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1Shaping the future of animal health

O ÚNICO PRODUTO APROVADO PARA TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE VISCERAL CANINA NO BRASIL

ÍNDICE

1. Leishmaniose Visceral Canina....................................................................................................................4

1.1. Introdução ......................................................................................................................................................4

1.2. Epidemiologia da LVC..................................................................................................................................4

1.3. Etiopatogenia e sintomas clínicos da LVC.............................................................................................5

1.4. Diagnóstico ...................................................................................................................................................6

1.5. Acompanhamento .....................................................................................................................................6

1.6. Estadiamento da LVC...................................................................................................................................7

2. Solução oral Milteforan™ 20 mg/ml para cães – molécula revolucionária na medicina veterinária.................................................................................................................................7

2.1. Miltefosina, o princípio ativo do Milteforan™.........................................................................................8

2.2. Novo modo de ação: inibição da transmissão de sinal.......................................................................8

2.3. Posologia..........................................................................................................................................................8

3. Milteforan™: eficácia e segurança demonstrada em estudos clínicos..........................................8

3.1. De acordo com o estudo clínico realizado no Brasil, MilteforanTM demonstrou possuir eficácia clínica e parasitológica. ...... ............................................................................................................8

3.2. Redução drástica na carga parasitária de Leishmania em cães infectados de modo natural e tratados com Milteforan™....................................................................................10

3.3. Segurança demonstrada com a dose recomendada .....................................................................11

4. Prevenção ....................................................................................................................................................12

5. Milteforan™: conclusão..............................................................................................................................12

6. Referências Bibliográficas........................................................................................................................14

4 5

1. Leishmaniose Visceral Canina (LVC)

1.1. Introdução

A LVC é uma doença parasitária crônica e fatal causada por um parasito designado Leishmania infantum chagasi e transmitida por picada de flebótomos. O mosquito atua como vetor da doença, transmitindo o parasito quando se alimenta em um hospedeiro. É uma zoonose, e os cães são considerados o principal reservatório do parasito. Afeta pessoas, animais domésticos e selvagens em regiões temperadas, subtropicais e tropicais do mundo todo.

1.2. Epidemiologia da LVC

• O risco depende do estilo de vida do cão (cães rurais e que vivem em áreas externas possuem maior risco de picadas de flebotomíneos do que aqueles que vivem em áreas internas).

• A resposta imune individual do cão e a virulência da L. infantum chagasi desempenham um papel importante.

• A infecção não significa necessariamente que a doença está ativa, e cães infectados da mesma área endêmica podem desenvolver diferentes respostas mediadas por células.

• O estado imunológico individual do cão determina se a doença clínica se desenvolverá. Aqueles com um sistema imune celular forte (o chamado tipo Th-1) livram-se do parasito ou apresentam melhor resposta terapêutica. Em outros com uma resposta celular mais fraca, o parasito coloniza e multiplica-se em macrófagos, posteriormente, difundindo-se para a medula óssea, linfonodos, baço e fígado. Este grupo geralmente desenvolve uma resposta humoral significativa (mediada por anticorpos - o chamado tipo Th-2) que é inútil para a eliminação de parasitos e causa danos aos órgãos do corpo.

AC

AM

RO

MT

MS

PR

SC

RS

PA

APRR

MA

TO

GOMG

SP

ES

BA

PI

CERNPBPE

ALSE

RJ

DF

0

de 1 a 150

de 151 a 300

de 301 a 400

Números de casos deLeishmaniose Visceral Humana

Portanto, após a infecção, alguns cães podem controlar o parasito e não desenvolver a doença a curto prazo, algumas vezes por muitos anos, ou durante toda a sua vida, enquanto outros cães infectados apresentam doença progressiva. Após um período de incubação, que pode ser muito variável (3 meses a um ano ou mais), os cães com a doença progressiva começam a desenvolver sintomas.

