novos biomarcadores buscam maior precisão no diagnóstico...

ONCO-PROM-011-16

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março/agosto 2016 • Ano 3 • nº 5

Novos biomarcadores buscam maior precisão no diagnóstico de câncer de próstata

EntrevistaLaurence Klotz, criador do conceito de vigilânciaativa, quer ampliar os métodos de prevençãopara os pacientes da “zona cinzenta”

ASCO GUDebate ampliadosobre neoplasiasuro-oncológicas

Paciente em focoDrogas orais e estratégiaspara administraçãocom segurança

Top 5Estudos apontam avanços em terapiaspara câncer de próstata

Laurence Klotz, criador do conceito de vigilância ativa, quer ampliar os métodos de prevenção para os pacientes da “zona cinzenta”

Indicado para o tratamento de CPRCm* em adultos que são assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos após falha de Terapia de Privação Androgênica e em adultos que tenham recebido terapia com docetaxel.3

XTANDI (enzalutamida). INDICAÇÕES: XTANDI é indicado para o tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração em adultos que são assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos após falha de terapia de privação androgênica. XTANDI é indicado para o tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração em adultos que tenham recebido terapia com docetaxel. CONTRAINDICAÇÕES: XTANDI é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes e em mulheres que estejam ou possam ficar grávidas. Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Risco de convulsões: deve-se ter cautela na administração do XTANDI em pacientes com um histórico de convulsões ou outros fatores predisponentes incluindo, entre outros, lesão cerebral subjacente, derrame, tumores encefálicos primários ou metástases encefálicas, ou alcoolismo. Além disso, o risco de convulsões pode ser aumentado em pacientes recebendo medicações concomitantes que reduzam o limiar convulsivo. Síndrome de encefalopatia posterior reversível: Houve relatos raros de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) em pacientes recebendo XTANDI. Um diagnóstico de PRES requer confirmação por exame de imagem cerebral, preferencialmente por ressonância magnética (RM). Recomenda-se a descontinuação do XTANDI em pacientes que desenvolvam PRES. Comprometimento renal: é necessária cautela em pacientes com comprometimento renal grave, já que XTANDI não foi avaliado nestas populações de pacientes. Comprometimento hepático: é necessário cuidado em pacientes com comprometimento hepático grave, já que XTANDI não foi avaliado nestas populações de pacientes. Excipientes: XTANDI contém sorbitol (E420). Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar XTANDI. Reações de hipersensibilidade: Reações de hipersensibilidade manifestadas por sintomas incluindo, entre outros, edema da língua, dos lábios e da faringe foram observadas com enzalutamida. Efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas: devido ao risco de convulsões associado ao uso de XTANDI, os pacientes devem ser informados do risco de dirigir ou usarem quaisquer ferramentas ou máquinas nas quais a perda súbita de consciência possa causar danos graves a eles ou à outras pessoas. Fertilidade, gravidez e lactação: Contracepção em homens e mulheres: é desconhecida a presença de XTANDI ou seus metabólitos no sêmen. Durante e após 3 meses de tratamento com XTANDI, é necessário o uso de preservativo se o paciente mantiver atividade sexual com uma mulher grávida. Se o paciente mantiver atividade sexual com uma mulher em idade fértil, preservativo ou outra forma de controle de natalidade deve ser usado durante e por 3 meses após o tratamento. Gravidez: XTANDI não é indicado para uso em mulheres. É contraindicado para mulheres que estejam ou possam engravidar. Não existem dados em

humanos sobre o uso de enzalutamida durante a gravidez. Amamentação: XTANDI não é indicado para uso em mulheres. É desconhecido se XTANDI ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Fertilidade: não foram conduzidos estudos toxicológicos de reprodução e desenvolvimento com enzalutamida. Estudos em animais demonstraram que XTANDI afetou o sistema reprodutivo em ratos e cães machos. Considerando-se a atividade farmacológica dos inibidores de sinalização do receptor de andrógenos, não pode ser excluído um efeito sobre a fertilidade masculina em humanos. Carcinogênese, mutagênese e fototoxicidade: não foram realizados estudos de longo prazo em animais para avaliar a carcinogênese potencial da enzalutamida. A enzalutamida não induziu mutações no ensaio da mutação bacteriana reversa (Ames), foi não mutagênica, não clastogênica em células mamárias e não genotóxica in vivo em ratos. A enzalutamida não induziu fototoxicidade em células mamárias cultivadas. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Inibidores e indutores do CYP2C8: fortes inibidores (ex.: genfibrozila) ou redutores (ex.: rifampicina) do CYP2C8 devem ser evitados ou usados com cautela durante o tratamento com o XTANDI. Se os pacientes precisam coadministrar um inibidor forte de CYP2C8, a dose de enzalutamida deve ser reduzida para 80 mg, uma vez ao dia. Inibidores e indutores do CYP3A4: o CYP3A4 desempenha um papel secundário no metabolismo da enzalutamida. Ajustes de dose não são necessários quando XTANDI é coadministrado com inibidores ou indutores do CYP3A4. Indução enzimática: medicamentos com uma abrangência terapêutica estreita que são substratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e UGT1A1 devem ser usados com cautela quando coadministratos com XTANDI e podem exigir ajustes de dose para manter as concentrações terapêuticas plasmáticas. Substratos CYP2C8: não é indicado ajuste de dose quando um substrato CYP2C8 é coadministrado com XTANDI. Substratos P-gp: medicamentos com abrangência terapêutica estreita que são substratos para P-gp (ex.: colchicina, etexilato de dabigatrana, digoxina) devem ser usados com cautela quando coadministrados com XTANDI e podem exigir ajustes de dose para manterem concen-trações plasmáticas ideais. Substratos BCRP e MRP2: medicamentos orais com uma abrangência terapêutica estreita que são substratos BCRP e MRP2 (ex.: metotrexato) devem ser usados com cautela quando coadministrados com XTANDI e podem exigir ajustes de dose para manterem concentrações plasmáticas ideais. Efeito dos alimentos sobre exposições a enzalutamida: os alimentos não têm efeito clinicamente significativo sobre o grau de exposição a enzalutamida. Em estudos clínicos, XTANDI foi administrado independentemente dos alimentos. POSOLOGIA: a dose recomendada de XTANDI é de 160 mg (quatro cápsulas de 40 mg) como dose oral única diária. XTANDI pode ser ingerido com ou sem alimentos. REAÇÕES ADVERSAS: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, edema de língua, edema de lábio, edema faríngeo, ondas de calor e dor de cabeça, alucinações visuais, ansiedade, distúrbio cognitivo, perda de memória, convulsão, amnésia, déficit de atenção, hipertensão, pele seca, pruridos, erupção cutânea, fraturas (inclui todas as fraturas com exceção das fraturas patológicas), mialgia, espasmos musculares, fraqueza muscular, dor lombar, quedas, astenia, fadiga, síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES), síndrome das pernas inquietas, ginecomastia, prolongamento do intervalo QT, náusea, vômito, diarreia. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO ADULTO. Registro MS-1.7717.0006. Informações adicionais para prescrição: vide bula completa. DoC - Documentação Científica: [email protected]. Referências: 1. Scher H, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012, 367(13):1187-97. 2. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014;371:424-433. 3. bula do produto.

CONTRAINDICAÇÕES: XTANDI® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes e em mulheres que estejam ou possam ficar grávidas. Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Inibidores e indutores do CYP2C8.

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nXtandi® é administrado na dose de 160 mg, na forma de quatro cápsulas de 40 mg. Foi permitido, mas não necessário, o uso de glicocorticoides nos estudos pivotais de fase 3. Xtandi® pode ser administrado com ou sem alimento.

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Ano 3 • número 5 • março/agosto 2016

Novos biomarcadores ganham espaço

Por diagnósticos mais precisos. É esse o desejo dos médicos – e promessa de pesquisadores – que lidam com o câncer

de próstata e acompanham os avanços no desenvolvimento de biomarcadores para a neoplasia. Na principal reportagem desta edição, espaço para médicos avaliarem alternativas, além do PSA, capazes de predizer indícios precoces do câncer de próstata ou suas formas mais agressivas. Em desenvolvimento, e bastante aguardados pela classe médica, esses biomarcadores servirão de complemento para o PSA.

O tema também é debatido no artigo escrito pelos oncologis-tas Glauber M. Leitão e Estela de Lucena Bruno, que chamam atenção para a necessidade de que os novos biomarcadores em estudo reduzam o número de homens que se submetem abiópsias desnecessárias.

Na entrevista, Onco&Uro traz o canadense Laurence Klotz, uro-oncologista que revolucionou a forma de tratamento dos tumores de próstata de baixo risco. Criador do conceito de vi-gilância ativa, hoje Klotz tenta ampliar as pesquisas sobre os métodos de prevenção que ainda não são suficientes para de-tectar os que estão, como ele chama, na “zona cinzenta”, em que há dúvidas sobre a progressão da doença.

Entre os especiais desta edição, destacamos o TOP 5, espaço em que oncologistas avaliam cinco importantes estudos sobre câncer de próstata, abordando desde complicações associadas à prostectomia radical ou radioterapia até os avanços da hor-monioterapia.

O desafio de comentar um dos principais eventos globais para os uro-oncologistas, a ASCO GU, foi entregue a Fabio Kater. Em seu artigo, o oncologista faz um apanhado da rele-vância de alguns temas debatidos no evento, realizado em São Francisco (EUA), com foco em três áreas: próstata, carcinoma urotelial de bexiga e câncer de rim.

No espaço “Paciente em Foco”, a relevância dos quimioterá-picos orais – e os cuidados em sua administração – é abordada sob o olhar das áreas de farmácia e enfermagem. Acompanhar a entrega dessas drogas e orientar o paciente sobre sua con-servação e uso são algumas das funções desses profissionais, essenciais para garantir a adesão ao tratamento.

Boa leitura!

Daniel Herchenhorn* Coordenador Científico da Oncologia D’Or

Contato: [email protected]

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editorial

Publisher: Simone [email protected]

Editorial: Jiane [email protected]

Jornalista: Sofia [email protected]

Direção de arte/Prepress: Ione [email protected]

Revisão: Patrícia Villas Bôas Cueva

Canais de Comunicação:

www.oncologiador.com.br | Telefone: (21) 2126 0150

A revista Onco&Uro é uma publicação semestral e, a partir de 2015, é uma realização da Oncolgia D’Or com apoio exclusivo da Astellas Farma. A reprodução do conteúdo da revista é permiti-da desde que citada a fonte. A opinião dos colaboradores não reflete necessariamente a posição da revista.

Impressão: Ipsis Gráfica Editora S.A | Tiragem: 3.300 mil

Colaboraram nesta edição: Bruno Oliveira, Carlos Dzik, Estela deLucena A. Bruno, Evanius Wiermann,Fabio Kater, Glauber M. Leitão,Gustavo Franco Carvalhal, Lourdes Rodrigues, Martha San Juan França, Viviane Santos

Apoio Exclusivo:

www.astellasfarma.com.br

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Laurence Klotz, propõe mais atenção aos pacientes da ‘zona cinzenta’ ou de risco intermediário para câncer de próstata

Novos biomarcadores ajudam o tradicional PSA a evitar tratamentos desnecessários

Avanços ajudam no diagnóstico mais preciso da neoplasiaGlauber M Leitão e Estela de Lucena A. Bruno

Conheça cinco importantes publicações sobre tratamento de câncer de próstata

Drogas orais e o cuidado na conservação e administração

Avanços no tratamento de tumores geniturináriosFabio Kater

Neste ano, a novidade serão as palestras e a entrega de folders na zona rural para orientar pequenos agricultores

Acompanhe o que foi destaque na agenda da uro-oncologia

Novidades sobre pesquisas, parcerias e eventos

entrevista

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câncer de próstata

top 5

paciente em foco

ASCO GU

especial novembro azul

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notas

sumário


Laurence Klotz

Presidente da Federação Mundialde Uro-Oncologia; chefe da divisão

de Urologia do Sunnybrook eprofessor do departamento de

Cirurgia Urológica da Universidadede Toronto; é membro do Instituto

do Câncer do Canadá (NCIC) epresidente da Associação

Canadense de Urologia

Contato:

[email protected]

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Em defesa da vigilância ativa

O uro-oncologista canadense Laurence Klotz revolucionou a forma de tratamento dos tumores de próstata de baixo risco e hoje procura ampliar as pesquisas sobre os métodos de prevenção que ainda não são suficientes para detectar os pacientes que estão, como ele chama, na “zona cinzenta”

entrevista

Por Martha San Juan França

É impossível se referir ao onco-urologista do sunnybrook regional cancer centre de toronto laurence klotz sem lembrar

sua principal contribuição para o tratamento do tumor de próstata – a adoção do Active Sur-veillance with Selective Delayed Intervention, uma expressão criada por ele, traduzida no Brasil por vigilância ativa, em que os pacien-tes de baixo risco são acompanhados de perto para monitorar qualquer sinal de progressão da doença – se isso ocorrer, os tratamentos tradi-cionais são adotados. A proposta nasceu no fim da década de 1990 para evitar o “excesso de tratamento” do câncer de próstata, responsável por riscos de complicações e muitos efeitos colaterais, sem realmente beneficiar o paciente.

Em inúmeras publicações, o cientista ca-nadense demonstrou que a sobrevivência da-queles que seguem a abordagem da vigilância ativa é de 95%, sendo que cerca de 70% não precisam de tratamento. O problema, segun-do o próprio Klotz, são aqueles que estão na

“zona cinzenta”, ou seja, o risco intermediá-rio em que os métodos atuais de controle ain-da não são suficientes para apontar o melhor prognóstico. Nesses casos, Klotz aposta que a ressonância magnética e os biomarcadores mo-leculares são as armas mais promissoras para diminuir a dúvida.

A política da vigilância ativa, até hoje rece-bida com cautela pela comunidade médica, foi considerada revolucionária nos últimos anos e hoje está sendo estendida para outros tipos de tumor. Para Klotz, que também é professor do Departamento de Cirurgia da Universida-de de Toronto e pesquisador do Sunnybrook Research Centre, o diagnóstico de câncer não significa necessariamente o risco de morte. Ele acredita que os avanços da ciência no sentido de diagnosticar doenças precocemente, quan-do elas têm mais chance de cura, trouxeram um paradoxo: esses avanços também apontam condições que não afetam os pacientes e não precisariam ser tratadas ao longo da vida.


“Isso ocorre com vários tipos de câncer, in-cluindo mama, tiroide, rim e próstata”, consi-dera Klotz. “O desafio é diferenciar aqueles que são uma ameaça e devem ser tratados agressi-vamente, e controlar os outros, monitorando as evidências de mudanças no risco de progressão da doença.”

Evidentemente, Klotz também realiza pes-quisas sobre outras formas de prevenção e tra-tamento do câncer de próstata, sendo o autor de mais de 300 publicações e quatro livros, além de participar de vários comitês médicos e científicos. É um entusiasta da prevenção, por meio de micronutrientes, fármacos ou ou-tros agentes biológicos que podem impedir o desenvolvimento e a progressão do tumor, e de campanhas de conscientização do homem so-bre a doença, como o Novembro Azul, que visa incentivar o exame físico e o teste de PSA (antí-geno prostático específico) principalmente aos 50 anos ou mais precocemente para aqueles com fatores de risco, como histórico familiar.

Pertencente a uma família de médicos, filho de urologista, Klotz graduou-se pela Universi-dade de Toronto e fez o fellowship no Memorial Sloan-Kettering em uro-oncologia e biologia tumoral. Segundo afirmou, sua motivação foi o desejo de construir uma carreira acadêmica, trabalhando em uma área que parecia negligen-ciada em termos de pesquisa. É um dos raros pesquisadores que conseguem aliar o trabalho com lazer: toca três instrumentos, joga tênis e gosta de hóquei e esqui, dois esportes nacio-nais em sua terra natal.

