitalar e em seis meses maiores quando comparada aos grupos de

pacientes com infecção comprovada ou suspeita. Este achado inesperado foi

atribuído à intensidade da gravidade e à irreversibilidade das complicações não

infecciosas comparada às complicações bacterianas [BENOIT et al., 2005b].

17

Tabela 1 – Estudos de pacientes com câncer e sepse e seus dados sobre fatores prognósticos e mortalidade

Autor do estudo Desenho do estudo Pacientes Mortalidade Fatores prognósticos Larché et al. (2003)

Estudo unicêntrico retrospectivo de coorte

n = 88 Pacientes com choque séptico

Em 30d: 65,5%

Administração do antibiótico >2h do diagnóstico de sepse e variação da gravidade das disfunções orgânicas pelo escore LOD foram associados com maior mortalidade. O prognóstico foi melhor nos pacientes com internação entre 1998-2000 comparado com 1995-1998 e com antibioticoterapia inicial adequada.

Williams et al. (2004)

Estudo multicêntrico retrospectivo de coorte.

n = 29.795 Pacientes com sepse grave

Hospitalar: 37,8%

Não foram avaliados

Regazzoni et al. (2004)

Estudo unicêntrico de coorte prospectivo

n= 73 Pacientes com câncer e choque séptico

Mortalidade na UTI 53,4%

A necessidade de ventilação mecânica e disfunção hepática estiveram associadas a maior mortalidade.

Danai et al. (2006)

Estudo retrospectivo a partir de um registro multicêntrico nos Estados Unidos

n =1.784.445 Pacientes com sepse

Não foi avaliada

Não foram avaliados

18

Tabela 1 – Estudos de pacientes com câncer e sepse e seus dados sobre fatores prognósticos e mortalidade (cont.)

Autor do estudo Desenho do estudo Pacientes Mortalidade Fatores prognósticos

Pène et al. (2008)


n = 238 Pacientes com choque séptico.

Em 28d: 61.1% Na UTI: 64.3% Hospitalar: 69,3% Em 6m: 75,2%

A necessidade de ventilação mecânica, lactato arterial > 2,5 mmol/L e choque séptico tardio na UTI foram associados com maior mortalidade. O prognóstico foi melhor nos pacientes com internação entre 2002 e 2005 comparado com 1998-2001).

Taccone et al. (2008)

Análise do estudo SOAP

n = 473 pacientes com sepse

Neoplasia hematológica: Na UTI: 42% Hospitalar: 58% Tumor sólido Na UTI: 20% Hospitalar: 27%

Neoplasia hematológica: - SAPS II - SDRA Tumor sólido: - SAPS II - Sepse - SDRA - Ventilação Mecânica

Ñamendys-Silva et al. (2010)

Estudo unicêntrico prospectivo de coorte

n = 82 Pacientes com choque séptico.

Na UTI: 41,5% Hospitalar: 58,5% Em 3m: 70,7%

A gravidade das disfunções orgânicas avaliada pelo escore SOFA e um PS ≥ 2 foram associados com maior mortalidade.

19

Tabela 1 – Estudos de pacientes com câncer e sepse e seus dados sobre fatores prognósticos e mortalidade (cont.)

Autor do estudo Desenho do estudo Pacientes Mortalidade Fatores prognósticos Zuber et al. (2012)

Estudo multicêntrico retrospectivo de coorte.

n = 3.437 Pacientes com choque séptico.

Na UTI: 59%

Internação não-cirúrgica, um maior escore SAPS II, infecção fúngica ou por patógeno não-identificado e a necessidade de ventilação mecânica e diálise foram associados com maior mortalidade. O prognóstico foi melhor nos pacientes internados em UTIs de maior volume de atendimento a estes pacientes.

Legrand et al. (2012)


n = 428 Pacientes neutropênicos com sepse grave ou choque séptico.

Na UTI: 40,1% Hospitalar: 49,8% Em 6m: 59,5% Em 12m: 63,3%

Uma idade maior, a presença concomitante de diagnósticos agudos não-infecciosos, a necessidade de aminas e a presença de disfunções respiratória, neurológica e hepática foram associados com maior mortalidade. A internação entre 2003 e 2008 (comparado com 1998-2002),terapia antibiótica combinada e a remoção de cateteres vasculares em caso de suspeita de infecção de corrente sanguínea ou quando o foco de infecção não era evidente foram associados com melhor prognóstico.

LOD: Logistic Organ Dysfunction; PS: Performance Status; SAPS II: Simplified Acute Physiology Score; SDRA: Síndrome do Desconforto Respiratório

Agudo; SRIS :Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; UTI: Unidade de Terapia Intensiva

20

1.4 – Justificativa do estudo

Na última década, houve um aumento considerável da sobrevida de pacientes

com câncer que necessitam de internação em UTI. Diversos fatores contribuíram

para tal fato, como o avanço considerável dos métodos diagnósticos e das

estratégias terapêuticas na área da oncologia, a melhoria do suporte intensivo e da

seleção dos pacientes que se beneficiam dos cuidados intensivos [GROEGER et al.,

1998]. Entretanto, muitos intensivistas ainda continuam relutantes quanto à

internação de pacientes críticos com câncer em UTI, justificado pelo prognóstico

frequentemente considerado ruim, a despeito da oferta de cuidados intensivos. Além

disso, a decisão de não internar pacientes com câncer é baseada em critérios

desiguais quando comparados aos adotados em pacientes com doenças não

neoplásicas que apresentam prognósticos semelhantes ou piores (LAWRENCE et

al., 1987; WACHTER et al., 1989).

Até o momento, poucos estudos foram realizados avaliando a evolução clínica

e fatores prognósticos em pacientes com câncer e sepse à internação na UTI. Estes

estudos possuem um pequeno número de pacientes e muitos deles não avaliaram

características relacionadas ao câncer (Tabela 1). Portanto, novos estudos são

necessários para avaliar a epidemiologia e o prognóstico de pacientes críticos com

câncer visto que as informações neste tópico ainda são escassas.

21

2 – Objetivos

• Objetivo Primário: avaliar as características, a evolução clínica e o prognóstico

de pacientes com câncer e sepse admitidos na UTI.

• Objetivo Secundário: identificar preditores independentes de mortalidade

neste grupo de pacientes.

22

3 – Pacientes e Métodos

3.1 – Desenho do Estudo

O desenho de estudo utilizado foi uma análise secundária de uma coorte

prospectiva.

Este trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do INCA,

sob o número 10/2003, tendo sido dispensada a necessidade de obtenção do termo

de consentimento livre e esclarecido.

3.2 – Local do Estudo

Este trabalho foi realizado na UTI do Hospital do Câncer I, Instituto Nacional

de Câncer (INCA), Rio de Janeiro, Brasil, no período de janeiro de 2003 a julho de

2007. O INCA é um hospital público de cuidados terciários, especializado no

tratamento de pacientes com câncer. No período em que ocorreu o estudo, a UTI era

composta por 10 leitos clínico-cirúrgicos, com atenção exclusiva para tratamento de

pacientes oncológicos.

3.3 – Critérios de Elegibilidade

Durante o período do estudo, todos os pacientes adultos (>18 anos) com

diagnóstico definitivo de câncer e apresentando sepse à internação na UTI foram

elegíveis para o estudo. Foram excluídos pacientes que apresentavam remissão

completa do câncer por mais de cinco anos, tempo de permanência na UTI < 24

horas, internação para monitoração pós-operatória de cirurgias eletivas e pacientes

gestantes.