1.3. Etiopatogenia e sintomas clínicos da LVC

Os parasitos de Leishmania apresentam duas etapas morfológicas em seu ciclo de vida:

A promastigota • Forma alongada e flagelada • Habita o tubo digestório e saliva do vetor

A amastigota • Forma arredondada, sem flagelo • Encontrada em algumas células (como macrófagos) dos vertebrados

Leishmaniose Visceral Canina

Mosquito faz repasto sanguíneo

Mosquito faz repasto sanguíneo

Capturadas por macrófago

Multiplicação das amastigotas

Liberação das amastigotas

Infecta outras células

Órgãos internos

Mamíferos: cão, humano,

animais silvestres

Mosquito ingere

amastigotaspromastigotas

Transformação para promastigotas no interior

do mosquito

As manifestações clínicas mais frequentes incluem• Linfoadenopatia• Dermatites• Onicogrifose• Anemia• Perda de peso• Caquexia• Problemas de locomoção• Conjuntivite• Epistaxe

6 7

1.4. Diagnóstico

O diagnóstico clínico da LVC é difícil devido à grande variação das manifestações clínicas, que podem mimetizar outras doenças. Os sintomas dependem da interação entre o sistema imunológico do hospedeiro e o parasito, portanto, é extremamente variável, o que dificulta o diagnóstico.Infelizmente não há nenhum teste diagnóstico 100% específico e sensível.

1.5. Acompanhamento

A cada 4 meses

A cada 6 meses

• Hemograma• Ureia e Creatinina• Proteína total e frações

• qPCR• Imunoistoquímica de borda de orelha

FREQUÊNCIA PARÂMETROS

1.6. Estadiamento da LVC

*Cães com nível de anticorpos negativo a médio positivo devem ser confirmados como infectados por outras técnicas de diagnóstico, como citologia, histologia, imunoistoquímica ou qPCR. Níveis elevados de anticorpos, definidos como uma elevação de 3-4 vezes acima do nível de referência de um laboratório de confiança bem estabelecida, são conclusivos de um diagnóstico de LVC.

2. Solução oral MilteforanTM 20 mg/ml para cães – molécula revolucionária na medicina veterinária

O único medicamento autorizado no Brasil para o tratamento da LVC é o MilteforanTM. A leishmaniose é uma doença desafiadora, de difícil cura parasitológica, tanto nos cães, como nos seres humanos, mas a chegada de MilteforanTM permitirá o controle da doença, bloqueando assim sua transmissão.

É importante ressaltar que o tratamento com MilteforanTM deve ser encarado como uma ferramenta para auxiliar no programa de controle desta zoonose, e que medidas que impeçam o contato do vetor (flebotomíneo) com o reservatório (cão) da doença ainda devem ser priorizadas, principalmente em áreas endêmicas, evitando assim reinfecções.

Animais assintomáticos, diagnosticados positivos para LVC, devem ser tratados.

Sugestão de fluxograma de diagnóstico

Animal com ou sem manifestações clínicas

Positiva Não reagente

Ainda se suspeita?

Sorologia Quantitativa/Qualitativa

Repetir sorologia em 30 dias

Diagnósticos diferenciais

* considera-se altos títulos 4x o ponto de corte ou o cut off

Citologia/Histologia/PCR

Positivo Negativo

Altos títulos*

Diagnóstico confirmado!

Baixos títulos

Estágios clínicos Sorologia* PrognósticoManifestações clínicas Achados laboratoriais

Negativo para níveis baixos de anticorpos positivos

Níveis baixos a altos de anticorpos positivos

Níveis médios a altos de anticorpos positivos

Níveis médios a altos de anticorpos positivos

Cães com sinais clínicos leves, como linfadenomegalia periférica, ou dermatite papular

Cães, que além dos sinais enumerados no estágio I, podem apresentar: lesões cutâneas difusas ou simétricas, tais como dermatite esfoliativa, onicogrifose, ulcerações (planas nasais, coxins, proeminências ósseas, junções mucocutâneas), anorexia, perda de peso, febre e epistaxe

Cães, que além dos sinais listados nos estágios I e II, podem apresentar sinais provenientes de lesões por imunocomplexos: vasculite, artrite, uveíte e glomerulonefrite.

Cães com sinais clínicos listados no estágio III. Tromboembolismo pulmonar, ou síndrome nefrótica e doença renal estágio final.