Sua energia e bom humor são lendários, se-gundo seus colegas conterrâneos. É capaz de trabalhar o dia inteiro e pegar um avião para qualquer parte do mundo em que foi convidado para dar palestras. Foi assim no início de mar-ço, quando Klotz saiu de Toronto, que acumu-lava naquele momento 80 centímetros de neve, para vir a São Paulo participar do VII Congresso Internacional de Uro-Oncologia, onde, em um só dia, deu nada menos que seis palestras. Na noite anterior, recém-chegado do aeroporto, concedeu esta entrevista à Onco&Uro.

Onco&Uro – O senhor é reconhecido inter-nacionalmente por seu trabalho pioneiro envolvendo vigilância ativa para a doença de próstata, hoje considerada uma aborda-gem globalmente reconhecida para pacien-tes com tumores de baixíssimo risco. Quais são os resultados mais recentes de suas pesquisas nessa área?

Laurence Klotz – Esse programa teve início há quase 20 anos e evoluiu muito ao longo do tempo. A seleção de pacientes evoluiu, o acom-panhamento evoluiu, bem como a decisão de realizar ou não o tratamento cirúrgico (prosta-tectomia) ou a radioterapia (com ou sem depri-vação androgênica). Mas o conceito básico de sempre que possível apenas acompanhar a evo-lução do carcinoma, sem intervir diretamente, está mantido. Desde o início, incluímos em nossa pesquisa pacientes com risco baixo (PSA menor de 10ng/ml Gleason grau 6) e interme-diário (PSA maior 10ng/ml Gleason somatória 3+4) para tumores na próstata. Acompanhamos cerca de mil pacientes por uma média de nove anos, mas alguns deles estão sendo monito-rados por mais de 15 anos. Tivemos 30 casos de câncer de próstata metastático, ou cerca de 3%, porcentagem maior do que em pesquisas realizadas em outros centros, como no Hospital Johns Hopkins, que só oferece essa abordagem para 20% dos pacientes e sempre de Gleason grau 6. No nosso caso, seguimos esses pacien-tes há mais tempo e incluímos também aqueles de mais alto risco (intermediário) para o tumor de próstata. A maioria dos nossos pacientes está bem, mas aqueles com menor risco de tumor (Gleason 6) estão muito, muito bem. A mor-talidade nesse grupo, em quinze anos de vigi-lância ativa, é de menos de 2%. No entanto, em comparação com pacientes de baixo risco, aqueles de risco intermediário tiveram quatro vezes mais probabilidade de morrer de câncer de próstata nesse prazo de quinze anos. Nes-se grupo, o controle via PSA não foi tão efetivo porque o tumor tinha um comportamento mais agressivo com maior risco de progressão.

“A seleção de pacientes evoluiu, o acompanhamento evoluiu, bem como a decisão de realizar ou não o tratamento cirúrgico ou a radiote-rapia. Mas o conceito básico de sempre que possível apenas acompanhar a evolução do carcinoma, sem intervir diretamente, está mantido”


Onco&Uro – Esses resultados alteram a seleção dos candidatos à vigilância ativa?

Laurence Klotz – O ponto importante é que os pacientes com Gleason grau 7 devem ser analisados criteriosamente levando em consideração outros parâmetros. Ficamos um pouco mais cautelo-sos em relação ao tratamento. Na minha visão, a maioria dos pacien-tes com Gleason grau 6 deve seguir essa abordagem. Dependendo da situação, os pacientes com Gleason grau 7 podem ser monito-rados, mas há um risco. E a escolha de tratamento, nesses casos, só é possível porque hoje contamos com mais um instrumento de acompanhamento além do PSA, que considero essencial: a resso-nância magnética.

Onco&Uro – Qual a importância da ressonância magnética nes-ses casos?

Laurence Klotz – As nossas avaliações foram feitas há vários anos, antes da entrada em cena da ressonância magnética, quando alguns pacientes, apesar de apresentarem altos níveis de PSA, por limitação de método não mostraram sinais de câncer em biópsias subsequen-tes porque as amostras de tecido eram retiradas “às cegas”. Agora já é possível fazer uma biópsia guiada por ressonância, que permite descobrir com mais precisão um nódulo suspeito e de agressividade maior, além de ajudar a detectar se o tumor se espalhou. A ressonân-cia está ajudando a revolucionar a forma como se decide o tratamento para o câncer de próstata. Trata-se de uma ferramenta poderosa cujo preço tem caído nos últimos anos, inclusive em relação à biópsia, que também é cara. O problema é que a expertise não é tão disseminada em todo o mundo. Mas espero que ocorra nos próximos anos.

Onco&Uro – A existência de novos biomarcadores além do PSA também pode fazer a diferença na seleção dos pacientes sub-metidos à vigilância?

Laurence Klotz – Certamente, os biomarcadores têm uma contri-buição a dar, mas até um certo grau. Por enquanto é muito cedo para utilizá-los, a não ser em certos casos, como complemento aos exames clínicos e de imagens, para prever a evolução da doença ou guiar a escolha do tratamento. Não existem resultados signifi-cativos de exames que identificam na corrente sanguínea células tumorais ou fragmentos do DNA do tumor que apontam os casos iniciais de câncer de próstata. A dificuldade é que esse tipo de cân-cer é extremamente heterogêneo, o mesmo tumor tem vários tipos de células com potencial de agressividade diferente e possivelmente com mutações diferentes.

Onco&Uro – À luz desses últimos resultados e das limitações que ainda existem para os prognósticos de evolução do tumor, como definir os parâmetros para intervenção?

Laurence Klotz – Veja, a questão importante no caso da vigilância ativa é saber quem tratar e quem não tratar: se temos um paciente com um nível de PSA elevado mas com um bom prognóstico de câncer de desenvolvimento lento; ou se é um caso com um prog-nóstico de crescimento rápido que necessita de tratamento ime-diato. Como fazer a melhor escolha entre a sobremedicação que impacta a qualidade de vida do paciente e uma eventual morte por falta de diagnóstico e de tratamento? O que temos hoje é cer-tamente um cenário otimista nos casos de Gleason grau 6. Esses pacientes são a maioria e podem ter uma qualidade de vida melhor porque não necessitam de cirurgia, apenas de observação constante e biópsia a intervalos regulares. Na Suécia, por exemplo, 90% dos


pacientes seguem essa abordagem. Esse índice é mais alto até do que no Canadá. O problema existe nos casos que eu chamo de zona cinzenta, em que há dúvidas sobre a progressão da doença. Essas dúvidas sempre existirão, mas o desafio é torná-las cada vez menos frequentes para evitar tratamentos desnecessários e diagnósticos em excesso.

Onco&Uro – O que se pode esperar para os próximos anos?

Laurence Klotz – No caso do diagnóstico e tratamento precoce, eu acredito que a maior contribuição vem dos exames de ressonância magnética. Os homens não gostam de fazer a biópsia de próstata e, de fato, existem alguns riscos nesse procedimento, que podem exigir hospitalização. Um em cada 10 mil pacientes morre, o que é muito para um teste diagnóstico. Eu acredito que, em poucos anos, pacientes com PSA elevado poderão fazer uma ressonância e, caso haja necessidade, então sim se submeter à biópsia. Outros fatores que devem nortear a decisão são histórico familiar, fatores de risco, idade, raça, outros tipos de exames do PSA, como a densidade ou o percentual de PSA livre. Haverá menos necessidade de biópsias, me-nos homens com baixo nível de tumor serão diagnosticados e será possível selecionar melhor aqueles que necessitam de tratamento.

Outra mudança significativa será o tipo de procedimento. Nos

casos de tumor da próstata, a cirurgia ainda é bastante invasiva, e pode ser comparada à mastectomia radical, que é a retirada da glândula mamária nos casos de câncer de mama. Só recentemente estamos começando a realizar a lumpectomia. Nesse ponto, tam-bém, a ressonância magnética pode fazer a diferença. Se as imagens mostrarem que a doença está limitada a uma ou duas áreas, é possí-vel simplesmente destruir a zona que abriga o câncer.

Outra situação se refere ao acompanhamento dos pacientes em que não temos certeza do diagnóstico. Nesse caso, os biomarcadores terão um papel crescente para tomarmos a melhor decisão. Inclu-sive biomarcadores que sirvam de fatores preditivos de resistência à utilização de medicamentos hormonais em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração e que podem revelar recidiva da doença.

É importante salientar que estamos falando de reduzir a morta-lidade e de detecção precoce. Mas, em muitos países mais pobres, a castração continua sendo majoritariamente a conduta de escolha, porque não há recursos para custear tratamentos antes do diagnós-tico de doença avançada.

Onco&Uro – Existe uma controvérsia sobre a obrigatoriedade do rastreamento do câncer de próstata para homens após os 50 anos. Qual o seu posicionamento?


Laurence Klotz – Eu acredito na estratégia de rastreamento populacional da doença como forma de redução da mortalidade, mas isso tem que ser feito com inteligência. Nos Estados Uni-dos e no Canadá, a tese mais recente é de que o rastreamento provoca procedimentos invasivos desnecessários nos pacientes, além de falsos-positivos. É fato que está havendo um excesso de tratamento, a grande maioria dos homens precisa apenas de vigilância assistida. Assim, no caso de um homem com 45 anos com PSA me-nor que 1ng/ml, o risco de ter câncer de prósta-ta nos próximos vinte anos é baixíssimo. Ele só precisa repetir o exame a cada cinco anos. Se for acima de 1ng/ml e não há histórico da doença, o exame deve ser repetido a cada dois anos. É o mínimo necessário para encontrar a maioria dos casos mais graves. Para homens com 60 a 70 anos com PSA menor que 1 ng/ml, não é ne-cessário mais nenhum exame para prevenção. Se for maior que 1 ng/ml e menor que 3 ng/ml, repetir o PSA a cada dois anos. Para aqueles com mais de 70 anos, não é necessário fazer o rastreamento, a menos que ele não tenha feito nunca o PSA. Dessa forma, o número de pa-cientes tratados será de cinco para cada morte evitada. É um cálculo aceitável – para câncer de mama é muito maior do que isso.

Nos Estados Unidos, e também no Canadá, a recomendação é não realizar exames de de-tecção de câncer de próstata, a não ser que o homem apresente algum sintoma. Já existem evidências de que, por causa dessa recomenda-ção, a incidência da doença em estágio avança-do está aumentando. A mortalidade, que estava diminuindo, vai voltar a subir em decorrência do não rastreamento. Acredito que uma das coisas que os americanos não estão levando em consideração é o fato de que o PSA é um pode-roso fator de previsão da doença. Por exemplo, um paciente com mais de 60 anos e PSA me-nor que 1 ng/ml tem uma probabilidade de 2 em mil de morrer de tumor nos próximos 20 anos. Meu pai morreu de câncer de próstata,

mas meu PSA, com 60 anos, era de 0,9 ng/ml. É reconfortante saber que minhas chances de ter a doença são tão pequenas.

Onco&Uro – O senhor também vem realizan-do um grande número de pesquisas voltadas para dieta, ingestão de micronutrientes pre-sentes em vegetais e em frutas, assim como a importância de exercícios físicos para a prevenção de câncer prostático. Como estão essas pesquisas?

Laurence Klotz – Os estudos clínicos que fi-zemos há alguns anos, denominado Selênio e Vitamina E na Prevenção do Câncer (Select), demonstraram que, ao contrário dos dados que apontavam uma redução no risco de câncer de próstata, isso não aconteceu, mesmo após o uso diário por cinco anos. Assim, continuamos procurando alimentos que podem prevenir a doença e obtivemos resultados promissores em laboratório com a capsaicina, componen-te ativo das pimentas, que reduz a quantidade de PSA produzida pelas células cancerosas da próstata. Outro estudo mostrou que a metfor-mina, um medicamento amplamente utilizado entre os pacientes com diabetes, pode reduzir a mortalidade por câncer de próstata. O uso de estatinas, drogas para baixar o nível de coleste-rol no sangue, também pode diminuir a inci-dência e a agressividade de tumores. Nos dois casos, esses medicamentos foram associados com uma redução nos níveis de PSA. Embora esses resultados ainda não sejam significativos para que os médicos passem a utilizar esses medicamentos na prática clínica, na minha opi-nião todo homem com mais de 50 anos deveria se tratar com estatinas tanto para evitar doen-ças do coração como da próstata. Além disso, manter uma alimentação balanceada, evitar a obesidade e praticar atividades físicas regular-mente são outros hábitos que contribuem para controlar o nível de colesterol e prevenir o sur-gimento de tumores. g

“Eu acredito na estratégia de rastrea-

mento populacional da doença como forma de redução da mortali-dade, mas isso tem que ser feito com inteligên-cia. Nos Estados Unidos

e no Canadá, a tese mais recente é de que

o rastreamento provoca procedimentos invasivos

desnecessários nos pacientes, além de

falsos-positivos”

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Uma nova era de biomarcadores

Moléculas capazes de predizer indícios precoces do câncer de próstata ou suas formas mais agressivas estão sendo pesquisadas e podem servir de complemento para o PSA

Por Martha San Juan França

Todos os médicos concordam que a me-lhor estratégia para vencer o câncer de próstata (cap) é encará-lo o quanto

antes. Fazer exames de controle rotineiramente, como o toque de próstata anual, no caso de ho-mens com mais de 45 anos, e o PSA (antígeno específico de próstata na sigla em inglês), se necessário. Quando a doença se manifesta, en-

tram em cena testes mais invasivos que ser-vem de complemento aos exames clínicos

e de imagens e podem direcionar os tratamentos de forma mais

eficaz. “Quando detectado precocemente, de 85%

a 90% dos casos po-dem ser curados”, cal-cula o uro-oncologista José Ribamar Calixto, do Departamento de Uro-Oncologia da So-ciedade Brasileira de Urologia e professor da Faculdade de Me-

dicina da Universida-de Federal do Maranhão.

O diagnóstico, o tratamento e a morbimorta-lidade do câncer de próstata sofreram uma re-viravolta em meados da década de 1980, após a introdução da dosagem do PSA na prática clínica. Foi o primeiro biomarcador, molécula detectada no sangue, capaz de indicar preco-cemente que algo estava errado na próstata. Sua descoberta deveu-se ao imenso progresso alcançado no final do século 20 no campo da imunologia e da melhoria das técnicas bioquí-micas, que levou ao surgimento de diversos antígenos relacionados a doenças ou aos seus estágios de desenvolvimento. Biomarcadores como o antígeno CA 19-9 do câncer pancreáti-co e colorretal, o CA15-3 para câncer de mama, o CEA para câncer ginecológico e outros segui-ram-se ao longo do tempo.

“O PSA é uma espécie de divisor de águas”, comenta Calixto. “No início da década de 80, quando ele ainda não existia, o câncer de prós-tata era diagnosticado, na maioria das vezes, quando a doença já estava numa fase avança-da.” Nessa época, era comum receber pacien-tes que haviam procurado auxílio devido à dor lombar e que, no decorrer da avaliação médica,

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descobriam que a dor era provocada por metástase óssea do CaP. O único marcador então disponível era a fosfatase ácida pros-tática (PAP), limitado porque se apresenta-va elevado apenas nos estágios mais avan-çados da doença e, por isso, “aposentado” como marcador após o surgimento do PSA.

Na década de 1990, depois de sua apro-vação pelo Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos, o PSA entrou de vez na rotina dos laboratórios. A conse-quência foi uma espécie de “explosão” no diagnóstico do CaP. O PSA é uma proteína produzida pelas células da próstata, uma glândula acessória do aparelho reprodu-tor que participa da produção do sêmen e ajuda a manter a viabilidade do esperma. Quando o nível dessa proteína está elevado no sangue, mesmo antes dos sintomas clíni-cos, é dado o sinal de alerta de que alguma coisa não vai bem na próstata. Geralmente, para homens entre 40 e 50 anos, 2,5 ng/ml (nanograma por mililitro) de PSA no san-gue é considerado uma taxa normal. Para homens entre 50 e 60 anos, o normal é me-nos que 4,0 ng/ml.