A fim de obter uma população de pacientes com câncer mais homogênea,

pacientes submetidos ao TMO não foram incluídos no presente estudo. Estes

pacientes constituem um subgrupo de paciente diferenciado, apresentando

peculiaridades, sendo tratados na nossa instituição em uma unidade separada e

especializada no seu cuidado.

23

3.4 – Metodologia

Neste estudo, foi realizada uma análise secundária de uma coorte

prospectiva, onde foram incluídos 563 pacientes com diagnóstico de câncer

apresentando sepse no momento da internação na UTI, durante o período de

Janeiro de 2003 a Julho de 2007.

Informações demográficas, clínicas e laboratoriais relacionadas ao paciente e

a sua doença foram coletadas no momento da internação e durante a permanência

na UTI, incluindo: idade; sexo; o Escore Fisiológico Agudo Simplificado (Simplified

Acute Physiologic Score - SAPS) II [LE GALL et al., 1993); a Avaliação Sequencial

de Falência Orgânica (Sequential Organ Failure Assessment - SOFA) [VINCENT et

al.,1996]; origem do paciente antes da internação na UTI; diagnóstico principal à

internação na UTI; necessidade de vasopressor, ventilação mecânica e hemodiálise;

perda de peso maior do que 10% do peso usual nos últimos três meses;

comorbidades; PS [ZUBROD et al., 1960]; e as informações relacionadas ao câncer

e ao seu tratamento. O SAPS II é um escore que avalia a gravidade da doença

aguda à internação na UTI enquanto que o escore SOFA avalia especificamente a

gravidade das disfunções orgânicas apresentadas pelo paciente. Para ambos os

escores, quanto maior a pontuação maior a gravidade do paciente. A presença de

disfunção orgânica foi definida pela presença de pelo menos dois pontos ou mais em

qualquer domínio do escore SOFA. As comorbidades foram avaliadas através da

Avaliação de Comorbidades do Adulto (Adult Comorbidity Evaluation - ACE-27),

onde várias comorbidades e condições associadas são graduadas de acordo com a

gravidade da disfunção orgânica e do impacto prognóstico [PICCIRILLO, 2001]. O

status do câncer foi classificado em três categorias: em remissão/ controlado,

diagnosticado recentemente ou refratário/recorrente. Foram considerados pacientes

com câncer em remissão/controle aqueles pacientes que foram submetidos a

tratamento previamente, sem evidência de recorrência da doença, de acordo com o

hematologista/oncologista que acompanha o paciente. Pacientes com câncer de

diagnóstico recente foram definidos como aqueles que apresentaram diagnóstico de

câncer nos últimos três meses, com necessidade de tratamento antineoplásico.

Pacientes com câncer refratário ou recorrente foram definidos como aqueles que

apresentaram recaída da doença ou recorrência. Pacientes apresentando neoplasia

hematológica foram classificados em alto e baixo grau. Leucemia mielóide aguda,

leucemia linfoblástica aguda e linfoma não-Hodgkin de alto grau foram consideradas

24

como neoplasias hematológicas de alto grau enquanto que anemia aplástica e os

outros tipos de neoplasia hematológica foram classificados como neoplasias de

baixo grau. Infecção foi definida como a presença de patógeno em material estéril ou

pela suspeita clínica de infecção que justificasse a administração de antibiótico

[BENNOIT et al., 2003; VINCENT et al., 2009a].

O diagnóstico de sepse foi realizado de acordo com as definições da

conferência do consenso do American College of Chest Physicians (ACCP) e da

Society of Critical Care Medicine (SCCM) [BONE et al., 1992; LEVY et al., 2003a;

LEVY et al., 2003b]. Sepse grave foi definida como sepse complicada pela presença

de disfunção orgânica enquanto que choque séptico foi definido como sepse grave

associado à hipotensão sistólica (<90 mmHg ou pressão arterial média < 60 mmHg

ou redução da pressão sistólica > 40mmHg em relação a pressão de base). A

antibioticoterapia empírica foi iniciada em todos os pacientes sépticos após a

internação na UTI. A administração do antibiótico não foi postergada para realização

de coleta de culturas microbiológicas. Pelo menos duas hemoculturas periféricas, de

sítios diferentes, foram coletadas em cada paciente admitido. Amostras adicionais de

culturas microbiológicas foram coletadas de acordo com a suspeição do sítio

infeccioso primário. Neutropenia foi definida como uma contagem de neutrófilos

inferior a 500 células/mm3 [FREIFELD et al., 2011].

A mortalidade hospitalar foi o desfecho de interesse (desfecho primário),

entretanto, a mortalidade na UTI e em seis meses também foram avaliadas.

3.5 – Processamento dos Dados e Análise Estatística

A inserção dos dados foi realizada somente por um único investigador e a

consistência dos mesmos foi verificada através de uma reavaliação de uma amostra

aleatória com 10% do tamanho amostral. Os dados foram rastreados por quatro

investigadores separadamente, avaliando a falta de informações e a inserção de

dados implausíveis ou fora dos padrões estipulados.

Estatísticas descritivas foram usadas para descrever a população do estudo.

Variáveis contínuas foram apresentadas através da média ± desvio padrão ou

mediana (25-75% da variação interquartil). Regressões logísticas uni e multivariada

foram utilizadas para identificar fatores associados à mortalidade hospitalar

(HOSMER et al., 2000). A linearidade entre as variáveis contínuas e a variável

dependente foi analisada utilizando um modelo de dispersão localmente ponderada

25

(LOWESS - locally weighted scatterplot smoothing) [HOSMER et al., 2000]. Em caso

de não linearidade, a variável foi estratificada de acordo com pontos de inflecção e

significância clínica. Para variáveis categóricas apresentando múltiplos níveis, o

valor de referência escolhido foi aquele com menor probabilidade de depender da

variável. Recomenda-se usar um p-valor conservador [HOSMER et al., 2000].

Variáveis apresentando p-valor p <0,2 na análise univariada assim como as

variáveis consideradas clinicamente importantes de acordo com a literatura, foram

inseridas em uma análise por regressão logística multivariada. Os resultados foram

apresentados através de razão de chances (OR – odds ratios) e seus respectivos

intervalos de confiança 95% (IC). O modelo estatístico foi validado internamente

utilizando a técnica de bootstrap resampling. Esta técnica é eficiente e fornece

estimativas aproximadas não invesadas da acurácia preditiva do modelo. O

processo de modelagem foi inteiramente repetido para validar o modelo final (1000

replicações) e para ajustar a performance estimada e os coeficientes de regressão.

Interações possíveis e colinearidade foram testadas. A discriminação da amostra foi

acessada calculando a área sob a curva ROC (receiver operating characteristic)

(AROC). A AROC de 1,0 denota perfeição enquanto valores próximos a 0,5 indicam

nenhuma acurácia [HANLEY et al., 1982]. O teste de Hosmer-Lemeshow goodness-

of-fit foi utilizado para avaliar a concordância entre os resultados observados e

esperados em todos os estratos de probabilidades do desfecho de interesse

(calibração) [HOSMER et al., 2000]. Neste teste, um P-valor >0,05 indica um bom

ajuste para o modelo. Um p-valor bicaudal <0,05 foi considerado estatisticamente

significativo.