Normalmente, não há alterações clinicopatológicas

Perfil renal normal: creatinina <1,4 mg/dl; não proteinúrico: PU/CU <0,5

Anormalidades clinicopatológicas, tais como leve anemia não regenerativa, hiperglobulinemia, hipoalbuminemia, síndrome de hiperviscosidade do soro

Subestágios a) perfil renal normal: creatinina <1,4 mg/dl; não proteinúrico: PU/CU <0,5 b) Creatinina <1,4 mg/dl; PU/CU = 0,5-1

Alterações clinicopatológicas listadas na fase II

Doença renal crônica (DRC) estágio I (IRIS) com PU/CU >1 ou fase II (creatinina 1,4-2 mg/dl)

Alterações clinicopatológicas listadas no estágio II

DRC IRIS fase III (creatinina 2-5 mg/dl) e fase IV (creatinina > 5 mg/dl). Síndrome nefrótica: proteinúria significativa PU/CU >5

Bom

Bom a reservado

Reservado a ruim

Ruim

Estágio IDoença

Leve

Estágio IIDoença

Moderada

Estágio IIIDoença Grave

Estágio IVDoença

muito grave

8 9

3. MilteforanTM: eficácia e segurança demonstrada em estudos clínicos

3.1. De acordo com o estudo clínico realizado no Brasil, MilteforanTM demonstrou possuir eficácia clínica e parasitológica.

Durante os momentos de observação (S0, S6 e S12) houve redução estatisticamente significativa da presença do parasito tanto no aspirado de medula óssea, quanto no linfonodo, que foi concordante com a redução da pontuação clínica.

Foi observada correlação entre a redução da carga parasitária no qPCR de pele e a redução da pontuação clínica durante os momentos de observação. Nota–se um percentual de redução da carga parasitária durante os momentos de 98,7% que foi acompanhado pela redução da média de pontuação.

100

80

60

40

20

S0

Redução % do parasitismo em LN

Gráfico 10: Redução da porcentagem de cães na citologia de linfonodo e medula óssea

Redução % do parasitismo em M0

s12S6

22,86

37,1

17,14

31,440

51,4

16

12

8

4

S0

Pontuação Medula

Gráfico 7: Correlação entre o aspirado de medula óssea/linfonado e redução média da pontuação clínica

Linfonodo

S6 S12 0

0,25

0,5

0,75

1

16

105000

70000

35000

0

12

8

4

S0

Pontuação

Gráfico 8: Correlação o qPCR de pele e a média de pontuação clínica

Média de cópias amplificadas

S12

As amostras encaminhadas para análise citológica de linfonodo apresentaram, no momento inicial do estudo S0, uma positividade de 51,40% (18/35); em S6, de 31,40% (11/35) e em S12, de 37,10% (13/35). O número de animais com pesquisa direta apresentou discreta elevação entre S6 e S12.

A pesquisa direta realizada em amostras de aspirado de medula óssea apresentou positividade em S0 de 40% (14/35) dos cães; em S6, de 17,14% (6/35) e, em S12, de 22,85% (8/35). O número de animais com pesquisa direta apresentou discreta elevação da média da intensidade entre S6 e S12. A intensidade de parasitismo obteve maiores valores em S0 e regressão sucessiva em S6 e S12.

Membrana celular da Leishmania

Inibição da sínteseda membrana celular

Ruptura da transdução de sinal • Inibição da fosfolipase C • Inibição da proteína quinase C

Courtesy Dr. Guadalupe Miró

(um análogo de fosfolipídeo)Inibição pela miltefosina

Bicamadafosfolipídica

Receptor GPI

Inibição do desenvolvimento e diferenciação da LeishmaniaAção Leishmanicida

2.1. Miltefosina, o princípio ativo do MilteforanTM

A miltefosina é um fosfolipídeo com uma estrutura similar aos compostos metabolizados pelo parasito Leishmania.

2.2. Novo modo de ação: inibição da transmissão de sinal

A miltefosina atua por inibição da síntese da membrana celular do parasito e por interrupção das vias de sinalização celulares presentes nessa membrana.

2.3. Posologia

A dose terapêutica do MilteforanTM é de 2 mg/kg/dia, o que equivale a 1 mL para cada 10 kg de peso corporal (20 mg/mL), durante 28 dias.

POSOLOGIA

2 mg/kg/dia = 1 mL para cada 10 kg de peso corporal (20 mg/mL)

Durante 28 dias consecutivos

10 11

3.2. Redução drástica na carga parasitária de Leishmania em cães infectados de modo natural e tratados com MilteforanTM

MilteforanTM demonstrou possuir uma elevada eficácia para reduzir a carga parasitária em diferentes tecidos, mantendo-a em níveis muito baixos durante meses.