O aumento do diagnóstico com o uso do PSA, aliado à elevação geral da expectati-va de vida e ao número maior de biópsias, refletiu nas estatísticas. A mortalidade por câncer de próstata declinou, mas a incidên-cia tem aumentado. No Brasil, a estimativa é de mais de 61 mil novos casos por ano, com cerca de 13 mil mortes (22%). Menos do que o índice de mortalidade estimado para mulheres diagnosticadas por ano com câncer de mama (24%). Seria motivo de alívio e satisfação se a estratégia de usar o biomarcador não trouxesse também alguns problemas.

Problemas do PSAO primeiro deles é que o PSA não aponta

apenas a existência do câncer. O nível dessa proteína no sangue também pode ser eleva-do como resultado da hiperplasia benigna

da próstata (HPB), que faz a glândula au-mentar de tamanho, de inflamações (pros-tatite) ou mesmo lesões. O resultado então pode ser um falso-positivo. Outro proble-ma é que, mesmo quando o nível do PSA é alto, o marcador, sozinho, não é capaz de dizer se o câncer é agressivo e precisa ser atacado com urgência, ou se é indolente, e pode ser apenas monitorado através de exa-mes e o tratamento só precisa ser iniciado se a doença progredir.

“O que aconteceu é que começamos a perceber que nem todos os tumores que estavam sendo diagnosticados por ter esse exame laboratorial tão disponível deveriam ser tratados”, afirma Mariana Fontes, on-cologista e pesquisadora do Royal Marsden NHS Foundation Trust, de Londres. “Uma parte dos pacientes acabava sendo subme-tida a procedimentos invasivos que geram desconforto, como biópsias repetidas e até desnecessárias; e outra parte estava ten-do o diagnóstico superestimado, ou seja, foram detectados tumores clinicamente insignificantes, que não trariam prejuízo à saúde durante a vida. Na verdade, esses pacientes morrem por outros motivos que não o câncer.”

Chegamos a um ponto em que o pro-blema, acrescenta a bióloga Etel Rodrigues Pereira Gimba, da Universidade Federal Fluminense, pesquisadora do Instituto Na-cional de Câncer, não é tanto o diagnóstico, mas o que vem depois. “Vale a pena tratar ou não?”, pergunta. O ideal seria, por exem-plo, que o PSA indicasse a existência de um microfoco do tumor classificado como Gleason 6 após a análise da biópsia e aju-dasse no prognóstico e na predição de sua evolução. Lembrando que a classificação mais utilizada para estadiar histologica-mente o adenocarcinoma de próstata é o escore de Gleason que define os tipos de cé-lulas. Por esse sistema, pacientes com score até 6 com doença localizada na próstata em sua grande maioria correm risco baixo de

O aumento do diagnóstico com o

uso do PSA, aliado à elevação geral da

expectativa de vida e ao número maior de biópsias, refletiu nas

estatísticas. A mortalida-de por câncer de

próstata declinou, mas a incidência tem

aumentado


Outro marcador também utilizado

eventualmente para o câncer de próstata é o PTEN, gene supressor de tumor que regula o crescimento de células e que sofre mutação em vários tipos de câncer,

entre eles o CaP

desenvolver a doença. Mas as peculiaridades de cada tumor impedem que se tenha 100% de certeza.

“O marcador dos sonhos seria aquele que possui sensibilidade e especificidade suficien-tes para detectar a presença do tumor bem como seu grau de evolução, mesmo que ele seja pequeno”, afirma Daniel Herchenhorn, co-ordenador científico da Oncologia D’Or. “Além disso, deve ter baixo custo e ser de fácil reali-zação. Mas, infelizmente, isso não existe para ser utilizado na prática clínica. O PSA ainda é a grande ferramenta que temos à disposição e é com ele que podemos contar.”

Herchenhorn lembra, contudo, que as lacu-nas do PSA levaram os pesquisadores a buscar novos biomarcadores, com melhor especificida-de, para serem utilizados na prática clínica. Até agora, porém, aqueles que estão sendo testados são usados como complemento, mantendo-se o PSA como ferramenta primária, tendo sido seu aproveitamento aperfeiçoado ao longo do tem-po. Muita atenção tem sido dada, por exemplo, à densidade do PSA (o nível do antígeno divi-dido pelo volume da próstata), à velocidade (a taxa de aumento no nível de PSA ao longo do tempo), à porcentagem do PSA sérico livre na circulação e a outras medidas a ele relacionadas.

Pesquisas promissorasEntre os novos biomarcadores, o mais co-

nhecido é o antígeno 3 específico da próstata (PCA3), aprovado pelo FDA em 2012 para ser usado como complemento do PSA por homens com suspeita de câncer, mas com biópsias nega-tivas. O PCA3 foi identificado em 1995 em uma pesquisa realizada pelo Johns Hopkins Hospi-tal e pela Universidade de Radboud Nijmege-ne, da Holanda. Trata-se de um fragmento de RNA mensageiro (mRNA) codificado pelo gene PCA3 específico da próstata, que se mostra 66 vezes mais aumentado no CaP comparado com sua expressão na hiperplasia benigna da prósta-ta. A fonte do material envolve sedimentos do primeiro jato de urina após intensa massagem prostática, o que torna a coleta desconfortável.

“Não é um teste utilizado no Brasil, mas na Europa e nos Estados Unidos é recomendado para complementar as lacunas do PSA”, afirma Etel Rodrigues Pereira Gimba. Alguns estudos também são realizados para avaliar a aplicação do PCA3 no prognóstico e na evolução do tu-mor. Um deles, publicado no ano passado no Proceedings of the National Academy of Science (PNAS), mostrou que o PCA3 interage com o gene PRUNE2, que codifica uma proteína re-guladora do tumor, além de outras duas (P54 e ADAR1) que fazem parte do mesmo complexo.

O estudo foi realizado no MD Anderson Cancer Center por um grupo de pesquisadores de diversos países, entre eles três brasileiros – Wadyh Arap, Renata Pasqualini, atualmente na Universidade do Novo México, e Emmanuel Dias-Neto, do Centro de Pesquisas do Hospi-tal A.C. Camargo. Segundo a pesquisa, o PCA3 é uma molécula muito específica e relevante na gênese do CaP. Quando ela se associa ao PRUNE2, ocorrem alterações nos RNAs, pro-movidas pelas proteínas associadas, que le-vam ao descontrole da multiplicação celular e ao câncer. Os pesquisadores acreditam que a descoberta dessa função do PCA3 aumenta o arsenal de possíveis alvos terapêuticos para o câncer de próstata.

Outro marcador também utilizado eventu-almente para o câncer de próstata é o PTEN, gene supressor de tumor que regula o cresci-mento de células e que sofre mutação em vá-rios tipos de câncer, entre eles o CaP. Quando o PTEN é alterado nas células da próstata, estas perdem a capacidade de produzir uma proteína que controla o seu crescimento normal e co-meçam a proliferar desordenadamente. “É um teste caro e não inteiramente satisfatório, por isso não costuma ser utilizado no Brasil”, afir-ma a médica uropatologista Isabela Werneck, do A.C. Camargo. “Ele só é realizado em casos de recorrência bioquímica a curto prazo, iden-tificada pelo PSA, juntamente com outros crité-rios, e como fonte de informação adicional para o médico e o paciente no momento de tomar a decisão sobre o tipo de tratamento.”


Outro exame em estudo procura por

uma alteração anormal do gene regulado por andrógenos TMPRSS2

e o homólogo do oncogene E26 (ERG).

Fusões recorrentes entre esses genes foram descritas em cerca

de 50% dos casos de câncer de próstata

Na mesma linha, outro exame em estudo procura por uma alteração anormal do gene re-gulado por andrógenos TMPRSS2 e o homólo-go do oncogene E26 (ERG). Fusões recorrentes entre esses genes foram descritas em cerca de 50% dos casos de câncer de próstata. A trans-crição dessa fusão, dependente do receptor de androgênio, resulta da expressão maior da proteína ERG e pode levar a um biomarcador diagnóstico complementar do câncer de prós-tata em combinação com outros biomarcadores sensíveis, mas menos específico, como o PSA.

A enzima a-mitilacil-coenzima A racema-se (AMACR) é um biomarcador identificado a partir de perfis de expressão de moléculas de RNA que tem demonstrado alta sensibilidade e especificidade quando testado em amostras de tecidos de biópsia. No entanto, a AMACR não é específica do tumor de próstata e também não é adequada para detecção não invasiva, sendo útil apenas como complemento quando os métodos tradicionais dão margem a dúvidas. Outros estudos menos conhecidos têm como alvo as enzimas da família das glutationas-S-transfera-ses, codificadas pelo gene GSTP1, presentes em diversas funções no metabolismo celular e que se suspeita servirem como supressores tumorais das células prostáticas.

Os antígenos precoces do câncer de prósta-ta (EPCA e EPCA-2) são proteínas estruturais nucleares inicialmente encontradas em tecidos de tumores prostáticos e relacionadas com as características de prognóstico de progressão de CaP, também em estudo. No entanto, como lembra Isabela Werneck, do A.C. Camargo, “nenhum desses biomarcadores é 100% con-fiável e todos ainda estão em fase de estudo”.

Múltiplos alvosPesquisas promissoras estão sendo desen-

volvidas no Royal Marsden NHS Foundation Trust de Londres pela equipe do professor de medicina experimental de câncer Johann de Bono, que trabalha com alvos terapêuticos para moléculas envolvidas no CaP, baseado em mutações genéticas presentes nesses tumores.

“A oncologia hoje faz o rastreamento do pa-ciente de uma forma diferente”, comenta a bra-sileira Mariana Fontes, da equipe de De Bono. “Em vez de ser considerada uma doença só, o câncer passa a ser múltiplo, refletindo uma combinação de alterações genéticas e de inte-rações bioquímicas e até de níveis de agressi-vidade diferentes.” No caso do CaP, o centro de pesquisa avalia 120 alterações genéticas que podem auxiliar na identificação do melhor tra-tamento para os pacientes.

Mariana desenvolve pesquisas com o olapa-ribe, um inibidor de PARP, enzima ativa na re-paração de danos ao DNA, que mostrou efeitos promissores em tumores que abrigam mutações nos genes BRCA 1 e 2. Mutações nesses genes foram originalmente detectadas em pacientes com câncer de mama, mas estudos realizados no Marsden mostraram que estão presentes em homens que apresentam maior probabilidade de receber diagnóstico de CaP em estágio avan-çado. “A nossa proposta é personalizar o trata-mento baseado no tipo de mutações celulares que estão presentes no tumor”, explica Maria-na. “O câncer muda ao longo do tempo. Depois da fase inicial podem ocorrer novas mutações que antes não eram identificadas.”

Em várias situações, já é possível customi-zar o tratamento dos pacientes com base nas

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características genéticas do tumor. De Bono é um dos grandes responsáveis pelos estudos voltados para o desenvolvimento de drogas que inibem mutações conhecidas por confe-rir resistência a tumores avançados de prósta-ta. Uma delas é a abiraterona, com papel de destaque no tratamento do câncer de próstata metastático resistente à castração ou hormônio resistente.

Na maioria dos casos, os pacientes sub-metidos a hormonioterapia obtêm a redução das lesões e a queda do PSA durante um cer-to tempo. No entanto, depois disso, o câncer “aprende” a contornar o problema e desenvolve novos mecanismos de produção hormonal. A abirateroma e a enzalutamida (aprovada pelo FDA e pela Anvisa), são novas alternativas de tratamento para esse paciente. A abiraterona inibe a enzima CYP17, responsável pela sínte-se de androgênios na suprarrenal e no interior do tumor. No caso da enzalutamida, trata-se de um inibidor da via de sinalização do receptor de andrógeno indicado para o tratamento de pacientes com metástases de câncer de próstata resistente à castração pós progressão à terpia de privação androgênica e pós o uso de docetaxel.

Normalmente, pacientes com câncer de próstata metastático resistentes à castração respondem bem aos novos medicamentos (enzalutamida e abiterona). No entanto, pes-quisas realizadas no Hospital Johns Hopkins demonstraram que homens com uma variante da proteína AR-V7, molécula de receptores an-drogênicos, resistem à hormonioterapia. Essa variante é uma forma truncada do receptor que não é dependente de hormônios e está presente em cerca de um terço dos pacientes avaliados. Felizmente, ele reage à quimioterapia.

A proposta então é usar esse biomarcador para ajudar a selecionar melhor aqueles que serão candidatos ao uso dos remédios. Os pa-cientes que são AR-V7 positivos devem ir di-reto para a quimioterapia (docetaxel) em vez da terapia hormonal. No caso dos pacientes AR-V7 negativos, pode ser oferecido qualquer

um dos tratamentos. “A estratégia é, em vez de testar vários remédios, oferecer o melhor logo da primeira vez””, afirma Anamaria Camargo, diretora associada do Instituto Ludwig de Pes-quisa do Câncer em São Paulo e coordenadora do Centro de Oncologia Molecular do Hospital Sírio-Libanês.

A pesquisadora está iniciando um estudo para apontar a viabilidade clínica do biomar-cador em pacientes com câncer de próstata comparando o tratamento hormonal (enzalu-tamida) e o quimioterápico (docetaxel). “Os primeiros resultados obtidos na Johns Hopkins são preliminares”, afirma. “É importante que sejam replicados e validados em uma po-pulação maior e de diferentes instituições.” Segundo Anamaria, a pesquisa de biomarca-dores resistentes a remédios é uma área di-nâmica e promissora, mas existe uma lacuna grande entre o que está sendo realizado em la-boratório e o que efetivamente será transferido para a clínica.

No Instituto Nacional de Câncer, uma das pesquisas conduzidas por Etel Gimba tem como alvo a osteopontina (OPN), uma prote-ína frequentemente sobre-expressa e associada com a progressão do tumor em diferentes ti-pos de câncer. O estudo avalia os mecanismos celulares pelos quais variantes da proteína en-volvidos na resistência ao docetaxel podem servir como biomarcadores em casos de CaP metastático. “Quando utilizados no contexto apropriado, os biomarcadores para o CaP, no futuro, evitarão biópsias desnecessárias e con-tribuirão com redução do número de prosta-tectomias e radioterapias, estratificação de tumores confinados à próstata (curáveis por cirurgia), detecção de doença abaixo do limite de detecção de imagem e diminuição da mor-talidade pela doença”, afirma Etel.

Sensores mais sensíveisEm outra direção, pesquisadores trabalham

para aprimorar a precisão dos testes identifi-cando simultaneamente várias proteínas asso-

No Inca, uma das pesquisas

conduzidas por Etel Gimba tem como alvo a osteopontina (OPN),

uma proteína frequente-mente sobre-expressa

e associada com a progressão do tumor em diferentes tipos

de câncer


ciadas ao câncer de próstata. Destaca-se a pesquisa desenvolvida no Instituto de Química da Universidade Federal de São Carlos (Ufs-car) pelo químico Ronaldo Censi Faria. Ele desenvolve um sensor capaz de identificar até quatro biomarcadores por meio da emissão de luz, resultado de uma reação química (eletroquimioluminescên-cia). No dispositivo, a intensidade de luz é proporcional à concen-tração das proteínas no sangue.

“Trabalhamos com a detecção do PSA, do antígeno de membrana específico da próstata ou PSMA, do fator plaquetário 4 e da inter-leucina 6, que estão envolvidos na suscetibilidade ao câncer, para um diagnóstico mais preciso”, explica Faria. O sensor, que começou a ser desenvolvido por Faria quando ele estava na Universidade de Connecticut, funciona como um sistema de impressora 3D, que vai adicionando as soluções como se fosse um sanduíche.

Quando os biomarcadores interagem com os anticorpos, ocorre a reação química que produz o sinal de luz. Atualmente, Faria traba-lha com amostras de tumores de pacientes do Hospital do Câncer de Barretos. “Nesse sistema, os limites de detecção chegam a ser mil vezes menores do que os do teste Elisa, o padrão ouro de análise de biomarcador, em concentrações da ordem de femtograma por mililitro”, diz Faria. Dessa forma, é possível fazer uma grande dilui-ção do soro humano, levando a um menor consumo de amostras e diminuindo possíveis interferências.