26

4 – Resultados

4.1 – Características da população do estudo

Durante o período do estudo, foram internados 1.332 pacientes na nossa UTI,

excluindo os pacientes submetidos à cirurgia eletiva e aqueles com tempo de

internação menor que 24 horas. Dentre estes pacientes, 563 pacientes (42%)

apresentavam sepse e preenchiam os critérios de elegibilidade, constituindo a

população do estudo. Em relação às características do câncer (Tabela 2), 436

pacientes (77%) apresentavam tumores sólidos enquanto que 127 pacientes (23%)

apresentavam neoplasias hematológicas. Setenta e um pacientes (13%)

apresentavam-se neutropênicos no momento da internação na UTI. Os principais

sítios primários dos tumores sólidos foram do trato gastrointestinal (35%), cabeça e

pescoço (13%), urogenital (6%), pulmão (6%), mama (5%) e outros (12%). As

principais neoplasias hematológicas encontradas foram linfomas não-Hodgkin (14%),

leucemias (6%), mieloma múltiplo (2%) e outros (1%). A maioria dos pacientes (54%)

apresentava câncer em atividade no momento da internação na UTI assim como um

PS comprometido (52%). Os tratamentos realizados contra o câncer previamente à

internação foram cirurgia com ressecção do tumor (42%), quimioterapia (40%) e

radioterapia (33%). Tais modalidades de tratamento foram utilizadas isoladamente

ou em combinação, de acordo com a indicação do oncologista/hematologista

responsável pelo paciente.

27

Tabela 2 – Principais características dos pacientes com câncer e sepse admitidos

na UTI

Variáveis Pacientes

(n = 563)

Demográficas Idade (anos) 59,2 ± 17,8 Sexo masculine 301 (54%) Escore de comorbidade (ACE-27) Nenhum-leve 424 (75%) Moderado-grave 139 (25%) Características relacionadas ao câncer Tipo do câncer Tumor sólido locorregional 348 (62%) Tumor sólido metastático 88 (16%) Neoplasia hematológica de baixo grau 39 (7%) Neoplasia hematológica de alto grau 88 (16%) Status do câncer Controlado / remissão 260 (46%) Ativo/diagnosticado recentemente 200 (36%) Ativo/recorrente/progressão 103 (18%) Performance status 0 – 1 269 (48%) 2 – 4 294 (52%) Neutropenia 71 (13%) Gravidade da doença aguda à internação na UTI Escore SAPS II (pontos) 51 ± 16,1 SAPS II – mortalidade predicta (%) 48,4 ± 26,8 SOFA no 1o dia de UTI (pontos) 8 (5-11) Disfunções orgânicas agudas (n) 2 (1-3) Ventilação mecânica 489 (87%) Hemodiálise 110 (20%) Amina vasopressora 372 (64%) Desfechos Tempo de permanência na UTI (dias) 9 (4-18) Tempo de permanência Hospitalar (dias) 23 (11-43) Decisões para cuidados paliativos na UTI 165 (29%) Mortalidade na UTI 289 (51%) Mortalidade hospitalar 364 (65%) Mortalidade em seis meses 407 (72%) Resultados expressos em média ± desvio padrão; mediana (25%-75% intervalo interquartil); n (%)

ACE: Adult Comorbidity Evaluation; SAPS II: Simplified Acute Physiology Score II; SOFA: Sequential

Organ Failure Assessment; UTI: Unidade de Terapia Intensiva

28

4.2 – Comparação entre pacientes com tumor sólido e tumor hematológico

Mais da metade dos pacientes com tumores hematológicos (53%)

apresentavam diagnóstico recente do câncer, enquanto que 53% dos pacientes com

tumores sólidos apresentavam doença controlada ou em remissão. Além disso,

pacientes hematológicos foram tratados mais frequentemente com quimioterapia

previamente (76%), assim como apresentaram mais neutropenia à internação na UTI

(38%). A gravidade da sepse, os sítios de infecção e o local de aquisição da sepse

foram semelhantes entre os dois grupos de pacientes. Outras comparações entre

pacientes com tumores sólidos e hematológicos estão apresentadas na Tabela 3.

29

Variáveis Tumores sólidos

(n=436; 77%)

Tumores hematológicos (n=127; 23%)

P-valor

Idade (anos) 61,6 ± 15,5 51,1 ± 18,5 <0,001

Sexo masculine 230 (53%) 71 (56%) 0,599

Tempo de permanência hospitalar

antes da admissão na UTI (dias)

4 (1 – 9) 4 (1 – 14) 0,358

Internação clínica 289 (66%) 119 (94%) <0,001

Status do câncer

Controlado / remissão 230 (53%) 30 (24%) <0,001

Ativo – diagnosticado

recentemente 133 (31%) 67 (53%)

Ativo - recidiva / progressão 73 (17%) 30 (24%)

Escore de comorbidade (ACE-27)

Ausente – leve 315 (72%) 79 (86%) 0,003

Moderado – grave 121 (28%) 18 (14%)

Tratamento prévio contra o câncer

Radioterapia 161 (37%) 26 (21%) 0,001

Quimioterapia 127 (29%) 96 (76%) <0.001

Neutropenia 23 (5%) 48 (38%) <0,001

Performance status

0 – 1 219 (50%) 50 (39%) 0,040

2 – 4 217 (50%) 77 (61%)

Escore SAPS II (pontos) 50,0 ± 15,8 59,2 ± 15,3 <0,001

SOFA no 1o dia de UTI (pontos) 7 (5 – 11) 9 (6 – 13) <0,001

Disfunções orgânicas agudas(n) 2 (1 – 3) 3 (2 – 4) <0,001

Tabela 3 – Comparação entre pacientes sépticos com tumores sólidos e

neoplasia hematológica

ACE: Adult Comorbidity Evaluation; SAPS II: Simplified Acute Physiology Score II; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; UTI: Unidade de Terapia Intensiva

30

4.3 – Características relacionadas à infecção

A maioria dos pacientes apresentou infecção comprovada

microbiologicamente (68%). Como esperado e descrito em estudos prévios, os

principais sítios de infecção foram pulmonar (44%), abdominal (31%) e urinário (8%).

Os demais sítios identificados foram pele/ tecidos moles (6%), infecção primária da

corrente sanguínea (4%) e infecção do sistema nervoso central (2%). Outros sítios e

os indeterminados corresponderam a 10% dos episódios de infecção. Apenas 24

pacientes (4%) apresentaram mais de um sítio de infecção simultaneamente.

Em relação aos patógenos identificados nos exames microbiológicos, os

principais encontrados foram as bactérias, sendo as Gram-negativas responsáveis

por mais da metade dos episódios de infecção (53%). As bactérias Gram-positivas

foram encontradas em 30% dos casos e os fungos em 8% dos episódios de

infecção. Tal fato pode ser justificado pelo número menor de pacientes com

neoplasias hematológicas assim como pela ausência de pacientes submetidos ao

TMO neste estudo. As infecções polimicrobianas estiveram presentes em 207

pacientes (38%) e as bactérias multirresistentes foram responsáveis 81 episódios

(14%) de infecção.

A maioria dos pacientes apresentou formas graves de infecção, sendo 143

pacientes (25%) com sepse grave e 372 pacientes (66%) com choque séptico.