Foram realizados testes de qPCR para avaliar a carga de DNA da Leishmania na pele, na medula óssea e no linfonodo de 35 cães com LVC, antes e após o tratamento com uma dose de 2 mg/kg/dia de MilteforanTM durante 28 dias. Os animais foram avaliados do ponto de vista clínico e parasitológico durante um período de 12 semanas.

No momento S6, é possível observar uma drástica redução da carga parasitária, com percentual de redução de 99% e, no momento S12, o percentual de redução foi de 97,4% em relação a S0. Não foram observadas diferenças significativas entre os momentos S6 e S12

Eficácia parasitológica

Gráfico 19: qPCR de pele x qPCR de medula óssea x qPCR de linfonodo

150000

120000

90000

60000

30000

S0 S6 S12

q PCR de LNq PCR de MOq PCR de PL

3.3. Segurança demonstrada com a dose recomendada

MilteforanTM administrado na dose recomendada (2 mg/kg/dia):

• É classificado como não prejudicial por via oral.

• É bem tolerado quando administrado na dose recomendada durante 28 dias.

• Não é prejudicial ao fígado, sofre uma lenta degradação metabólica hepática em colina, um componente natural.

A melhora dos sintomas clínicos mantém-se mesmo depois do final do tratamento.

No quadro a seguir, exemplos de alguns animais antes do tratamento com miltefosina (coluna da

esquerda) e 60 dias após o tratamento (coluna da direita).

Sem excreção renal, seguro para os rins

Como a miltefosina não é eliminada pelas vias renais, MilteforanTM pode ser indicado para cães com doença renal, não sendo necessário ajustar a dose. Porém, em cães classificados no “nível 4” da classificação IRIS, no qual a lesão renal é o problema principal, deve ser preconizada uma diálise de forma temporária.

Biodisponibilidade absoluta de 94%

Eficaz por via oral

Seguro para os rins

Sem excreção renal

Estado clínico do cão estável

em 28 dias com administrações

1 vez ao dia

Meia vida de eliminação

lenta

Alcança tecidos-alvo

Ampla distribuição nos tecidos

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4. Prevenção

As medidas preventivas atuais baseiam-se principalmente no uso de produtos veterinários inseticidas e repelentes contra flebotomíneos nos animais.

Outras medidas úteis na prevenção contra picadas de flebótomos incluem: 1) manter o cão dentro de casa; 2) redução de habitats favoráveis aos flebotomíneos, como pilhas de madeiras, folhas secas e pedras nas imediações da casa e em outros locais que os cães fiquem; 3) uso de inseticidas de ambiente no interior da casa.

5. MilteforanTM: conclusão

Molécula inovadora na medicina veterinária • Ação leishmanicida contra a Leishmania infantum chagasi • Propriedades imunomoduladoras

Conveniência • Solução oral administrada uma vez ao dia, por 28 dias. • Facilidade de administração.

Eficácia e segurança • Significante eficácia clínica e parasitológica. • Sem efeitos nocivos aos rins. • Não altera os parâmetros sanguíneos • Não é nefrotóxico • Oferece significante eficácia clínica e parasitológica

MilteforanTM: único medicamento aprovado no Brasil para tratamento de Leishmaniose Visceral Canina (LVC)

MilteforanTM oferece a flexibilidade de uma solução oral inovadora no controle de uma doença crônica grave: a Leishmaniose Visceral Canina

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52.31st World Small Animal Veterinary Conference, Prague, Czech Republic, October 2006.

53.Virbac Data On File.

54.Virbac Data On File, European Registration Dossier: Study No. F-107.000000-40020


56.Virbac Data On File, European Registration Dossier: Study No. 107.00/0005




60.Virbac Data On File, European Registration Dossier: Study No. F-107.01/60002




64.Virbac Data On File, European Registration Dossier: Study No. F-107.00/60001

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Shaping the future of animal health

Os cães em tratamento precisam de monitoramento.

Para auxiliá-lo neste controle, a Virbac disponibiliza um sistema onde os animais são cadastrados e, periodicamente, os proprietários recebem lembretes para agendamento de retorno à clínica e manutenção do tratamento.

Utilize esta ferramenta para seu benefício. Seu cadastramento é muito importante.

Para mais informações acesse: www.virbacclubpet.com.br

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