Pesquisas de ponta como a de Faria mostram que, apesar de nu-merosas limitações, muitos avanços aconteceram na pesquisa de biomarcadores nos últimos anos. “Estão aparecendo algumas coisas muito boas e a esperança é de um momento promissor daqui para a frente”, afirma Calixto, da Sociedade Brasileira de Urologia. “Inves-tigações em andamento, além de aprimorar os diagnósticos, devem identificar novos caminhos que ajudem a sequenciar e combinar os tratamentos.” g

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Novos biomarcadores no diagnóstico do câncer de próstata

Estela de Lucena A. Bruno

* Médica residente em cancerologia clínica no Hospital das Clínicas

da Universidade Federal de Pernambuco.

Contato:

[email protected]

Glauber M. Leitão

* Oncologista clínico pelo Instituto Nacional de Câncer (RJ). Mestrado

em oncologia (USP) e doutoran-do em biologia aplicada à saúde

(UFPE). Oncologista clínico do Hospital das Clínicas da

Universidade Federal de Pernambuco e do Centro de Oncologia da Universidade de Pernambuco

Contato:

[email protected]

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O câncer de próstata é hoje um problema de saúde pública de perspectiva global que cor-

responde nos homens à segunda causa de morte por câncer no mundo. A taxa de incidência é cerca de seis vezes maior nos países desenvol-vidos se comparada com países em desenvolvi-mento, detectada em cerca de 899 mil homens por ano e culminando em 258 mil mortes1.

No Brasil, sem considerar os tumores de pele não melanoma, o câncer de próstata é o mais incidente entre os homens em todas as re- giões do país. Para este ano (2016), estima-se para o Brasil a ocorrência de 61,2 mil novos casos, cujos valores correspondem a um risco de, aproximadamente, 62 casos novos a cada 100 mil homens2. No entanto, numa neopla-sia altamente prevalente, com uma variação considerável na agressividade e nas opções de tratamento, surge a necessidade de obter ferra-mentas de diagnóstico precoce cada vez mais confiáveis e com capacidade de predizer pa-cientes que merecem intervenção mais precoce.

O antígeno específico prostático no soro (PSA) tem sido utilizado como marcador para o diagnóstico do câncer de próstata na fase ini-cial e como monitorização de resposta e falha aos tratamentos. Tratando-se de um marcador prostático específico, produzido pelas células epiteliais da próstata e não específico exclusivo do câncer, o PSA não tem a sensibilidade e a es-pecificidade para detectar, com precisão, a pre-sença da neoplasia, exigindo, dessa forma, uma interpretação de acordo com o contexto clínico do paciente, com ajustes para a idade e para o volume prostático, cujos fatores podem masca-rar o diagnóstico do câncer3. Em condições não neoplásicas, resultados elevados de PSA nos le-vam a relacioná-los a sintomas de hipertrofia

prostática benigna e prostatite, sendo, portan-to, uma ferramenta de rastreio populacional que pode induzir a resultados duvidosos4.

O Instituto Nacional do Câncer America-no (National Cancer Institute – NCI) define “biomarcador” como uma molécula biológica encontrada no sangue, em outros fluidos cor-porais ou tecidos que pode ser medida de for-ma objetiva e avaliada como um sinal de um processo biológico normal/anormal e uma con-dição ou doença patogênica. O biomarcador pode ser utilizado para fins de rastreio, para diagnóstico e prognóstico de doença e para a predição/monitorização das respostas de tra-tamento para várias intervenções terapêuticas, além de ser acessível à população pelo seu me-nor custo5.

Considerando as limitações do exame de PSA como biomarcador, a tendência é que a evolução e os estudos de biomarcadores para câncer da próstata ocorram de forma muito rápida. Além disso, com o avanço das tecno-logias relativas à genômica e proteômica, tem-se experimentado, nos últimos anos, um au-mento expressivo na compreensão da biologia do câncer de próstata, que, por sua vez, tem contribuído para o desenvolvimento de novos biomarcadores que auxiliem no seu diagnósti-co e prognóstico.

O objetivo desta revisão é abordar os princi-pais biomarcadores de uso clínico ou ainda em estudo, mas com grande potencial para otimizar os métodos de rastreio para câncer de próstata e reduzir o número de pacientes que se sub-metem a biópsias desnecessárias. Por se tratar de um processo longo e regulamentado, apenas alguns desses marcadores foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA)6.


Biomarcadores urinários1 – Antígeno 3 para câncer de próstata (PCA3)

O antígeno 3 para câncer de próstata (PCA3), também conhecido com DD3, é um antígeno específico do câncer de próstata que é codificado por um gene no cromossomo 9q21-227. Ele foi relata-do pela primeira vez por Bussemarkers, em 1999, que observou, através do método da reação em cadeia polimerase (PCR), que esse gene se expressa no tecido do tumor prostático e não pode, assim, ser detectado em tecidos normais8. Após a massagem transretal, as células prostáticas podem ser identificadas na amostra de urina e o RNA mensageiro PCA3 é quantificado.

Pesquisas desenvolvidas com pacientes não submetidos à biópsia prostática e com níveis de PSA > 3 ng/mL mostraram resultados de PCA3 com uma sensibilidade e especificidade de 67% e 83%, res-pectivamente. Contudo, tais resultados não discriminam tumores de alto (Gleason ≥ 7) e de baixo grau (Gleason < 7).

Ressalta-se, ainda, que o FDA aprovou em fevereiro de 2012 o teste PCA3 chamado Progensa®, para uso em pacientes a partir de 50 anos, com biópsia negativa, no intuito de evitar nova biópsia, caso o resultado seja negativo9. Além disso, o The National Com-prehensive Cancer Network (NCCN) recomenda o PCA3 para pa-cientes com biópsia inicial negativa e PSA > 3,0 ng/dL, indicando aqueles que merecem rebiópsia18.2 – Gene de fusão TMPRSS2:ERG

Genes de fusão resultam de alterações estruturais do cromos-somo compostas por duas regiões que se rompem e mudam de posição, sendo assim capazes de se fundir em um novo gene com uma nova função10. No câncer de próstata, ocorre a fusão entre o gene TMPRSS2, regulado por androgênios, e o ERG, com sua superexpressão no tecido tumoral prostático11. Tais alterações não estão presentes em lesões benignas. Laxman et al. demonstraram a ocorrência dessa fusão de genes em urina de pacientes com câncer de próstata localizado pós-toque retal19.

Esse teste possui especificidade em torno de 90% e valor pre-ditivo positivo de 94% para câncer de próstata12. Quando asso-ciado com PCA3, a sua sensibilidade aumenta de 63% para 72%. Pesquisas apontam que a presença dessa fusão pode se relacionar com fatores de maior agressividade tumoral, além de predizer a mortalidade específica pelo tumor13. Sua indicação se basearia em homens com níveis de PSA consistentemente elevados com bióp-sia prostática prévia negativa. Diferentemente do PCA3, o teste de fusão TMPRSS2:ERG ainda não foi liberado para uso pelo FDA, não estando, portanto, disponível no mercado. Diferentes técnicas são usadas para determinar a fusão TMPRSS2:ERG, principalmente pela reação da transcriptase reversa, seguida de reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) e por hibridização fluorescente in situ (FISH).

Biomarcadores sanguíneos1 – Prostate health index (PHI)

O prostate health index (PHI) consiste numa fórmula que com-bina três formas do PSA (PSA total, PSA livre e -p2PSA) em uma pontuação única, calculada na seguinte fórmula: ([-2]proPSA/free PSA) × √PSA. Esse teste foi desenvolvido pela Beckman Coulter Inc. em parceria com o NCI Early Detection Research Network14

para auxiliar na discriminação entre condições benignas e câncer de próstata, em homens acima de 50 anos com valores de PSA total de 4-10 ng/mL e um exame de toque retal normal.

Aprovado pelo FDA em 2012, o PHI tende a reduzir o número de biópsias desnecessárias e é 2,5 vezes mais específico na detecção de câncer de próstata que o PSA. Quanto maior o valor encontrado do PHI, maior a probabilidade de ocorrência de um tumor com score Gleason ≥ 715, principalmente se houver a associação entre PHI e -p2PSA, pois aumenta a detecção de câncer de próstata de alto risco16. Atualmente, ainda tem custo elevado e é mais caro que o teste PCA3. O The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) também recomenda o PHI para indicar aqueles que me-recem rebiópsia18.2 – Teste 4Kscore

Calicreínas são uma família de 15 serina-proteases com funções de regulação associadas ao desenvolvimento de neoplasias, doenças respiratórias, neurodegeneração, esquizofrenia e inflamação. As ca-licreínas receberam intensa investigação ao longo da última década, após a aplicabilidade clínica da calicreína 3 humana (hK3, ou PSA) no câncer de próstata. O PSA é produzido sob regulação androgê-nica e age para liquefazer o sémen após a ejaculação. O PSA está presente sob várias formas moleculares no soro e no fluido prostá-tico – normalmente ele é encontrado em baixas concentrações no soro, em comparação com o encontrado no sêmen.

O teste 4Kscore baseia-se na medição de quatro calicreínas es-pecíficas da próstata no sangue: PSA total, PSA livre, PSA intacto e calicreína 2 humana (hK2). Esse teste foi desenvolvido pela Opko Health Inc17. Os valores das calicreínas no sangue são combinados em um algoritmo que inclui a idade do paciente, o toque retal (pre-sença ou não de nódulos) e o resultado de biópsia prostática ante-rior (se negativa ou não), resultando numa pontuação/score. O teste 4Kscore prediz o percentual de risco de <1% a > 95% de um homem ter câncer de próstata agressivo em uma biópsia posterior. Assim, o teste auxilia na identificação de pacientes elegíveis para a biópsia com base na probabilidade de ele ter câncer de próstata agressivo (Gleason ≥7), evitando biópsias desnecessárias em pacientes de bai-xo risco. O teste foi validado em um estudo duplo-cego, prospecti-vo, em 26 centros de urologia nos Estados Unidos, em mais de 1.012 pacientes 21.


Apesar de o teste 4Kscore ainda não ter sido aprovado pelo FDA americano, o NCCN o incluiu no consenso para detecção precoce do câncer de próstata – Version 1.2016. O painel concluiu que o teste 4Kscore tem maior especificidade em relação ao PSA e está indicado para o uso antes de uma primeira biópsia da próstata ou após uma biópsia negativa18.

ConclusãoOs recentes avanços na pesquisa clínica sobre marcadores bioló-

gicos na detecção do câncer de próstata tendem a criar algoritmos individualizados na tentativa de diminuir os custos com rastreio e diagnóstico, além de terem um papel relevante na indicação de biópsia em homens que possuem critérios definidos para tal. A apli-cação clínica de alguns desses marcadores recentemente descober-tos tem sido dificultada não apenas pelo seu alto custo, mas também pelos ensaios pré-clínicos errôneos que retardam a sua liberação e o seu amplo acesso22. Como prova disso, atualmente, entre tantos

marcadores em estudo, tem-se disponível em nosso meio apenas o PCA3 (Progensa®), ainda pouco utilizado no Brasil.

Até a descoberta de um biomarcador ideal, com alta sensibilidade e especificidade, de fácil acessibilidade e baixo custo, o rastreamen-to, provavelmente, continuará com o uso combinado de múltiplos biomarcadores, em associação com outros fatores clínicos, como demonstrado no estudo de Stockholm 3 (STHLM3) recentemente publicado23. Nele, foi utilizado um modelo para identificar o câncer de próstata de alto risco com uma combinação de biomarcadores de proteínas plasmáticas (PSA, PSA livre, PSA intacto, hK2, MSMB, MIC1), polimorfismos genéticos (232 polimorfismos) e variáveis clí-nicas (idade, família, história, biópsia da próstata anterior e exame de próstata). Com essa perspectiva, novos biomarcadores promisso-res estão em desenvolvimento. A conformidade com os padrões ri-gorosos de validação e o uso criterioso dentro do contexto apropria-do vão melhorar a utilização de marcadores na prática clínica, com perspectivas de aproximação do modelo de atenção personalizado.g

Referências bibliográficas

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top 5

Estudos indicam avanços em terapias para câncer de próstata

O câncer de próstata, o segundo mais comum nos homens, é foco recorrente de diversos estudos que buscam embasar os novos tratamentos para a neoplasia, apontando para os oncologistas dificuldades de manejo e potencial dos manejos disponíveis para combate

à doença. A revista Onco&Uro apresenta, neste espaço, cinco estudos importantes sobre o câncer de próstata, abordando complicações associadas à prostectomia radical ou radiote-rapia (sem nome específico), a opção pelo tratamento precoce da neoplasia com enzaluta-mida (Terrain e Strive), a opção pelo olaparibe no ca metastático (Toparp) e os avanços da hormonioterapia (Stampede). Os oncologistas convidados pela Onco&Uro apresentam estas publicações e comentam a relevância dos estudos para o acompanhamento das novidades em ca de próstata.

1 Complicações do tratamento primário do câncer de próstata localizado: cirurgia e radioterapia

Gustavo Franco Carvalhal

* Uro-oncologista, doutor em urologia (USP), research fellow

em uro-oncologia (WUSM), postdoctoral fellow em

uro-oncologia (NU), professor da PG em medicina e ciências

da saúde (FMPUCRS)

Estudo: Sem nome

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25733275

O tratamento do câncer de próstata lo-calizado inclui diversas alternativas,

entre as quais a vigilância ativa, a cirurgia e a radioterapia. A escolha da opção terapêu-tica passa pela análise de variáveis impor-tantes (idade, comorbidades, expectativa de vida, controle do câncer, custos etc.), além das preferências individuais dos pacientes. Nesse sentido, a análise das complicações associadas aos tratamentos passa a ser fundamental.

Em publicação recente no periódico Uro-logy,1 um grupo de pesquisadores canaden-ses relatou os resultados de um estudo de coorte populacional com mais de 32.465 pacientes com câncer de próstata tratados com cirurgia (48,9%) ou com radioterapia (51,1%). Nesse estudo, em que os pacientes foram pareados para variáveis como idade,

comorbidades e ano de tratamento, as com-plicações foram as variáveis de desfecho. Durante o primeiro ano após o tratamento inicial, pacientes tratados com radioterapia apresentaram menos internações hospitala-res e menor necessidade de procedimentos urológicos subsequentes do que os pacien-tes tratados com prostatovesiculectomia ra-dical. Entretanto, esses números se inverte-ram nas análises mais tardias, de três e cinco anos. Pacientes tratados inicialmente com radioterapia apresentaram maior risco de necessitar de cirurgias em três e cinco anos. Pacientes submetidos a radioterapia tam-bém apresentaram maiores taxas de procedi-mentos anorretais (HR 2,6) e maiores taxas de neoplasias secundárias (HR 2,4).

Esse estudo reproduz os resultados de publicações anteriores a respeito das

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complicações e da qualidade de vida pós-tratamento. Na verdade, sabe-se que o tratamento cirúrgico resulta em compli-cações imediatas (pode-se levar semanas até o retorno da continência urinária, por exemplo), mas estas tendem a melhorar com o passar do tempo. Já a radiotera-pia costuma ser relativamente inócua no curto prazo, mas tem efeitos tardios rela-cionados a lesões isquêmicas e cicatriciais

da radiação, além do potencial mutagênico do tratamento.