Apenas 48 pacientes (9%) apresentaram sepse sem critério de gravidade. Estas

características estão descritas na Tabela 4.

31

Tabela 4 – Características relacionadas à infecção a

Variáveis Pacientes

(n = 563)

Infecção

Clinicamente comprovada 180 (32%)

Microbiologicamente comprovada 383 (68%)

Gravidade

Sepse 48 (9%)

Sepse Grave 143 (25%)

Choque séptico 372 (66%)

Aquisição

Adquirida na comunidade 227 (40%)

Adquirida no nosocômio 336 (60%)

Hemoculturas positivas 114 (20%)

Patógenos a

Bactérias Gram-positivas 168 (30%)

Enterococcus 92 (16%)

Staphylococcus aureus 61 (11%)

Streptococcus grupo D 16 (3%)

Pneumococcus 13 (2%)

Outras 12 (3%)

Bactérias Gram-negativas 297 (53%)

Escherichia coli 91 (16%)

Pseudomonas spp 74 (13%)

Klebsiella spp 72 (13%)

Enterobacter spp 46 (8%)

Proteus spp 34 (6%)

Morganella spp 18 (4%)

Stenotrophomonas maltophilia 14 (3%)

Outras 92 (16%)

Fungos 43 (8%)

Candida spp 35 (6%)

Outros fungos 8 (1%)

Outros agentes infecciosos 19 (3%)

Bactérias multirresistentes 81 (14%)

32

Tabela 4 – Características relacionadas à infecção a (cont.)

Sítios de infecção

Pneumonia 246 (44%)

Abdominal 172 (31%)

Trato urinário 42 (8%)

Pele / tecidos moles 35 (6%)

Infecção primária da corrente sanguínea 24 (4%)

Sistema nervoso central 11 (2%)

Outros / desconhecido 57 (10%)

Mais de um sítio de infecção 24 (4%) a 383 pacientes apresentaram infecção comprovada microbiologicamente; pacientes podem ter

apresentado mais de um patógeno; n(%)

4.4 – Características relacionadas à gravidade da sepse e desfechos

As principais características relacionadas à gravidade da sepse e dados de

desfechos estão descritos na Tabela 2. Em relação à gravidade da doença aguda,

no momento da internação na UTI, a média do escore SAPS II foi de 51±16,1 pontos

e do SOFA 8±3 pontos. Portanto, a maioria dos pacientes já apresentava alguma

disfunção orgânica no momento da internação, apresentando em média duas

disfunções orgânicas. A grande maioria dos pacientes já estava utilizando ventilação

mecânica (87%) e amina vasopressora (64%) enquanto que apenas 20% dos

pacientes foram submetidos a tratamento dialítico à internação na UTI. As medianas

dos tempos de permanência na UTI e no hospital foram 9 (4-18) e 23 (11-43) dias,

respectivamente e as taxas de mortalidade na UTI, hospitalar e em 6 meses foram

de 51%, 65% e 7%, respectivamente. Decisões para a implementação de cuidados

paliativos durante a permanência na UTI foram tomadas em 165 pacientes (29%).

As taxas de mortalidade na UTI, hospitalar e em seis meses foram de 51%,

65% e 72%, respectivamente, e elas foram maiores em pacientes com choque

séptico (62%, 74% e 80%) do que em paciente com sepse grave (36%, 55%, e 67%)

e aqueles com sepse (15%, 25% e 36%) (p<0,001 para todas as comparações)

(Figura 2).

33

Figura 2 – Taxas de mortalidade na UTI, hospitalar e em 6 meses de pacientes

com sepse, sepse grave e choque séptico

As taxas de mortalidade não ajustadas para os principais sítios de infecção

foram maiores em pacientes com pneumonia e infecção da corrente sanguínea do

que em pacientes com infecção do trato urinário e infecção abdominal. Decisões

para a implementação de cuidados paliativos foram tomadas em 165 pacientes

(29%) após uma mediana de sete dias (2-14 dias) na UTI. O escore SAPS II

aumentou conforme a gravidade da sepse (33,8 ± 10,5 pontos em pacientes com

sepse; 45,8 ± 15,1 pontos naqueles com sepse grave; e 56,8 ± 15,1 pontos naqueles

com choque séptico, p<0,001). A AROC do escore SAPS II foi de 0,72 (IC95%, 0,68-

0,77).

Os resultados da análise univariada de fatores preditivos de mortalidade

hospitalar em todos os pacientes estudados estão descritos na Tabela 5.

*P < 0,001

Mo

rta

lid

ad

e (

%)

34

Variáveis Sobreviventes

(n=199, 35%)

Não-Sobreviventes

(n=364, 65%) Odds-ratio (IC95%) P-valor

Predisposição

Idade (anos) 58,5 ± 16,8 59,6 ± 16,8 1,00 (0,99 – 1,01) 0,445

Sexo masculino 97 (32%) 204 (68%) 1,34 (0,95 – 1,89) 0,116

Permanência hospitalar antes da admissão

na UTI (dias) 5 (1-9) 4 (1-10) 0,96 (0,83 – 1,10) 0,290

Internação clínica 116 (28%) 292 (72%) 2,90 (1,98 – 4,25) <0,001

Tipo de Tumor

Tumor sólido locorregional 154 (44) 194 (56) 1,00

Tumor sólido metastático 18 (21) 70 (79) 3,09 (1,76 – 5,40) <0,001

Neoplasia hematológica de baixo-grau 9 (23) 30 (77) 2,65 (1,22 – 5,74) <0,001

Neoplasia hematológica de alto-grau 18 (21) 70 (79) 3,09 (1,76 – 5,40) <0,001

Status do câncer

Remissão / Controlado 121 (47) 139 (53) 1,00

Ativo – diagnóstico recente 55 (28) 145 (72) 2,30 (1,55 – 3,41) <0,001

Ativo – recidiva / progressão 23 (22) 80 (78) 3,03 (1,79 – 5,11) <0,001

Escore de comorbidade (ACE-27)

Ausente – leve 158 (37) 266 (63) 1,00

Moderado – grave 41 (29) 98 (71) 1,42 (0,94 – 2,15) 0,119

Tabela 5 – Análise univariada de preditores de mortalidade hospitalar em pacientes com câncer e sepse

35

Variáveis

Sobreviventes (n=199, 35%)

Não-sobreviventes (n=364, 65%)

Odds-ratio (IC95%) P-valor

Predisposição (cont.)

Performance status

0 – 1 135 (50) 134 (50) 1,00

2 – 4 64 (22) 230 (78) 3,62 (2,51 – 5,22) <0,001

Tratamento antineoplásico prévio (3 meses)

Quimioterapia 75 (34) 148 (66) 1,13 (0,79 – 1,62) 0,549

Radioterapia 65 (35) 122 (65) 1,04 (0,72 – 1,50) 0,911

Neutropenia 17 (24) 54 (76) 1.87 (1,05 – 3,31) 0,044

Infecção

Hemoculturas positivas 40 (35) 74 (65) 1,01 (0,66 – 1,56) 0,999

Infecção comprovada

Clinicamente comprovada 62 (34) 118 (66) 1,00 0,423

Microbiologicamente comprovada –

monomicrobiana 62 (33) 128 (67) 1,09 (0,70 – 1,67)

Microbiologicamente comprovada –

polimicrobiana 75 (39) 118 (61) 0,83 (0,54 – 1,26)

Aquisição

Adquirida na comunidade 66 (29) 161 (71) 1,00 0,014

Nosocomial 133 (40) 203 (60) 0,63 (0,47 – 0,90)

Tabela 5 – Análise univariada de preditores de mortalidade hospitalar em pacientes com câncer e sepse (cont.)