A conclusão foi que os pacientes subme-tidos a radioterapia apresentaram maiores taxas de complicações a longo prazo em comparação ao tratamento cirúrgico, em estudo no qual foram pareados para carac-terísticas clínicas. Como se trata de uma população bastante grande de pacientes, os dados são robustos e devem contribuir para

a discussão da escolha terapêutica, especial-mente nos casos de pacientes mais jovens, com perspectiva de sobrevida mais longa após o tratamento. g


1. Wallis CJ, Herschorn S, Saskin R, Su J, Klotz LH, Chang M, Kulkarni GS, Lee Y, Kodama RT, Narod SA, Nam RK. Complications after radical prostatectomy or radiotherapy for prostate cancer: results of a popula-tion-based, propensity score-matched analysis. Urolo-gy. 2015 Mar;85(3):621-7

2/3 Enzalutamida e tratamento precoce

Bruno Oliveira

* Oncologista clínico da Rede D’Or, membro da Sociedade Brasileira

de Oncologia Clínica (SBOC) e especialista em tumores urológicos

Estudo: Terrain

www.thelancet.com/journals/lanonc/article/

PIIS1470-2045(15)00518-5/abstract

Estudo: Strive

jco.ascopubs.org/content/early/2016/01/21/

JCO.2015.64.9285.full.pdf+html

Recentemente, dois estudos clínicos que avaliaram o tratamento precoce

com enzalutamida em câncer de próstata foram apresentados em duas revistas con-ceituadas: Strive Trial, no Journal of Clinical

Oncology, e o Terrain, no The Lancet. O Strive Trial, estudo fase 2, envolveu

396 pacientes com câncer de próstata resis-tente à castração (CRPC) metastático (257) e não metastático (139) após progressão em uso de análogo LHRH ou orquiectomia; os pacientes foram randomizados para en-zalutamida 160 mg via oral ao dia (198 pa-cientes) ou bicalutamida 50 mg ao dia (198 pacientes), ambos associados à castração. Endpoint primário foi sobrevida livre de progressão (SLP).

A SLP foi de 19,4 meses no grupo da en-zalutamida e de 5,7 meses para bicalutami-da com um p menor que 0,0001; e o tempo médio de tratamento foi de 14,7 meses na enzalutamida e de 8,4 meses no braço da bicalutamida; enzalutamida foi associada com 81% de queda de mais de 50% do PSA, enquanto apenas 31% no grupo da bicalutamida.

O segundo trabalho apresentado no The

Lancet em fevereiro de 2016 é um trial fase

2 que comparou o uso de bicalutamida 50 mg via oral ao dia e enzalutamida 160 mg via oral ao dia em 375 CRPC metastáticos, assintomáticos ou minimamente sintomáti-cos após progressão em castração; endpoint foi sobrevida livre de progressão (SLP).

A SLP no grupo da enzalutamida foi de 15,7 meses versus 5,8 meses no braço da bicalutamida. O tempo mediano para pro-gressão do PSA foi de 19,4 e 5,8 meses para os braços da enza e bicalutamida, respecti-vamente. 82% dos pacientes tratados com enzalutamida e 21% do grupo da bicaluta-mida apresentavam queda de mais de 50% do PSA na semana 13.

Em termos de segurança, os efeitos co-laterais mais comuns, isto é, com ocorrên-cia de mais de 10%, foram similares nos dois trabalhos. A enzalutamida apresentou mais fadiga, dor lombar, ondas de calor, hipertensão e diminuição do apetite. Já no grupo da bicalutamida houve mais cons-tipação, diarreia, anemia e infecção uriná-ria. Atenção deve ser dada aos pacientes com convulsões em uso da enzalutamida.

Os pacientes com câncer de próstata que progridem após castração química ou cirúr-gica entram numa área cinzenta da onco-


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logia onde não há muitos trabalhos rando-mizados que norteiam a conduta oncológica. Na maioria dos grupos desses pacientes me-tastáticos ou não, com pouca doença, sejam eles sintomáticos ou assintomáticos, há al-gumas modalidades como sipuleuceu-t, de difícil acesso e alto custo; radium 223, ainda inacessível em nosso meio; e o mais utiliza-

do, baseado mais na prática que em evidên-cia científica: mais o uso de bloqueio hormo-nal periférico em continuidade ao bloqueio central, como é o caso da bicalutamida.

A despeito de nesses novos trials não ter havido crossover nem endpoint primário de sobrevida global, foi demonstrado o poten-cial da enzalutamida para prover um contro-

le de longa duração de doença nesse grupo de pacientes, com uma redução de cerca de 76% no risco de progressão. Por esse moti-vo, essa lacuna “cinzenta” no tratamento do câncer de próstata ganhou um novo aliado no combate ao CRPC em uma fase mais ini-cial, que é o uso da enzalutamida em uma fase mais precoce do seu tratamento. g

Olaparibe e o manejo do CPRC

Carlos Dzik

* Oncologista clínico, chefe de oncologia clínica geniturinária do Icesp e oncologista titular do Centro de Oncologia do Hospital

Sírio-Libanês

Estudo: Toparp

http://www.nejm.org/doi/ref/10.1056/

NEJMoa1506859#t=references

O tratamento inicial do câncer de próstata metastático se faz através da supressão androgênica por meio

da retirada dos testículos ou dos medica-mentos análogos de LHRH e, mais recen-temente, através de moléculas antagonistas de LHRH. Essas são medidas que advêm dos trabalhos de Charles Huggins desde 19411. O que ocorre, no entanto, é que in-variavelmente os pacientes vão apresentar progressão de sua doença, em regime de castração após um período que pode variar de um a quatro anos. Nessa situação, eles voltam a ter progressão de sua doença mes-mo que ainda suprimidos em suas fontes primárias de androgênios, gerando o que conceitualmente chamamos de câncer de próstata metastático e resistente à castração (CPRC)2. Mais recentemente, aprendemos que mesmo nesse millieu pobre em andro-gênios pode ocorrer progressão da doença por estimulação androgênica residual, diante de um cenário de aumento de ex-pressão dos receptores de androgênio no citoplasma das células tumorais, produção endógena intratumoral de androgênios ou mesmo através de um automatismo desses receptores, que podem ativar a proliferação celular de forma independente de seus hor-

mônios agonistas exógenos ou endógenos. Para tratamento do CRPCm nessa situação foram desenvolvidas drogas que atuam nes-sa via de sinalização do receptor de andro-gênio. São elas a abiraterona e a enzaluta-mida3. Em termos de conduta convencional baseada em evidências, aqui termina o que há de mais atual no tratamento dessa doen-ça, juntamente com as intervenções mais clássicas como a quimioterapia citotóxica (docetaxel e cabazitaxel) ou a radioterapia externa paliativa ou mesmo a radioterapia “endovenosa” (RAD-223)4-6.

Mais recentemente, outros mecanismos moleculares têm sido explorados na tenta-tiva de atingir um maior entendimento do funcionamento celular da célula tumoral e assim possivelmente criar novas interven-ções farmacológicas de maneira a bloquear a proliferação da doença. Aqui se insere o tema do papel dos mecanismos de reparo de DNA. Estes são fundamentais na prote-ção da integridade das células em geral bem como nas células tumorais e podem estar alterados de forma aberrante no câncer de próstata. Apenas para introduzirmos a im-portância desse tema: em condições de nor-malidade, o DNA celular é continuamente desafiado por ameaças de dano molecular


através de quebras acumuladas de uma de suas fitas, impedindo a replicação celular. Esse processo desencadeia a mobilização de mecanismos reparadores, com inserções de bases nitrogenadas aos locais lesados, res-taurando a integridade desse mesmo DNA. As polimerases que compõem as PARPs constituem uma grande família de enzimas multifuncionais que desempenham impor-tante papel nesse reparo genômico. Nesse sentido, a base racional da utilização de ini-bidores de PARP está na constatação de que essa inibição leva ao acúmulo de quebras de DNA, fazendo com que a célula entre em apoptose. Outro aspecto importante a ser lembrado é o fato de que proteínas supres-soras tumorais são expressas a partir dos ge-nes BRCA1 e BRCA2. Esses genes, quando silenciados por mutação ou por metilação, aumentam muito o risco de câncer epitelial de mama, ovário e próstata7. Esses mesmos tumores, com essas mutações, quando tra-tados com inibidores de PARP, apresentam resposta antitumoral8.

Esse é o contexto no qual se insere a im-portância deste trabalho a ser comentado a seguir. A ideia foi testar um dos inibidores de PARP e correlacionar a eficácia desse tra-tamento à presença de mutações em genes de reparo outros que não somente mutação

de BRCA1 ou 2, nesses carcinomas de prós-tata metastáticos e resistentes à castração.

Trata-se de um estudo de fase 2, onde 50 pacientes previamente tratados com qui-mioterapia (docetaxel e cabazitaxel) e dro-gas moduladoras do receptor de androgênio (abiraterona e enzalutamida) foram expos-tos a olaparibe na dose de 400 mg 2 vezes ao dia. A identificação de mutações ou de-leções em genes de reparo de DNA foi feita através de sequenciamento gênico de última geração e incluiu os alvos BRCA1/2, ATM, genes de anemia de Fanconi e CHEK2, entre outros. Dos 49 pacientes avaliados, a mu-tação de algum desses genes de reparo foi identificada em 16 pacientes (33%). Destes 16 pacientes tratados, 14 tiveram resposta objetiva (88% de resposta) ao olaparibe, in-cluindo todos os 7 pacientes com mutação de BRCA2 e 4 de 5 pacientes com aberrações no gene de ATM. Já no grupo de pacientes sem nenhuma alteração em genes de reparo (n=33), apenas 2 obtiveram resposta à droga olaparibe. Embora o estudo não tenha tido força estatística para avaliação de desfechos de tempo de sobrevida, é importante men-cionar que houve marcante diferença na so-brevida livre de progressão radiológica (9,8 versus 2,7 meses, p< 0,001) e sobrevida glo-bal (13,8 versus 7,5 meses, p= 0,05), favo-

recendo o grupo de pacientes com alteração intrínseca em genes de reparo.

As conclusões mais importantes deste es-tudo podem ser sumarizadas abaixo.1 – A prevalência de mutações em genes de reparo de DNA neste estudo que recrutou pacientes não selecionados foi de 25% a 30%. Esse dado deve ser validado em coor-te maior de pacientes, mas é possível que esse seja um dado negligenciado na popu-lação de pacientes com câncer de próstata resistente à castração.2 – A inibição de PARP apresenta atividade antitumoral em casos esporádicos de câncer de próstata metastático e resistente à castra-ção, e essas respostas estão associadas com a presença de diferentes defeitos de reparo de DNA.3 – A estratificação molecular relacionada à presença de defeitos intrínsecos no reparo de DNA em câncer de próstata resistente à castração pode ser um passo importante na pesquisa de novas drogas que, isoladamente ou em associação com agentes quimioterá-picos alquilantes, como é o caso dos deriva-dos de platina, podem agregar importante valor no tratamento dessa doença e assim adicionar aos já existentes tratamentos hor-monais, citotóxicos e imunoterápicos que já têm prolongado a vida desses pacientes. g


1 - Huggins C: Prostatic cancer treted by orchiectomy: The five year results. J Am Med Assoc 1946. 131:576-81.2 - Alva A et al: The changing natural history of metastatic prostate cancer. Cancer J 2013, 19(1):19 – 24.3 - Saad F, Fizazi K: Androgen deprivation therapy and secondary hormone therapy in the management of hormone-sensitive and castration-resistant prosate cancer. Urology. 2015, 86(5), 852-61.4 - N Engl J Med. 2004 Oct 7;351(15):1502-12. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer.5 - Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial.6 - Cancer Manag Res. 2013;5:1-14. doi: 10.2147/CMAR.S25537. Epub 2013 Jan 8.Radium-223 chloride: a potential new treatment for castration-resistant prostate cancer patients with metastatic bone disease.7 - N Engl J Med. 2009 Jul 9;361(2):123-34. doi: 10.1056/NEJMoa0900212. Epub 2009 Jun 24.Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers.8 - N Engl J Med. 2009 Jul 9;361(2):123-34. doi: 10.1056/NEJMoa0900212. Epub 2009 Jun 24. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers.


Evanius Wiermann

* Ex-presidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica

(SBOC), título de especialista em oncologia clínica pela SBOC e pelo

Conselho Federal de Medicina, graduado pela Universidade

Federal de Minas Gerais (UFMG)

Estudo: Stampede

http://www.thelancet.com/journals/lancet/

article/PIIS0140-6736 (15)01037-5/abstract

Avanços do papel da quimioterapia

O complexo estudo stampede cer-tamente não nos trouxe uma infor-mação original, dada a apresentação

prévia do estudo CHAARTED, mas sem sombra de dúvida ratifica a reprodutibilida-de deste último e o amplia, o que certamen-te deu uma tranquilidade à comunidade oncológica sobre a incorporação rápida na prática clínica dessa estratégia terapêutica há tanto ansiada neste espectro de apresen-tação de sensibilidade hormonal da doença maligna prostática. (James ND, et al. Lancet 2016; 387: 1163-1167)

Algumas tentativas científicas haviam sido avaliadas previamente, mas todas frus-tradas. No último ano, dados desses estu-dos supracitados interessando o docetaxel nesse cenário confirmaram um benefício sem precedentes, inclusive corroborado por duas recentes metanálises, que de-monstram um ganho absoluto da sobrevida global a quatro anos de 9% e da sobrevida livre de falência de terapia de 16%. (Vale CL, et al. Lancet Oncol 2016; 17(2): 242-256; Tucci M, et al. 2016 European Urolo-gy; 69(4): 563-573)

Um dado interessante é que possa haver interação com o tempo de castração e o iní-cio do uso de taxano. Um pequeno estudo demonstrou que a farmacocinética e a dinâ-mica da droga eram alteradas sob condições diferenciadas de exposição hormonal, com clareamento do docetaxel maior nos pa-cientes castrados se comparados a pacientes com níveis normais de testosterona, com menor toxicidade associada (Franke RM, et al. JCO 2010; 28(30): 4562-4567). Por-tanto, um período de espera de dois a três meses sob terapia antiandrogênica (ADT) antes de iniciar a quimioterapia seria inte-ressante. O efeito colateral mais comum no

braço da quimioterapia foi a neutropenia, entretanto, tal alteração foi manejável e ge-ralmente de curta duração. Após um ano de seguimento, não houve diferença no núme-ro de eventos adversos severos reportados em qualquer dos braços.

A despeito do fato de o STAMPEDE usar prednisolona durante o tratamento com docetaxel, o estudo CHAARTED demons-trou que o uso do corticoide pode ser segu-ramente suprimido, sem compromisso da eficácia ou toxicidade, inclusive podendo poupar potencial efeito de pressão sobre ocorrência de mutações em receptores de glicocorticoides. Da mesma forma, o es-tudo também quis avaliar o uso do ácido zoledrônico (ZA) nesse cenário terapêutico mais precoce, e os resultados não agrega-ram benefícios de sobrevida quando usados com a ADT ou com a droga antiblástica, prescindindo assim na prática da associa-ção do bisfosfonato.

Controvérsias sobre se o resultado infe-rior de um subgrupo poderia influenciar a interpretação de um estudo positivo glo-balmente continuam a vigorar. Sabedor da informação de que um ganho significativo de sobrevida ocorreu no grupo majoritário e enriquecido de alto volume de doença do estudo CHAARTED, isso levanta a questão se o dado ainda negativo no grupo de baixo volume poderia ser subestimado. É preciso discutir seriamente se o tratamento proa-tivo de clones andrógeno-independentes com terapia citotóxica inicial ainda pode-ria ser aplicado independente do volume, dado que baixo volume não necessariamen-te signifique baixo risco. Fatores como es-core de Gleason ou nível de PSA não foram incorporados na equação e, eventualmen-te, pacientes jovens com uma doença de

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comportamento mais agressivo poderiam se beneficiar da terapia combinada inde-pendentemente do volume de doença. No estudo STAMPEDE, pacientes com doença não metastática não obtiveram ganho de sobrevida global, mas sim de sobrevida li-vre de progressão, o que é corroborado por dados recentes que indicam benefícios na terapia adjuvante com docetaxel e ADT de pacientes com doença localizada com fato-

res de alto risco. (Sandler HM, et al. PASCO 2015 LBA5002)

A análise dos estudos citados nos permite dizer que devemos discutir a opção de do-cetaxel e ADT para homens com câncer de próstata metastático que estão iniciando um tratamento pela primeira vez, independen-temente do volume da doença ou da forma prévia de tratamento instituído, excetuando a ADT. Isso não é um consenso geral, pois

a resposta em relação ao manuseio de pa-cientes com doença de baixo volume não está completamente esclarecida, dado que o STAMPEDE não planejou tal estratificação. Dados recentes advindos de estudos como STRIVE e TERRAIN utilizando novas dro-gas hormonais nesse cenário podem trazer novas futuras opções nesse contexto que necessitarão ser validadas contra esse novo padrão terapêutico. g

* Resumo dos principais parâmetros do estudo STAMPEDE

Protocolo População

• Aleatorizaçãotipo2:1:1:1paraADTisolado(n=1184),

ADT e docetaxel 75 mg/m² a cada 3 semanas por 6 ciclos (n=592),

ADT e ZA 4 mg a cada 3 semanas por 6 ciclos e depois a cada 4 semanas

por 2 anos (n=593), e ADT e docetaxel e ZA (n=593).

• Docetaxeliniciadocomumamedianade2semanasapósrandomização

e 9 semanas após início da ADT.

• Usodecorticoideconcomitanteàquímiopreconizado.

• SemrecomendaçãoparausoregulardeG-CSF.

• 2.962homensPS0-2comCaPrecém-diagnosticados(94%)

com doença metastática, linfonodo positivo ou localmente avançado

de alto risco, ou previamente tratados com cirurgia e/ou radioterapia,

e recidivando agora com características de alto risco aptos para ADT

de longo termo e químio, sem comorbidade cardiovascular significativa.

– Idade média: 65 anos.

– Escore de Gleason ≥ 8: 71%.

– Doença metastática: 61%.

Eficácia Segurança

• ComparadoaADTisolada,aos43mesesdeseguimentoeanalisado

por intenção de tratar, a adição de docetaxel melhorou a sobrevida global:

• em10mesesparahomenscomdoençametastáticaounão

(n=1776, p=0,006).

• em15mesesnosubgrupodedoençametastática(n=1086,p=0,005).

Eventos adversos sérios (grau 3-5) foram reportados em 52% dos que

receberam docetaxel comparados a 32% dos que receberam só ADT.

• 8óbitospossívelouprovavelmenterelacionadosaodocetaxel

(1 no braço da químio e ADT e 7 no braço da químio e ZA).

• Toxicidade:neutropenia(32%),anemia(4,9%),fadiga(3,9%)e

infecção (3,3%).


paciente em foco

A humanização do tratamento com drogas orais

O acompanhamento integral do paciente, desde o recebimento da medicação, com orientações claras sobre como tomar, até o monitoramento dos efeitos colaterais, é a única forma de garantir a adesão ao tratamento de quem utiliza em casa os quimioterápicos

Liberdade para prosseguir com a rotina da vida. essa é uma das principais vantagens

para os pacientes com câncer que recebem in-dicação de tratamento com quimioterapia oral, uma prática cada vez mais comum, com o avanço na descoberta de novas medicações. “Além dos quimioterápicos citotóxicos utilizados há décadas, houve um incremento dessa opção de tratamento nos últimos anos, com a introdução da tera-pia-alvo molecular”, explica Dulce Helena Nunes Couto, chefe da Farmácia do Hospi-tal do Câncer I e Centro de Transplante de Medula Óssea (Cemo)/Inca.

Segundo Dulce, desde então houve uma quebra de paradigma no tratamento, antes centrado na terapia intravenosa em servi-ços especializados oferecidos por clínicas e hospitais sob supervisão de profissionais da saúde, para um cenário de administração em casa, em que o paciente e/ou seu cui-dador passam a ser os responsáveis pelo ge-renciamento do tratamento. Dessa forma, o

paciente que antes ficava até seis horas na clínica para receber o tratamento intravenoso agora tem mais tempo livre para exercer outras atividades, além de condições para manter uma

rotina mais próxima daquela que vivia antes da doença.

No Brasil, o acesso dos beneficiários de planos de saúde individuais e coletivos à terapia anticâncer oral foi recentemente expandido. A partir de janeiro de 2014, o Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde, definido pela Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), foi atualizado com a cobertura obrigatória de tratamentos anti-neoplásicos domiciliares de uso oral, me-dicamentos para controle de efeitos adver-sos relacionados ao tratamento, bem como adjuvantes do tratamento. “A partir dessa nova realidade fica mais presente a necessi-dade da atuação do farmacêutico na gestão da terapia medicamentosa e da educação do paciente no uso correto dos medicamentos”, diz Dulce Helena.

Acompanhamento multidisciplinar O acompanhamento é feito por meio da

integração do farmacêutico com a equipe interdisciplinar de saúde e do contato di-reto com o paciente, para que, na perspec-tiva do medicamento e de forma integral, os problemas de saúde do paciente sejam prevenidos e/ou resolvidos.

Por Lourdes Rodrigues

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O foco no atendimento ao paciente teve início na década de 1960, nos Estados Unidos, com um movimento chamado de Farmácia Clí-nica. Em 1990, Linda Strand e Charles Hepler conceituaram aten-ção farmacêutica como a provisão responsável do medicamento com o propósito de alcançar resultados concretos que melhorem a qualidade de vida do paciente. Daí em diante, a filosofia da atenção farmacêutica vem sendo discutida e difundida em vários países. A prática de atenção farmacêutica prevê a entrega do medicamento ao paciente com a orientação adequada para o uso seguro e o estabele-cimento de um plano de monitorização dos resultados terapêuticos e efeitos adversos relacionados ao medicamento.

Na dispensação de medicamentos, o farmacêutico orienta o pa-ciente para o desenvolvimento do autocuidado e a promoção da adesão ao tratamento. “A orientação deve ser feita com o auxílio de informação escrita de linguagem simples, visual e objetiva, a fim de que o paciente entenda os objetivos do tratamento, tenha o conhe-cimento necessário para o armazenamento e a administração cor-reta do medicamento e para identificar possíveis reações adversas. “Nessa primeira consulta, o farmacêutico colhe informações sobre problemas de saúde, quer sejam sintomas da doença, comorbidades (outras doenças) ou reações adversas, para avaliação da intervenção farmacoterapêutica sob a perspectiva da necessidade, efetividade e segurança”, explica a chefe de farmácia no Inca.

Após composição de cenário farmacoterapêutico que engloba a terapia da doença principal – no caso, o câncer –, das comorbidades e de suporte, é feita uma análise para a identificação de proble-mas relacionados a medicamentos. As intervenções farmacêuticas são dirigidas ao paciente, na promoção da adesão ao tratamento, ou ao médico que o assiste, com a sugestão de substituição de um medicamento, no caso de interações medicamentosas, ou a inclusão de medicamentos para suporte a uma reação adversa, por exemplo.

A monitorização de resultados deve ser contínua, abrange avalia-ção de exames de imagem e laboratoriais e o registro em prontuário das questões relacionadas à evolução do tratamento. A monitoriza-ção permite que o paciente receba os cuidados adequados.

Adesão é o maior desafioA adesão ao tratamento é um grande desafio e, quando não é

respeitada, pode ser um obstáculo para a obtenção dos melhores resultados terapêuticos. Por isso, são fundamentais a educação e o convencimento do paciente a respeito da importância da persistên-cia no tratamento.

Para o farmacêutico, o principal desafio é a integração à equipe interdisciplinar de saúde para obtenção e monitorização de resul-tados terapêuticos. Por muitos anos, o farmacêutico esteve relacio-nado apenas ao fornecimento dos medicamentos e de informação

técnica, sem responsabilização direta nos resultados terapêuticos e distante do paciente. “Por isso, é fundamental a mudança no pro-cesso de formação desse profissional, de forma que sua participação seja associada à melhoria no cuidado ao paciente e à integralidade das ações de saúde”, diz Dulce Helena.

Laura Leão Monteiro de Barros, farmacêutica do Acreditar, da Oncologia D’Or, com quatro ambulatórios médicos em Brasília, já pratica essa interação maior com a enfermagem e o paciente. “O far-macêutico monta o formulário de orientações para o paciente, como ele deve tomar o medicamento em casa, como armazenar, todo o conhecimento sobre o medicamento, e toda vez que o paciente vem à clínica os enfermeiros orientam em cima desses formulários”, in-forma Laura.

Para mensurar a adesão ao tratamento dos pacientes que usam drogas orais em casa, Laura iniciou no final de 2015 um estudo a partir das drogas mais dispensadas: Arimidex, Taxofen, Aromasin, Femara e Nolvadex (nomes comerciais). Mensalmente, ela liga para os pacientes para saber se está havendo alguma reação, se estão to-mando direito, se não esqueceram nenhuma dose. “Os primeiros resultados mostram que há uma adesão ao tratamento, pois os pa-cientes são bem orientados tanto pelos médicos quanto pelas enfer-meiras do Grupo Acreditar. Um problema que verificamos é que al-guns convênios dispensam os medicamentos após o paciente passar pela nossa clínica e por nossos médicos. Esses pacientes apresentam muitas dúvidas, pois não recebem orientação adequada”, diz Laura.

Uma segunda fase do estudo vai focar nos medicamentos que causam reações adversas mais severas, os chamados medicamen-tos de alta vigilância: Afinitor, Alkeran, Genuxal, Hydrea, Sutent, Vesanoid, Iressa, Leukeran, Leuphila, Lomustina, Tarceva, Votrient, Myleran, Nexavar, Purinethol, Sprycel, Temodal e Xeloda (nomes comerciais). “São mais tóxicos e o paciente acaba não tomando por causa das reações. Nesses casos, pode ser preciso reavaliar com o médico a dose a ser administrada.”

Laura diz que, ao iniciar esse estudo, percebeu a importância do trabalho de acompanhamento dos pacientes. “Eles se sentem acolhi-dos e dão valor a esse contato da enfermagem/farmácia, sentem mais segurança, acreditam e se envolvem mais no tratamento, o que faz toda a diferença nos resultados. Constatamos casos em que o pacien-te esquecia de tomar o medicamento e, quando lembrava, tomava duas doses juntas e achava normal. Ao fazer as mesmas perguntas todos os meses, percebemos que o comportamento deles mudou.”

Gisele Fraga, supervisora de farmácia química da Oncologia D’Or, no Rio de Janeiro, diz que o tratamento por drogas via oral é o me-lhor para o paciente, mas se ele não for bem orientado pode levar a graves consequências. “Não adianta só dizer que ele precisa tomar o medicamento, é preciso ouvir o paciente, saber sobre a sua roti-


na, que horas ele acorda, que horas dorme, que horas almoça, se faz uso de outras medicações, porque a medicação contra o câncer por via oral pode interagir com alimentos e outros me-dicamentos, alguns são termolábeis e precisam ser armazenados na geladeira, é a reconciliação medicamentosa. É preciso ver o paciente como um todo”, diz Gisele.

A farmacêutica da Oncologia D’Or chama atenção ainda para o descarte de medicamento não utilizado. “No caso, por exemplo, de troca de medicação, os remédios que não serão mais usados devem ser levados até a unidade que os forneceu. É preciso atenção ao descarte inclusi-ve para não contaminar o meio ambiente.”

Gisele entra em contato com o paciente pelo menos uma vez por semana durante as três primeiras semanas de tratamento, por te-lefone, para saber se ele tem alguma dúvida. O paciente também pode entrar em contato, independentemente das ligações semanais. “O canal de comunicação está sempre aberto, por e-mail e telefone. Se percebo algum proble-ma, ligo até duas vezes na semana. A farmá-cia trabalha em conjunto com o médico e com a enfermagem no sentido de avaliar reações adversas, por exemplo. É uma equipe multi-disciplinar.”

Trabalho conjunto com a enfermagem Juciara de Souza é enfermeira e responsável

técnica pela unidade Pio X do Grupo Acreditar. Também é responsável pelo fluxo da agenda de quimioterapia e, atualmente, acompanha entre 260 e 280 pacientes que fazem uso de drogas orais. “Os pacientes pegam a medicação todos os meses com a enfermagem e com ela entrega-mos também o formulário com as orientações dadas pela farmácia”, diz Juciara.

A enfermagem liga para os pacientes, in-clusive aqueles que vão receber a medicação diretamente do convênio, 48 horas antes para confirmar se está autorizada e o horário para entrega da medicação. A enfermagem tam-bém confirma o retorno com o médico, que pode ser mensal, trimestral, dependendo

do protocolo do tratamento em curso. “Fico à disposição dos pacientes para que tirem suas dúvidas, inclusive por WhatsApp”, acres-centa Juciara.

Verônica Paula Torel de Moura, enfermeira de práticas avançadas em oncologia, acompa-nha, principalmente, pacientes que fazem uso de anti-hormônios para câncer de próstata e de mama, em sua maioria drogas orais. Verô-nica trabalha diretamente com os pacientes do oncologista Fernando Maluf, no Hospital São José. “Oriento como armazenar, como tomar, também verifico como o paciente que obtém a medicação diretamente dos convênios médicos está recebendo e utilizando essa medicação. Existem protocolos que preveem drogas orais mais radioterapia nos quais não se pode tomar o medicamento antes de iniciar a radioterapia.”

Verônica orienta também o retorno e exa-mes para avaliação mensal. “A comunicação é feita de acordo com a droga e o paciente. Em geral, ligo uma vez a cada 15 dias, e até mes-mo semanalmente. Meu telefone fica ligado direto para qualquer dúvida que os pacientes tenham. Eles também podem mandar e-mail ou WhatsApp.” Verônica, que atende por mês, em média, 40 pacientes, diz que a enfermagem é fundamental na adesão ao tratamento. “Os pacientes ficam contentes com nossa atenção e cuidado, e muitos sentem mais liberdade com a enfermagem do que com o médico para tirar dúvidas.”

Antonio Augusto da Mata, de 65 anos, é aten-dido por Verônica. Ele tem câncer de próstata e há dois anos toma todos os dias de uma só vez quatro comprimidos de Zytiga (acetato de abi-raterona) associado a um comprimido de Pred-nisona. “Sigo corretamente as orientações para estar em jejum duas horas antes e uma hora depois de tomar os comprimidos. Também vou ao ambulatório uma vez por mês tomar medi-cação intravenosa e passo por consulta de 60 a 90 dias e todos os meses passo pela enferma-gem.” Mata diz que o carinho e a atenção da enfermagem o fazem se sentir acolhido e dão ânimo para que ele se cuide. g

“A enfermagem liga para os pacientes 48 horas antes para confirmar se está autorizada e o horário para entrega da medicação. Também confirma o retorno com o médico, que pode ser mensal, trimestral, dependendo do proto-colo do tratamento”


ASCO GU amplia debate sobre opções de tratamento

A asco genitourinary cancers sym-posium é um evento realizado anual-mente que conta com patrocínio da

ASCO, Sociedade de Oncologia e Radiote-rapia, e aborda os principais temas relacio-nados aos tumores do trato geniturinário. Neste ano o simpósio foi realizado em São Francisco, na Califórnia, entre os dias 7 e 9 de janeiro, e reuniu 3,3 mil médicos, entre urologistas, cirurgiões oncológicos, radiolo-gistas, oncologistas clínicos, radioterapeu-tas e patologistas. Seguem alguns destaques dos temas tratados no encontro.

Câncer de próstataNa tentativa de identificar alvos viáveis

em ensaios clínicos, os defeitos inerentes ao mecanismo de reparo de DNA, como o BRCA2, estão sendo estudados visando a otimização da resposta ao tratamento. Em próstata temos cerca de 5,7% dos pacien-tes com BRCA2 mutado. Essa mutação está associada ao câncer de próstata mais agres-sivo e conferem um pior prognóstico.

Mais da metade dessas mutações é here-ditária, sendo que de 10% a 15% dos pa-cientes com câncer de próstata resistentes à castração metastático têm neoplasia de origem germinativa.