36

Variáveis




Infecção (cont.)

Patógeno

Bactérias Gram-positivas 54 (32) 114 (68) 1,22 (0,84 – 1,80) 0,347

Bactérias Gram-negativas 112 (38) 185 (62) 0,80 (0,57 – 1,14) 0,249

Fungos 14 (33) 29 (67) 1,14 (0,59 – 2,22) 0,817

S. maltophilia / B. cepacia 3 (17) 15 (83) 2,81 (0,80 – 9,82) 0,131

Bactérias multirresistentes 28 (35) 53 (65) 1,04 (0,64 – 1,71) 0,974

Sítio de infecção

Pneumonia 69 (28) 177 (72) 1,78 (1,25 – 2,55) 0,002

Abdominal 84 (49) 88 (51) 0,44 (0,30 – 0,63) <0,001

Trato urinário 20 (48) 22 (52) 0,58 (0,31 – 1,08) 0,118

Infecção primária da corrente sanguínea 6 (25) 18 (75) 1,67 (0,65 – 4,29) 0,387

Pele/tecidos moles 12 (34) 23 (66) 1,05 (0,51 – 2,16) 0,999

Resposta

Critérios de SRIS (n)

Até 2 125 (43) 167 (57) 1,00

3-4 74 (27) 197 (73) 1,99 (1,40-2,84) <0,001


37

Variáveis




Resposta (cont.)

Proteína C-reativa (mg/dL) 19,8 ± 10,2 20,1± 10,6 1,00 (0,99 – 1,02) 0,697

Glicose (mg/dL)

<60 8 (27) 22 (73) 1,67 (0,72 – 3,88) 0,335

60 – 150 113(38) 186 (62) 1,00

> 150 78(33) 156 (67) 1,22 (0,85 – 1,74)

Disfunção orgânica

SOFA no 1o dia de UTI (pontos) 6 (4 - 8) 9 (6 - 12) 1,60 (1,35 – 1,88) <0,001

Disfunções orgânicas agudas (n) 2 (1 - 2) 3 (2 - 4) 1,81 (1,55 – 2,11) <0,001

Disfunções orgânicas individuais

Cardiovascular 85 (26) 245 (74) 2,76 (1,93 – 3,94) <0,001

Respiratória 116 (30) 266 (70) 1,94 (1,35 – 2,80) <0,001

Renal 43 (22) 155 (78) 2,69 (1,81 – 4,00) <0,001

Hematológica 51 (27) 141 (73) 1,84 (1,25 – 2,69) 0,002

Neurológica 23 (22) 82 (78) 2,23 (1,35 – 3,67) 0,002

Hepática 27 (24) 85 (76) 1,94 (1,21 – 3,11) 0,008

ACE: Adult Comorbity Evaluation; IC: Intervalo de Confiança; SAPS II: Simplified Acute Physiology Score II; SOFA: Sequential Organ Dysfunction Score; SRIS: Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica; UTI: Unidade de Terapia Intensiva


38

As variáveis sexo, tipo de admissão, tipo de câncer, status do câncer, PS,

infecção nosocomial, infecção abdominal, infecção do trato urinário, presença de 3-4

critérios de SRIS e cinco disfunções orgânicas (cardiovascular, respiratória,

neurológica, hematológica e renal) foram introduzidas na análise multivariada. O

modelo final (Tabela 6) obteve boa calibração e discriminação.

Tabela 6 – Análise multivariada de preditores de mortalidade hospitalar em

pacientes com câncer e sepse (n=563)

Variáveis Coeficiente Odds-Ratio (IC95%) P-valor

Predisposição

Internação clínica 0,784 2,19 (1,40 - 3,42) 0,001

Status do câncer

Controlado / remissão 1,00

Ativo – diagnosticado recentemente 0,565 1,76 (1,12 - 2,75) 0,013

Ativo - recidiva / progressão 0,884 2,42 (1,35 - 4,35) 0,003

Performance status

0 – 1 1,00

2 – 4 1,272 3,57 (2,36 - 5,97) <0,001

Infecção

Infecção do trato urinário 1,00 Outro sítio de infecção ou indeterminado 1,189 3,28 (1,57 - 6,86) 0,002

Resposta

Critérios de SRIS (n)

Até 2 1,00

3 ou 4 0,589 1,80 (1,20 - 2,72) 0,014

Disfunção Orgânica

Cardiovascular 0,664 1,94 (1,27 - 2,94) 0,008

Respiratória 0,827 2,29 (1,24 - 4,23) 0,002

Renal 0,750 2,12 (1,34 - 3,35) 0,001

Constante -2,379 Área sob a curva ROC = 0,80 (IC 95% = 0,76 - 0,84); Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit (χ2=6,106; P=0,635).

IC: Intervalo de Confiança; SRIS: Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica.

39

Finalmente, pacientes foram estratificados de acordo com o número de

fatores de risco independentes (Tabela 6), sendo construídas curvas Kaplan-Meier

(Figura 3). A taxa de mortalidade em seis meses foi de 8% (1/12), 47% (39/83), 69%

(170/246) e 90% (197/219) em pacientes com 1, 2 a 3, 4 a 5, e 6 a 8 fatores de risco,

respectivamente.

Figura 3 – Curva de sobrevida de pacientes com câncer e sepse de acordo com o

número de fatores associados à mortalidade hospitalar pela análise multivariada

(teste log-rank 143,26; P<0,001)

40

5 – Discussão

Pacientes com câncer representam um subgrupo considerável entre

pacientes com sepse. Estudos recentes mostraram que até um a cada seis

pacientes com sepse grave ou choque séptico possuem neoplasia [WILLIAMS et al.,

2004; VINCENT et al., 2009a], e estes pacientes apresentam um risco de morte 30%

maior quando comparados a pacientes sem câncer [ANGUS et al., 2001a; ALBERTI

et al., 2002]. Além disso, pacientes críticos com câncer e sepse apresentam um

tempo maior de internação na UTI e no hospital em relação aos pacientes sem

câncer com sepse, utilizando mais recursos [WILLIAMS et al., 2004].

Este estudo é uma das maiores coortes de pacientes críticos com câncer e

sepse publicadas até hoje, com 91% dos pacientes apresentando sepse grave ou

choque séptico. Nós demonstramos que a sepse se mantém como uma complicação

frequente em pacientes com câncer e responsável por quase metade das

internações na UTI de pacientes, já excluindo pacientes de cirurgia eletiva. As taxas

de mortalidade hospitalar e em seis meses foram de 65% e 72%, respectivamente, o

que se encontra de acordo com a literatura atual [LARCHÉ et al., 2003; PÈNE et al.,

2008; VANDIJCK et al., 2008; TACCONE et al., 2009; HAMPSHIRE et al., 2009].