Reforçou-se durante todo o evento o tra-balho do grupo do Dr. de Bono publica-do na New England em outubro de 2015

2016 Genitourinary Cancers Symposium

Por Fabio Kater

(N Engl J Med. 2015 Oct 29;373(18):1697-708) sobre o uso de olaparibe em pacientes com tumores de próstata metastáticos resis-tentes à castração. O uso de olaparibe confe-riu uma sobrevida livre de progressão radio-lógica de 9,8 meses para quem apresentava a presença de defeito de reparo x 2,7 meses para quem não apresentava. Houve sobre-vida global de 13,8 meses para quem apre-sentava defeito nos genes de reparo, e para o outro grupo foi de 7,5 meses. Trabalhos como esses refletem uma nova maneira de definir subtipos de tumores resistentes à castração. No futuro, possivelmente novos modelos moleculares serão definidos, como alterações no APC, PIK3CA, betacaterina.

Uma opção de tratamento definitivo do câncer de próstata já estabelecida é a radio-terapia associada ao curso de hormoniote-rapia. Neste ano, visando a diminuição de efeitos colaterais e a melhor qualidade de vida, tem sido estudada a redução do tempo de radioterapia. Dois estudos randomizados de fase III da RTOG em câncer de próstata localmente avançados mostraram não infe-rioridade (RTOG 0415 e CHHiP (CRUK/ 016/06). Os resultados mostram que a ra-dioterapia hipofracionada de 70 Gy em 28 frações (5,6 semanas) como no estudo RTOG 0415 e como no estudo CHHiP com RT hipofracionada de 60 Gy em 20 frações não é inferior à RT convencional de 73,8 Gy

O uso de olaparibe conferiu uma sobrevi-da livre de progressão

radiológica de 9,8 meses para quem apresentava

a presença de defeito de reparo x 2,7 meses para quem não apresentava

* Médico formado pela Escola Paulista de Medicina/Universidade Federal de São Paulo e oncologista no Hospital Beneficência Portuguesa

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ASCO GU amplia debate sobre opções de tratamento

em 41 frações (8,2 semanas). O hipofraciona-mento proporcionou um tratamento radiote-rápico em cerca de metade do tempo. Ambas produziram eficácia e resultados comparáveis.

Apesar dos novos dados, o fracionamento mais curto da radioterapia nos parece experi-mental e necessita de mais trabalhos para a sua confirmação.

O STAMPEDE foi um estudo apresentado em 2015 e que teve sua atualização apresen-tada na ASCO GU deste ano (Resumo 162). Nessa atualização foi confirmado o ganho de sobrevida global em pacientes com câncer de próstata avançado que começaram a terapia de primeira linha com a privação de androgênio com ou sem RT, combinado ao uso de celeco-xibe e ácido zoledrônico. Este foi associado ao tratamento padrão em pacientes com doença metastática. O subgrupo de pacientes metastá-ticos que desde o início do estudo receberam celecoxibe e ácido zoledrônico, associados a te-rapia padrão, demonstrou uma melhora signifi-cativa tanto na sobrevida global (OS; hazard ra-tio [HR] 0,78, IC 95% [0,62, 0,99]; p = 0,040) quanto na sobrevida livre de progressão (HR 0,77; IC 95% [0,63, 0,93]; p = 0,008). Ain-da teremos novidades, pois serão apresentados novos dados nos próximos anos, com sequen-ciamento de novas drogas. Na prática atual, a nosso ver, a adição de celecoxibe não deve ser considerada como recomendação, pois não há grandes estudos prospectivos comprobatórios. Além disso, o uso de celecoxibe sozinho não determina melhora da sobrevida livre de pro-gressão. Assim como o uso isolado de ácido zoledrônico também não o faz. Entretanto, a combinação de ambos determina o benefício. Questiona-se se esse achado não seria um en-contro por um acaso estatístico.

Estudos prospectivos não mostraram redu-ção de pólipos com o uso do celecoxibe como prevenção de câncer de colón. O uso de cele-coxibe para prevenção cursa com altas taxas de efeitos adversos sérios. Devido a seus eventos cardiovasculares, a indicação de celecoxibe se torna restrita.

Carcinoma urotelial de bexigaConsiderando o carcinoma urotelial de be-

xiga, foram apresentadas algumas perspecti-vas, sendo uma delas de acordo com o estudo IMvigor 210 (Resumo 355), realizado em 429 pacientes com a neoplasia localmente avançada ou metastática que foram tratadas previamente com platina. O atezolizumabe inibidor PD-L1 produziu uma taxa de resposta global de 26% e uma sobrevida global mediana de 11,4 meses em pacientes com os mais altos níveis de ex-pressão PD-L1, 2 e 3+ em imuno-histoquímica. Além disso, foi obtida uma taxa de resposta que variou entre 19% e 35% independentemente do status do PD-L1, o que sugere que atezo-lizumabe pode fornecer benefícios clínicos in-dependentemente da expressão do PD-L1 para pacientes que não têm outra viável opção de tratamento. Apesar de ser um estudo de fase II, a taxa de resposta foi visivelmente superior aos 10% históricos da segunda linha de bexiga. Mesmo para o grupo como um todo, indepen-dentemente do status do PD-L1 a taxa de res-posta foi de 15%. Também a sobrevida global em pacientes sem expressão alcançou os his-tóricos 6,7 meses. A favor da droga ressalta-se o excelente perfil de tolerabilidade, comparada a quimioterapia citotóxica, em uma população geralmente frágil nesse estágio da doença.

Um pequeno estudo randomizado realiza-do no Egito com 198 pacientes (Resumo 356) constatou que RT adjuvante após cistectomia radical para câncer de bexiga localmente avan-çado aumentou o controle local, porém não houve ganho de sobrevida livre de progressão ou sobrevida global. Em três anos, a sobrevida livre de progressão foi de 68% para o grupo que realizou quimioterapia + RT e de 56% para o grupo que realizou apenas quimioterapia iso-lada. Apesar da diferença de 12%, não houve diferença significativa entre os grupos. Mesmo com os dados negativos, o autor defendeu uma tendência ao ganho absoluto de sobrevida li-vre de progressão que pode ter sido mascara-do pela baixa amostragem e chamou atenção para o ganho de sobrevida livre de recorrên-

Na prática atual, a nosso ver, a adição

de celecoxibe não deve ser considerada como recomendação, pois não há grandes estudos prospectivos

comprobatórios


cia de 96% em três anos nos pacientes tratados com radioterapia e quimioterapia versus 69% no grupo que só realizou quimioterapia (p<0,001).

Um estudo de fase II com 36 pacientes que associou gemcitabina e cisplatina ao ipilimumabe em pacientes com carcinoma urotelial metastático mostrou que a concomitância aumentou o número de células CD4 + e CD8 + T, que potencialmente pode ser um bom argumento para futuros ensaios que combinam a quimioterapia ci-totóxica com bloqueio PD-1 e PD-L1. Em termos de taxa de res-posta, 6 de 36 pacientes melhoraram resposta após a introdução do ipilimumabe comparado com quimioterapia isolada. Apesar de a taxa de resposta ter sido de 64%, a adição de ipilimimabe aumentou em 17% a resposta. Esse foi o primeiro trial da combinação de qui-mioterapia com bloqueio, mostrando que ela é factível. Além disso, a taxa de resposta e a de sobrevida foram semelhantes aos contro-les históricos, mesmo não alcançando o endpoint primário, que foi sobrevida. Estudos são necessários para refinar o uso dessas duas estratégias. Devemos definir qual seria a principal via de bloqueio dentro da imunoterapia, uma vez que os estudos com PD-1 e PD-L1 estão bem avançados (NCT01524991).

Câncer de rim A imunoterapia é uma expectativa em busca da melhora da quali-

dade no tratamento dos pacientes com carcinoma de células renais. A expressão do PD-1/PD-L1 está presente em 30% dos carcinomas de células renais.

Em uma atualização de análise de estudo de fase III CheckMate 025, o subgrupo que recebeu terapia antiangiogênica prévia mos-trou benefício de sobrevida e de resposta no grupo que fez uso do nivolumabe em comparação ao everolimus. A sobrevida global nesse subgrupo atingiu 23,6 meses com nivolumabe contra 19,9 meses com everolimus (HR 0,79, IC 95% [0,63, 0,99]), apoiando, assim, o uso de nivolumabe como um tratamento de segunda linha após fa-lha da terapia antiangiogênica. A taxa de resposta foi de 25%. Estra-nhamente não houve benefício na sobrevida de progressão. Em uma

análise post hoc houve benefício da sobrevida livre de progressão nos pacientes respondedores (Resumo 498).

O nivolumabe como agente único tem sido bem tolerado. No estudo CheckMate 025, somente 1% dos pacientes tratados com nivolumabe apresentou toxicidade 3 ou 4, como pneumonia e mor-te. O nivolumabe foi somente o primeiro agente de imunoterapia a ser aprovado, mas novos agentes têm sido testados com outros checkpoints de inibição, como PD-1 (pembrolizumabe e CT-011), CTLA-4 (ipilimumabe e tremelimumabe) e PD-L1 (MDX-1105, MP-DL3280A e MDI4736).

Foram apresentados também os resultados do ensaio METEOR. Diferentemente do nivolumabe, esse estudo mostrou que o cabo-zantinibe superou o everolimus em relação à sobrevida livre de pro-gressão em pacientes submetidos à terapia prévia. O cabozantinibe mostrou-se superior ao everolimus independentemente do ECOG (performance status). Foi mais eficaz em grupos de risco interme-diário e baixo, pelo modelo de risco do Memorial, diferentemente do nivolumabe, que em análises de subgrupos foi mais efetivo para alto risco. Foi mais efetivo em pacientes com mais de dois órgãos envolvidos e em pacientes com metástase visceral e óssea. Além disso, a resposta não dependeu da duração previa do tratamento. A droga foi igualmente eficaz independentemente de a primeira linha de tratamento ter sido sunitinibe ou pazopanibe, ou da expressão do PD-L1.

Existe uma forte tendência na adição do bloqueio CTLA-4 e PD-1/ PD-L1, na tentativa de melhora dos desfechos. Outra tendência é a combinação de antiangiogênicos com bloqueio PD1/PD-L1. Entre os esquemas que chamam atenção, temos a combinação de nivo-lumabe e ipilimumabe, na primeira linha, mostrando altas taxas de resposta (maiores que 50%), porém com dados de sobrevida global e toxicidade incertos ainda. Outras combinações incluem bevacizu-mabe e atezolizumabe, sunitinibe e nivolumabe na primeira linha como focos de tendência. Todas essas combinações são investigati-vas e gerarão dados robustos com provável modificação de conduta em um futuro próximo. g


especial

Novembro Azul é referência na atenção à saúde do homemEm 2016, as novidades serão as palestras e a entrega de folders na zona rural brasileira para orientar pequenos agricultores

Por Viviane Santos

o novembro azul, criado pelo instituto lado a lado pela vida, é referência

para orientar a população masculina brasilei-ra sobre cuidados com a saúde. Realizada o ano inteiro, a campanha terá seu ápice em novembro. Estão previstas uma série de ações nas estradas, palestras em empresas e em universidades e panfletagem em locais de grande circulação de pessoas, como cor-ridas de rua, estádios de futebol e periferias.

Para 2016, o Novembro Azul pretende intensificar as palestras em empresas sobre a saúde do homem e a atenção ao câncer de próstata. Assim como no ano passado,

o azul deverá iluminar novamente monu-mentos históricos como o Cristo Redentor, no Rio de Janeiro, o Monumento às Bandei-ras, em São Paulo, entre outros.

A jornalista Marlene Oliveira, idealizado-ra do Novembro Azul, adianta uma novi-dade: “Programaremos palestras e entrega de folders na zona rural para beneficiar pe-quenos agricultores”. A ideia é encaminhar homens com problemas cardiovasculares, doenças da próstata, dependentes de álcool e tabagistas a sistemas públicos de saúde lo-cais, que serão parceiros da campanha.

82 milhões de brasileirosEm 2015, a campanha atingiu cerca de

82 milhões de brasileiros. Houve 2,1 mil palestras em empresas e distribuição de 5,2 milhões de panfletos em locais públicos de grande circulação masculina, como cons-trução civil e estádios de futebol. O Institu-to contou com o apoio de 650 empresas, 2 mil voluntários e 150 médicos.

“Em meio a essa campanha, recebemos a ligação de 4 mil homens que não conse-guiam agendar consulta com especialistas nem fazer exames. Isso é prova de que a atenção básica é um gargalo em nosso país”, frisa Marlene.

Exigir melhoriasMarlene relata que certa vez, durante a

realização do projeto Rodas de Conversa, do Instituto Lado a Lado pela Vida, pacien-tes com câncer de mama e de próstata hos-pitalizados foram convidados a participar de discussões sobre suas condições: “Com-pareceram 100 mulheres e apenas dois ho-mens. Eles disseram que não sabiam que outros homens tinham o mesmo problema, que não se sentiam à vontade para discutir e se isolavam”.

Marlene diz que se baseará no Programa de Atenção Integral à Saúde da Mulher, considerado “um avanço”, para exigir do governo federal melhorias em relação à saú-de masculina.

“Eu e o oncologista Ricardo Caponero (integrante do Comitê Científico do Insti-tuto) estamos pensando como será nossa atuação em 2016: poderemos promover as reivindicações por meio de audiências pú-blicas, fóruns com parlamentares ou com apoio das sociedades médicas e associações de pacientes.”

Ela diz que existem diversas campanhas informativas no Brasil que estimulam a saú-de da mulher. No entanto, não há a mesma atenção com o sexo oposto.

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Exemplo paulistaO descaso com a prevenção se reflete nos números. De acordo com

o Instituto Nacional de Câncer (Inca), no Brasil o tumor de próstata é o segundo mais comum entre os homens (atrás do câncer de pele não melanoma). Em valores absolutos, é o sexto tipo mais comum no mundo e o mais prevalente no sexo masculino; representa cerca de 10% do total de tumores. Sua taxa de incidência é cerca de seis vezes maior nos países desenvolvidos em comparação aos países em desen-volvimento. A estimativa do Inca é que em 2016 sejam registrados 61.200 novos casos da neoplasia de próstata no Brasil.

A líder do Instituto elogia o programa “Filho que ama leva o pai ao AME”, da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo. Homens acima de 50 anos realizam exames cardiológicos e urológicos em Ambulatórios Médicos de Especialidades (AMEs) do estado. De março de 2014 a junho de 2015, cerca de 20 mil homens do estado de São Paulo participaram do check-up gratuito. “Esse modelo po-deria ser replicado em outros estados. Por outro lado, se o serviço fosse mais divulgado não haveria vagas suficientes para a demanda paulista”, observa a presidente do Instituto.

Assistência integralA dirigente conta que, fora do país, é comum a vigilância ativa

como alternativa de terapia em casos de câncer com lesão de baixo risco ou idade avançada do paciente. “Em vez de operá-lo, o médico apenas o acompanha. Essa opção está longe de ser uma realidade no Brasil”, lamenta.

Para reivindicar melhorias na assistência a essa população, duran-te o 2º Congresso Brasileiro Todos Juntos Contra o Câncer, realizado em setembro do ano passado, na capital paulista, o Instituto Lado a Lado pela Vida elaborou uma carta reivindicatória enviada ao Mi-nistério da Saúde (MS).

O documento foi assinado por 40 entidades, entre elas a Rede D’Or, instituições de apoio ao paciente com câncer e sociedades mé-dicas, como a Sociedade Brasileira de Urologia. Num dos trechos, o texto destaca a falta de conhecimento da equipe de saúde sobre a atenção à saúde masculina e a ausência de materiais de apoio que orientem a aplicar o Programa Nacional de Atenção à Saúde do Ho-mem, criado em 2008.

Prevenção e diagnósticoOs parceiros sugerem ao MS três eixos de atuação para câncer de

próstata: 1) prevenção e diagnóstico precoce; 2) tratamento hormo-nal e terapia sistêmica da doença; e 3) desburocratização do acesso para tratamento de alta e média complexidade. Marlene informa que até o momento nenhuma ação foi adotada e não há projetos previs-tos. “O assunto que mais preocupa o MS neste momento é o zika

vírus. Disseram que a saúde do homem não está na pauta”, informa.Para Caponero, especialista em oncologia pela Sociedade Brasi-

leira de Oncologia Clínica (SBOC) e coinvestigador de pesquisas clínicas nacionais e internacionais multicêntricas, é imprescindível retomar o rastreamento populacional com PSA e toque retal no sis-tema único de saúde (SUS).