Além disso, embora as taxas de mortalidade tenham se apresentado elevadas neste

estudo, elas foram relacionadas com a elevada gravidade das disfunções orgânicas

apresentadas por nossos pacientes e são comparáveis àquelas relatadas em

estudos em pacientes gerais com sepse grave e choque séptico [ALBERTI et al.,

2002].

Durante muitos anos, houve uma resistência em relação à internação de

pacientes com câncer em UTI, justificado pela alta mortalidade deste grupo de

pacientes. Entretanto, estudos mais recentes vêm mostrando que pacientes críticos

com câncer apresentaram um ganho de sobrevida na última década [AZOULAY et

al., 1999; KRESS et al., 1999; STAUDINGER et al.,2000], encorajando a internação

deste grupo de pacientes em UTI. Novos estudos avaliando pacientes críticos com

câncer são necessários a fim de identificar fatores relacionados a desfechos

desfavoráveis.

Alguns estudos já foram realizados com o objetivo de avaliar a taxa de

mortalidade assim como fatores relacionados a pior desfecho em pacientes com

câncer e sepse (Tabela 1). Entretanto, estes estudos possuem resultados distintos

principalmente quando comparamos estudos de períodos diferentes, mostrando uma

41

melhora da sobrevida nos últimos estudos. Em um estudo, Pène et al. [PÈNE et al.,

2008] avaliaram mudanças temporais na UTI em relação ao manejo e desfecho de

pacientes críticos com câncer e choque séptico em dois períodos diferentes: 1998-

2001 e 2002-2005. Tanto a taxa de sobrevida em 28 dias quanto a taxa de sobrevida

em seis meses foram significantemente maiores nos pacientes admitidos durante o

segundo período. O autor justifica o aumento da sobrevida devido a uma melhoria

na seleção de pacientes e também no cuidado e manejo dos pacientes, incluindo a

introdução de novas estratégias terapêuticas para sepse [PÈNE et al., 2008]. Em

outro estudo, Larché et al. [LARCHÉ et al.., 2003] avaliaram retrospectivamente 88

pacientes com câncer admitidos na UTI com choque séptico durante um período de

seis anos (1995-2000). Eles demonstraram que a sobrevida melhorou ao longo do

tempo e que o atraso na administração de antibióticos maior que duas horas e a

falência orgânica persistente durante os primeiros dias na UTI estiveram associados

a uma maior mortalidade. Outro estudo que mostrou uma melhora da sobrevida na

última década foi realizado por Legrand et al. [LEGRAND et al., 2012]. Neste estudo

unicêntrico retrospectivo foram avaliados 428 pacientes neutropênicos com sepse

grave ou choque séptico à internação na UTI, no período entre 1998 e 2008. A

mortalidade hospitalar (desfecho primário) foi de 49,8%, sendo que houve uma

diminuição da mortalidade hospitalar de 58,7%, no período de 1998-2003, para 43%

entre os anos de 2004-2008 (p=0,006).

O presente estudo acrescenta à literatura atual, pois foram analisadas

características relacionadas ao câncer, o que pode influenciar potencialmente o

desfecho destes pacientes. Entretanto, ele reforça que o tipo de câncer por si só, a

exposição recente a tratamentos antineoplásicos e a neutropenia não são os

maiores determinantes de mortalidade a curto-prazo em pacientes críticos com

câncer [SCULIER et al., 2000; STAUDINGER et al., 2000; MASSION et al., 2002;

BENOIT et al., 2006; VANDIJCK et al., 2008; SOARES et al., 2010a; SOARES et al.,

2010b; SOUZA-DANTAS et al., 2011]. Maisson et al. [MAISSON et al., 2002] avaliou

84 pacientes com neoplasia hematológica apresentando complicação clínica

relacionada ao câncer com necessidade de internação na UTI. Neste estudo, ele

demonstrou que o prognóstico da doença neoplásica não influenciou na mortalidade

na UTI e hospitalar. Outro estudo comparou os desfechos entre pacientes que

receberam ou não QT e foram internados na UTI devido à sepse grave e choque

séptico e demonstrou que aqueles submetidos à QT apresentaram um discreto efeito

protetor, embora estes pacientes tenham apresentado neutropenia mais

42

frequentemente, além de um tempo de internação hospitalar anterior à internação na

UTI mais prolongado [VANDIJCK et al., 2008]. Benoit et al. avaliou o desfecho de

pacientes submetidos à QT durante a internação na UTI e mostrou que a QT na UTI

pode salvar pacientes admitidos na UTI devido à complicações tratáveis

relacionadas ao câncer, inclusive em pacientes apresentando infecções ou

disfunções orgânicas [BENOIT et al., 2006].

Pacientes com câncer, especialmente aqueles com neoplasia hematológica

ou que foram submetidos à QT ou TMO, frequentemente evoluem com neutropenia.

A neutropenia tem sido amplamente discutida como fator prognóstico em pacientes

críticos com câncer. Alguns estudos têm identificado a neutropenia como fator

associado a pior prognóstico neste grupo de pacientes [VALLOT et al., 2003;

BENOIT et al., 2003; MASCHMEYER et al., 2003]. Entretanto, outros estudos,

incluindo o atual, não têm mostrado esta associação [KRESS et al., 1999;

STAUDINGER et al., 2000; AZOULAY et al., 2000; REGAZZONI et al., 2004;

SOARES et al., 2010a; SOUZA-DANTAS et al., 2011]. É importante destacar que no

nosso estudo apenas 13% dos pacientes apresentavam-se neutropênicos à

admissão na UTI, o que pode ser justificado pela minoria da população

apresentando neoplasia hematológica (38%) e ausência de pacientes submetidos ao

TMO. A fim de avaliar o efeito da neutropenia no desfecho de pacientes críticos com

câncer, Souza-Dantas et al. realizou recentemente um estudo caso-controle com

1332 pacientes com câncer admitidos na UTI. A presença de neutropenia

(relacionada ou não a QT) assim como tratamento prévio com QT não estiveram

associados a pior desfecho enquanto que a gravidade da doença aguda e das

disfunções orgânicas assim como PS elevado e diagnóstico de sepse grave e

choque séptico estiveram associados a mortalidade hospitalar elevada [SOUZA-

DANTAS et al., 2011].

A natureza e a gravidade das disfunções orgânicas parecem ser os maiores

determinantes de desfecho em pacientes críticos com câncer [BLOT et al., 1997;

LEGRAND et al., 2012; MASSION et al., 2000; DARMON et al., 2005; LARCHÉ et

al., 2003]. Em uma análise secundária do estudo Sepsis Occurrence in Acutely Ill

Patients Study (SOAP), Taccone et al. [TACCONE et al., 2009] avaliaram as

características e o prognóstico de pacientes críticos com câncer. A taxa de

mortalidade hospitalar em pacientes com tumor sólido foi comparável a de pacientes

de UTI geral (27%). Entretanto, quando considerou apenas pacientes apresentando

mais de 3 falências orgânicas, a mortalidade foi maior entre os pacientes com câncer

43

[TACCONE et al., 2009]. No nosso estudo, as disfunções orgânicas também

estiveram associadas ao aumento da mortalidade, com destaque para a disfunção

renal, cardiovascular e ventilatória. Darmon et al. [DARMON et al., 2005] também

mostrou que a mortalidade está relacionada à presença de falências orgânicas em

pacientes com diagnóstico recente de câncer com necessidade de tratamento

quimioterápico. As principais disfunções relacionadas foram hepática, ventilatória e

cardiovascular, sendo que a mortalidade em 30 dias foi crescente de acordo com o

número de disfunções orgânicas. Além disso, a duração da falência orgânica

durante os primeiros dias na UTI também está relacionada a mau prognóstico [BLOT

et al., 1997; AZOULAY et al., 2000; CORNET et al., 2005; LAMIA et al., 2006].

Larché et al. avaliou 88 pacientes com choque séptico com o objetivo de identificar

preditores de mortalidade em 30 dias. A taxa de mortalidade em 30 dias foi de 65,5%

e variação da gravidade das disfunções orgânicas pelo escore LOD (Logistic Organ

Dysfunction foi associada a uma maior mortalidade assim como o atraso na

administração do antibiótico >2h do diagnóstico de sepse [LARCHÉ et al., 2003]. Em

contrapartida, um estudo avaliou a evolução das disfunções orgânicas entre

pacientes hematológicos apresentando-se à internação na UTI com e sem infecção

bacteriana. Embora pacientes com infecção bacteriana tenham apresentado um

score SOFA maior no primeiro dia de UTI, as disfunções orgânicas foram mais

rapidamente revertidas durante os primeiros três dias de UTI. Além disso, pacientes

com infecção bacteriana apresentaram uma mortalidade hospitalar e em seis meses

menor quando a comparado a pacientes com outras complicações graves

[VANDIJCK et al., 2010]. No nosso estudo, a maioria dos pacientes já apresentavam

formas graves de sepse à internação na UTI, sendo que 87% já necessitavam de

VM e mais da metade dos pacientes (64%) de vasopressor, durante o primeiro dia

de UTI. Através destes dados, podemos concluir que estes pacientes chegaram

tardiamente na UTI, quando já apresentavam disfunções orgânicas bem

estabelecidas, o que está relacionado a um pior prognóstico. Tal fato pode ser

justificado, possivelmente, pelo não reconhecimento de pacientes com potencial

elevado para deterioração clínica, que não foram tratados adequadamente e,

consequentemente, evoluíram para quadros graves, necessitando da internação em

UTI.

Alguns estudos têm avaliado a utilização de certas ferramentas para auxiliar a

identificação de pacientes com risco elevado para deteriorização clínica. Um estudo

recente realizado por Song et al. [SONG et al., 2012] mostrou que realização de uma

44

intervenção precoce em pacientes críticos com câncer, através de um time de

emergência clínica, esteve associada a diminuição da mortalidade. O tempo médio

de intervenção foi significativamente menor nos sobreviventes quando comparado

ao dos não sobreviventes e a taxa de mortalidade aumentou significativamente com

a demora do início da intervenção. A mortalidade hospitalar foi de 52% e os fatores

relacionados à mortalidade hospitalar foram PS elevado, neoplasia hematológica,

pacientes submetidos à TMO, critérios para ativação do time de emergência clínica

≥3, presença de infecção, necessidade de VM e amina e relação PaO2/FiO2 baixa.

Outro estudo, realizado por Mato et al. [MATO et al., 2010], avaliou se níveis séricos

elevados de lactato no momento da neutropenia febril (NF) estiveram relacionados

ao desenvolvimento subsequente de choque séptico em pacientes hematológicos

hemodinamicamente estáveis. Ao total, foram analisados 547 pacientes com NF,

sendo que 46 pacientes (8,4%) evoluíram com choque séptico. Tanto o nível sérico

elevado de lactato (≥ 2mmol/L) assim como a taquipnéia (FR>20irpm) estiveram

associados ao desenvolvimento de choque séptico. Entretanto, o nível sérico

elevado de lactato foi superior em predizer o desenvolvimento de choque séptico no

momento da NF, quando comparado aos tradicionais critérios de SRIS. Além disso,

o nível sérico do lactato elevado forneceu um melhor valor prognóstico quando

utilizado em conjunto com a frequência cardíaca (FC) e frequência respiratória (FR).

Portanto, um aprimoramento nos critérios de admissão de pacientes com

câncer em UTI é necessário a fim de selecionar pacientes que apresentarão

benefício da internação na UTI. Nossa hipótese é que, sendo um grupo particular de

pacientes de alto risco de evolução para quadros graves, atitudes preempitivas

focadas no reconhecimento precoce dos pacientes antes do início da piora da

falência orgânica e o fornecimento de um suporte e monitorização próximos

(incluindo transferência precoce para UTI) sejam essenciais [PÈNE et al., 2008].

As informações fornecidas neste estudo têm implicações clínicas importantes

e podem auxiliar os médicos a identificar pacientes com câncer e com infecção que

estão com risco aumentado para o desenvolvimento de um curso clínico mais grave.

Por exemplo, aproximadamente 50% dos pacientes procederam da enfermaria e a

maioria das infecções foi adquirida durante a hospitalização (60%). Neste sentido,

vigilância microbiológica e rotina de checar retirada de dispositivos invasivos

desnecessários deve ser encorajada para reduzir o risco de infecções,

particularmente em pacientes com características prévias que estão associadas com

pior desfecho tais como aqueles com PS elevado e doença em atividade. Um estudo

45

retrospectivo unicêntrico com 428 pacientes neutropênicos apresentando sepse

grave ou choque séptico à admissão na UTI mostrou que a retirada precoce de

cateter venoso profundo esteve associada a uma menor mortalidade em pacientes

em que não havia um foco infeccioso evidente [LEGRAND et al., 2012].

5.1 – Limitações

Algumas limitações importantes devem ser levadas em consideração ao

interpretar os resultados do nosso estudo. Em primeiro lugar, este estudo foi

realizado em um único centro, especializado no cuidado de pacientes com câncer e

suas complicações. Portanto, não podemos desconsiderar a potencial ocorrência de

vieses de seleção relacionados aos cuidados dos pacientes e ao funcionamento da

UTI, tais como critérios utilizados para internação ou alta.

Embora nossa coorte seja grande e com diferentes complicações infecciosas,

nosso estudo não teve poder suficiente para avaliar pacientes com infecções

oportunistas, incluindo infecções fúngicas ou virais. Pacientes com neoplasias

hematológicas corresponderam a apenas 23% da nossa população, o que pode

subestimar a avaliação deste subgrupo de pacientes neste estudo, enquanto que

pacientes submetidos ao TMO não foram avaliados. Em nosso hospital, há uma

unidade separada, especializada no cuidado deste grupo de pacientes, que possui

regras de funcionamento diferentes, o que poderia impor vieses adicionais. Em um

estudo realizado por Pène et al. com 238 pacientes com câncer apresentando

choque séptico à admissão na UTI, o TMO alogênico foi a única característica

relacionada ao câncer que esteve associado à pior sobrevida [PÈNE et al., 2008].

Em contrapartida, o fato de termos uma população representada em sua maioria por

pacientes com neoplasia sólida pode tornar este estudo mais comparável a

pacientes críticos com câncer internados em UTI gerais.

Outra limitação é a ausência de informações sobre novos biomarcadores para

sepse ou pleomorfismo genético, pois tais informações ainda não estão disponíveis

na prática clínica diária. O diagnóstico de sepse em pacientes com câncer tornar-se

muitas vezes difícil uma vez que a SRIS encontra-se presente em outras

complicações não infecciosas relacionadas à neoplasia. Os biomarcadores, portanto,

são ferramentas úteis tanto no auxílio do diagnóstico ou na exclusão da sepse,

assim como na avaliação da gravidade da sepse [PIERRAKOS et al., 2010],

devendo ser sempre interpretados juntamente com o quadro clínico do paciente.

46

Variáveis foram coletadas apenas durante o primeiro dia de internação na

UTI. Entretanto, sabemos que a sepse é um processo dinâmico e que a coleta de

dados sequenciais fornece uma melhor caracterização dos pacientes e da

estratificação de risco.

Informações sobre os pacientes que tiveram sua internação na UTI negada,

por se apresentarem muito doentes ou muito sadios para serem beneficiados pelo

tratamento intensivo, não foram coletadas. Um estudo prospectivo europeu avaliou o

desfecho de pacientes oncológicos que tiveram sua internação negada pela UTI por

não se beneficiarem pelo tratamento intensivo baseado na sua condição clínica.

Tanto no grupo dos muito sadios quanto dos muito doentes, cerca de 25% dos

pacientes de cada grupo foram internados na UTI tardiamente após a primeira

solicitação de internação [THIERY et al., 2005]. Tal estudo ressalta que as atuais

políticas de admissão da UTI ainda são insatisfatórias para garantir que pacientes

com câncer e sepse sejam tratados adequadamente. Portanto, futuros estudos

devem ser realizados neste campo para que melhoremos a triagem deste grupo de

pacientes.

Finalmente, processos específicos de cuidado e tratamentos adjuntos para

sepse, não foram avaliados, e por isso, não podemos avaliar a resposta ao

tratamento.

47

6 – Conclusões

No presente estudo, nós constatamos que a sepse continua sendo uma

complicação frequente entre pacientes com câncer. Além disso, a despeito de

avanços no manejo do pacientes com câncer, a sepse continua apresentando

mortalidade elevada neste grupo de pacientes. Admissão clínica, câncer em

atividade, PS comprometido, critérios evidentes de SRIS e a presença de disfunções

cardiovascular, renal e respiratória foram importantes preditores de mortalidade.

Nós acreditamos que os resultados deste estudo poderão auxiliar intensivistas

e oncologistas em suas decisões na prática clínica. Além disso, ele poderá ajudar

em estudo futuros para melhorar a caracterização e a estratificação de risco desta

população.

48

7 – Considerações Finais e Perspectivas

Embora nos últimos anos tenha ocorrido um avanço no manejo dos pacientes

com câncer, a sepse continua sendo uma complicação frequente nestes pacientes,

apresentando mortalidade elevada. Entretanto, estudos realizados na última década

têm mostrado uma melhora da sobrevida de pacientes críticos com câncer. Tal fato

pode ser atribuído a melhorias no tratamento do câncer assim como nas políticas de

admissão na UTI, com internações precoces e melhor seleção dos pacientes que

terão benefício com o tratamento intensivo. A identificação de fatores relacionados a

um pior desfecho em pacientes com câncer e sepse é fundamental no auxílio da

prevenção da deterioração clínica, com desenvolvimento de disfunção/falência

orgânica.

O atual estudo, assim como a maioria dos estudos realizados com pacientes

críticos com câncer, foi realizado em uma UTI de um centro especializado no

cuidado de pacientes oncológicos. Estudos futuros ainda são necessários,

especialmente estudos prospectivos multicêntricos, para tentar corrigir possíveis

viéses dos resultados obtidos nesses estudos.

O manejo do paciente crítico com câncer, embora tenha melhorado, ainda

precisa ser aprimorado com o intuito de prevenir o desenvolvimento de disfunções

orgânicas, já que estas estão fortemente relacionadas à mortalidade. Uma mudança

de comportamento entre intensivistas e oncologistas/hematologistas é necessária a

fim de estimular internações no momento apropriado através de identificação de

pacientes apresentando fatores relacionados à maior probabilidade de evolução

para quadros graves.

Além disso, estudos futuros avaliando tanto o desfecho de pacientes

admitidos assim como os que apresentaram internação negada na UTI são

fundamentais para auxiliar no aprimoramento da seleção dos pacientes com câncer

com benefício da terapia intensiva. Consequentemente, haverá também um melhor

reconhecimento de pacientes candidatos a cuidados paliativos, permitindo que estes

não tenham sofrimento prolongado e melhorando o aconselhamento de pacientes e

seus familiares.

Neste trabalho, assim como na grande maioria dos estudos realizados em

pacientes críticos com câncer, os principais desfechos avaliados foram mortalidade

na UTI, mortalidade hospitalar e mortalidade em seis meses. Entretanto, outros

desfechos merecem ser avaliados, especialmente a longo prazo, incluindo a

49

presença de disfunções orgânicas residuais, disfunções cognitivas, qualidade de

vida após internação na UTI assim como a sobrevida em longo prazo.. Não devemos

nos contentar apenas com melhorias nos resultados a curto prazo. Procurar

determinar se a terapia intensiva permitiu que o paciente sobrevivesse à internação

hospitalar e continuasse o tratamento oncológico apresentando qualidade de vida

superior ou semelhante em relação à internação é de fundamental importância para

todos nós intensivistas.

50

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64

Anexo I

Artigo “Critically Ill Patients with Cancer and Sepsis:

Clinical Course and Prognostic Factors”, publicado

no periódico Journal of Critical Care (Rosolem et al. J

Crit Care 2012; 27(3):301-307).

72

Anexo II

Publicações Relacionadas à Dissertação

73

Artigos completos:

Rosolem M.M; Rabello L.S; Lisboa T; Caruso P; Costa R.T; Leal J.V; Salluh J.I;

Soares M. Critically ill patients with cancer and sepsis: clinical course and

prognostic factors. J Crit Care. 2012 Jun;27(3):301-7. Epub 19 Ago 2011

Rosolem MM, Rabello LSCF, Leal JV, Soares M, Lisboa T, Salluh JIF.

Understanding the PIRO concept: from theory to clinical practice – Part 2. Rev

Bras Ter Intensiva. 2010; 22(1):64-68.

Rabello LSCF, Rosolem MM, Leal JV, Soares M, Lisboa T, Salluh JIF.

Understanding the PIRO concept: from theory to clinical practice – Part 1. Rev

Bras Ter Intensiva. 2009; 21(4):425-431.

Apresentações em Congresso:

Rabello LS, Rosolem, MM, Lisboa T, Caruso P, Costa RT, Leal JV, Salluh JI, Soares

M. Critically ill patients with cancer and sepsis: clinical course and prognostic

factors. Apresentação sob a forma de pôster. Recebeu o segundo lugar no prêmio

de melhor pôster no 6th International Symposium on Intensive Care and Emergency

Medicine for Latin America. São Paulo, Junho de 2011.

Maíra Rosolem, Ligia Rabello, Juliana Leal, Pedro Caruso, Ramon Costa, Thiago

Lisboa, Jorge Salluh, Marcio Soares. “Conceito do sistema de estadiamento

PIRO: Implicações para a avaliação de pacientes com câncer e sepse”.

Apresentado na categoria Infecção no Paciente Grave, no XV Congresso Brasileiro

de Medicina Intensiva, realizado no período de 13 a 16 de outubro de 2010.

pacientes críticos com câncer e sepse: evolução clínica e ... · sdra – síndrome do...

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