Ele também defende melhoria da disponibilidade e agilidade do acesso à assistência oncológica, bem como incorporar novas opções de terapia para a neoplasia resistente ao tratamento endócrino pri-mário: “É necessário incluir quimioterapia, em conjunto com a te-rapia endócrina, em pacientes com doença metastática, conforme as novas evidências científicas”.

Mais serviços públicosOutra reivindicação do médico é que o SUS aumente o número

de serviços e profissionais para que o atendimento seja mais rápido, além de facilitar as transferências e contratransferências dentro da rede. Ele informa que o SUS não recomenda, na rotina, o rastrea-mento do câncer de próstata na população assintomática. Com isso, o diagnóstico é retardado e aumentam os casos identificados em fases mais avançadas, que exigem tratamento mais complexo e têm menos chances de sucesso.

“O SUS não incorporou novas opções terapêuticas já aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), muitas delas com cobertura obrigatória pelos planos de saúde, conforme deter-minado pela Agência Nacional de Saúde (ANS)”, lamenta o especia-lista da SBOC.

Para o hematologista Rodrigo Abreu e Lima, diretor executivo na-cional do Grupo Oncologia D’Or, é importante a parceria porque a missão do Instituto é gerar informação de qualidade nas áreas de câncer, assim como faz o Grupo Oncologia D’Or ao investir na edu-cação continuada dos seus profissionais de saúde.

Unir forçasSobre o envio do documento ao MS, ele diz que representantes de

sociedades médicas (como de urologia e oncologia clínica) e outras instituições se uniram para solicitar investimento em mais preven-ção, o que pode gerar menos déficit na saúde pública em relação à privada: “É necessário aumentar o financiamento nessa área, usar esses recursos de forma racional e desincorporar tecnologias obso-letas. Ao investir em informação, prevenção e detecção precoce dos tumores, haverá mais sobrevida do paciente”.

Abreu e Lima, que também é doutor em ciências médicas, diz que é uma honra para o Grupo Oncologia D’Or ser parceiro do Instituto há cerca de dois anos: “Juntamos forças para melhorar a saúde pú-blica e a saúde privada do Brasil”. g


Onco&Uro apresenta o que foi destaque na programação científica, com a cobertura dos principais encontros da agenda da uro-oncologia:

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l A Astellas realizou, no dia 9 de abril, o lançamento da segunda indicação do Xtandi, medicamento para o trata-mento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração. O Simpósio, realizado em Cancun, no México, contou com a participação de 90 médicos brasileiros. A Anvisa aprovou, recentemente, a ampliação da indicação do Xtandi (princípio ativo enzalutamida), que agora pode ser administrado mesmo em pacientes que não receberam a quimioterapia.

Maratona Urológica debate temas em alta na urologia oncológicaFo

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era

l Integrada à programação do III Congresso Oncologia D’Or, a XII Maratona Urológica reuniu, nos dias 13 e 14 de novembro, no Rio de Janeiro, especialistas renomados da Alemanha, dos Estados Unidos e do Brasil para discu-tir casos clínicos e debater sobre rastreamento, detecção e tratamento dos cânceres de próstata, bexiga e rim.

Um dos destaques foi a palestra do urologista Herbet Lepor, da Johns Hopkins University (EUA), que abor-dou o tratamento minimamente invasivo do câncer de próstata. Lepor apontou a eficácia da conjunção das téc-nicas mais atuais para a neoplasia, como o uso do teste PSA, com a biópsia e o ultrassom transretal aleatório guiado seguido de um tratamento agressivo. Segundo ele, essas medidas foram responsáveis pela queda da mortalidade do câncer de próstata nos últimos tempos.

No entanto, Lepor ressaltou que o desafio que se apre-senta hoje é manter essa redução de mortalidade usando técnicas menos invasivas e melhorando os paradigmas de triagem, detecção e tratamento da doença. Alguns dos caminhos apontados foram o uso da 4KScore, da ressonância magnética (MRI alvo biópsia), da avaliação de risco molecular e da terapia focal.

Div

ulga

ção Congresso Internacional

de Uro-Oncologia chega à sétima edição

l O VII Congresso Internacional de Uro-Oncologia foi realizado entre os dias 3 e 5 de março, no Sheraton WTC Hotel, em São Paulo. A programação científica trouxe aulas, palestras e debates sobre questões como os biomarcadores moleculares no câncer de próstata, a terapia de reposição de testosterona, os imunoterápicos e os tratamentos minimamente invasivos. Uma das novidades do evento foi a “sessão fuzilamento”, na qual especialistas renomados discutiram aspectos importantes do câncer urológico. A lista de pa-lestrantes internacionais contou com grandes especialistas, como os norte-americanos Cristopher Wood e Deborah Kuban e o cana-dense Laurence Klotz.

Congresso Brasileiro lança diretrizes para o tratamento do câncer de próstata

l O XXXV Congresso Brasileiro de Urologia, realizado a cada dois anos, reuniu cerca de 5 mil especialistas em sua última edição, no Centro de Convenções SulAmérica, no Rio de Janeiro, entre 31 de outubro e 4 de novembro. O evento trouxe palestras, cursos e sim-pósios-satélite e tutoriais que abordaram os mais diversos temas dentro da urologia, passando por câncer de próstata, lesões causa-das pelo HPV, e fisioterapia e enfermagem em urologia.

Um dos pontos altos do encontro foi o debate sobre os progressos dos tratamentos na fase avançada do câncer de próstata com a intro-dução de novos medicamentos. A discussão levou ao lançamento de um documento conjunto da Sociedade Brasileira de Urologia (SBU) e da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC), com dire-trizes sobre os melhores caminhos a serem seguidos no tratamento da doença.

Na ocasião, uma lista de 40 questões consideradas importantes na área foi submetida a oito oncologistas, oito urologistas e dois mé-dicos nucleares. Segundo o coordenador do Departamento de Uro-Oncologia da SBU, Lucas Nogueira, houve consenso em relação às novas drogas para tratamento do câncer de próstata resistente e à não indicação de algumas medicações antigas e ainda utilizadas, como a ciproterona, que não mostravam muito benefício. De acordo com ele, foi fechado consenso também em relação a métodos de imagem e de diagnóstico para acompanhamento da doença nos pacientes.

Div

ulga

ção


notas

Anvisa aprovaregistro de novo radiofármacopronto para uso

l A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) con-

cedeu registro para o medicamento Xofigo [cloreto de rádio

(223 Ra)], classificado como um radiofármaco novo pronto

para uso, de acordo com a RDC 64/2009. A droga, fabrica-

da pela Bayer, é indicada para o tratamento de pacientes com

câncer de próstata resistente à castração (CPRC), metástases

ósseas sintomáticas e doenças metastáticas viscerais desco-

nhecidas. O Xofigo é o primeiro agente terapêutico emissor

de partículas radioativas alfa aprovado pelo FDA que demons-

trou melhorar a sobrevida global (SG) e postergar, ao longo

do tempo, os primeiros sintomas de metástase óssea quando

comparado ao placebo. Atualmente, o câncer de próstata é o

quinto câncer que mais mata homens no mundo. De acordo

com dados do Instituto Nacional de Câncer (Inca), ele ocupa,

no Brasil, o primeiro lugar no ranking de tipos mais frequen-

tes da doença.

Div

ulga

ção Órgão britânico recomenda a enzalutamida

e não indica a abiraterona no tratamento de CA de próstata reincidente

l O Instituto Nacional de Saúde e Excelência Clínica do

Reino Unido (Nice) emitiu um guia recomendando a en-

zalutamida (comercializada como Xtandi pela Astellas

Pharma) para o tratamento de câncer de próstata metastá-

tico para pessoas cujo primeiro tratamento falhou, que não

têm ou apresentam sintomas leves e para quem a quimiote-

rapia ainda não é clinicamente indicada.

O comitê de médicos e pesquisadores que redigiram a

orientação concluiu que o uso do medicamento nesses casos

atrasa a quimioterapia e melhora a sobrevida dos pacientes,

além de ser custo-eficiente.

O Nice também publicou um documento preliminar não

recomendando o uso de abiraterona (comercializado como

Zytiga pela Janssen) para o câncer de próstata metastático

para pacientes com essas mesmas características. Segundo

eles, a abiraterona é um tratamento bem tolerado, porém

não é indicado para o tratamento de câncer de próstata rein-

cidente, porque não há evidências de benefícios de longo

prazo que justifiquem a custo-efetividade do medicamento.

Isto

ckph

otos Usuários de planos de saúde têm direito a mais um medicamento contra o


l Desde janeiro de 2016, os beneficiários de planos de saúde individuais e coletivos têm direito a 21

novos procedimentos, incluindo exames laboratoriais, o medicamento oral para tratamento de câncer

de próstata enzalutamida e a ampliação do uso de medicamentos para tratamento da dor como efeito

adverso ao uso de antineoplásicos. A expansão abrange ainda a ampliação do número de consultas

com fonoaudiólogos, nutricionistas, fisioterapeutas e psicoterapeutas.

A medida é resultado do processo de revisão periódica do Rol de Procedimentos e Eventos em Saú-

de, que contou com reuniões do Comitê Permanente de Regulação da Atenção à Saúde (COSAÚDE) e

de consulta pública realizada pela Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS).

A mudança é válida para consumidores com planos de saúde de assistência médica contratados

após 1º de janeiro de 1999 e também para os beneficiários de planos adaptados à Lei nº 9.656/98,

favorecendo 50,3 milhões de consumidores em planos de assistência médica e outros 21,9 milhões de

beneficiários com planos exclusivamente odontológicos.

CONTRAINDICAÇÕES: XTANDI® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes e em mulheres que estejam ou possam ficar grávidas. Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Inibidores e indutores do CYP2C8.XTANDI (enzalutamida). INDICAÇÕES: XTANDI é indicado para o tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração em adultos que são assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos após falha de terapia de privação androgênica. XTANDI é indicado para o tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração em adultos que tenham recebido terapia com docetaxel. CONTRAINDICAÇÕES: XTANDI é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes e em mulheres que estejam ou possam ficar grávidas. Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Risco de convulsões: deve-se ter cautela na administração do XTANDI em pacientes com um histórico de convulsões ou outros fatores predisponentes incluindo, entre outros, lesão cerebral subjacente, derrame, tumores encefálicos primários ou metástases encefálicas, ou alcoolismo. Além disso, o risco de convulsões pode ser aumentado em pacientes recebendo medicações concomitantes que reduzam o limiar convulsivo. Síndrome de encefalopatia posterior reversível: Houve relatos raros de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) em pacientes recebendo XTANDI. Um diagnóstico de PRES requer confirmação por exame de imagem cerebral, preferencialmente por ressonância magnética (RM). Recomenda-se a descontinuação do XTANDI em pacientes que desenvolvam PRES. Comprometimento renal: é necessária cautela em pacientes com comprometimento renal grave, já que XTANDI não foi avaliado nestas populações de pacientes. Comprometimento hepático: é necessário cuidado em pacientes com comprometimento hepático grave, já que XTANDI não foi avaliado nestas populações de pacientes. Excipientes: XTANDI contém sorbitol (E420). Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar XTANDI. Reações de hipersensibilidade: Reações de hipersensibilidade manifestadas por sintomas incluindo, entre outros, edema da língua, dos lábios e da faringe foram observadas com enzalutamida. Efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas: devido ao risco de convulsões associado ao uso de XTANDI, os pacientes devem ser informados do risco de dirigir ou usarem quaisquer ferramentas ou máquinas nas quais a perda súbita de consciência possa causar danos graves a eles ou à outras pessoas. Fertilidade, gravidez e lactação: Contracepção em homens e mulheres: é desconhecida a presença de XTANDI ou seus metabólitos no sêmen. Durante e após 3 meses de tratamento com XTANDI, é necessário o uso de preservativo se o paciente mantiver atividade sexual com uma mulher grávida. Se o paciente mantiver atividade sexual com uma mulher em idade fértil, preservativo ou outra forma de controle de natalidade deve ser usado durante e por 3 meses após o tratamento. Gravidez: XTANDI não é indicado para uso em mulheres. É contraindicado para mulheres que estejam ou possam engravidar. Não existem dados em humanos sobre o uso de enzalutamida durante a gravidez. Amamentação: XTANDI não é indicado para uso em mulheres. É desconhecido se XTANDI ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Fertilidade: não foram conduzidos estudos toxicológicos de reprodução e desenvolvimento com enzalutamida. Estudos em animais demonstraram que XTANDI afetou o sistema reprodutivo em ratos e cães machos. Considerando-se a atividade farmacológica dos inibidores de sinalização do receptor de andrógenos, não pode ser excluído um efeito sobre a fertilidade masculina em humanos. Carcinogênese, mutagênese e fototoxicidade: não foram realizados estudos de longo prazo em animais para avaliar a carcinogênese potencial da enzalutamida. A enzalutamida não induziu mutações no ensaio da mutação bacteriana reversa (Ames), foi não mutagênica, não clastogênica em células mamárias e não genotóxica in vivo em ratos. A enzalutamida não induziu fototoxicidade em células mamárias cultivadas. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Inibi-dores e indutores do CYP2C8: fortes inibidores (ex.: genfibrozila) ou redutores (ex.: rifampicina) do CYP2C8 devem ser evitados ou usados com cautela durante o tratamento com o XTANDI. Se os pacientes precisam coadministrar um inibidor forte de CYP2C8, a dose de enzalutamida deve ser reduzida para 80 mg, uma vez ao dia. Inibidores e indutores do CYP3A4: o CYP3A4 desempenha um papel secundário no metabolismo da enzalutamida. Ajustes de dose não são necessários quando XTANDI é coadministrado com inibidores ou indutores do CYP3A4. Indução enzimática: medicamentos com uma abrangência terapêutica estreita que são substratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e UGT1A1 devem ser usados com cautela quando coadministratos com XTANDI e podem exigir ajustes de dose para manter as concentrações terapêuticas plasmáticas. Substratos CYP2C8: não é indicado ajuste de dose quando um substrato CYP2C8 é coadministrado com XTANDI. Substratos P-gp: medicamentos com abrangência terapêutica estreita que são substratos para P-gp (ex.: colchicina, etexilato de dabigatrana, digoxina) devem ser usados com cautela quando coadministrados com XTANDI e podem exigir ajustes de dose para manterem concentrações plasmáticas ideais. Substratos BCRP e MRP2: medicamentos orais com uma abrangência terapêutica estreita que são substratos BCRP e MRP2 (ex.: metotrexato) devem ser usados com cautela quando coadministrados com XTANDI e podem exigir ajustes de dose para manterem concentrações plasmáticas ideais. Efeito dos alimentos sobre exposições a enzalutamida: os alimentos não têm efeito clinicamente significativo sobre o grau de exposição a enzalutamida. Em estudos clínicos, XTANDI foi administrado independentemente dos alimentos. POSOLOGIA: a dose recomendada de XTANDI é de 160 mg (quatro cápsulas de 40 mg) como dose oral única diária. XTANDI pode ser ingerido com ou sem alimentos. REAÇÕES ADVERSAS: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, edema de língua, edema de lábio, edema faríngeo, ondas de calor e dor de cabeça, alucinações visuais, ansiedade, distúrbio cognitivo, perda de memória, convulsão, amnésia, déficit de atenção, hipertensão, pele seca, pruridos, erupção cutânea, fraturas (inclui todas as fraturas com exceção das fraturas patológicas), mialgia, espasmos musculares, fraqueza muscular, dor lombar, quedas, astenia, fadiga, síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES), síndrome das pernas inquietas, ginecomastia, prolongamento do intervalo QT, náusea, vômito, diarreia. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO ADULTO. Registro MS-1.7717.0006. Informações adicionais para prescrição: vide bula completa. DoC - Documentação Científica: [email protected]. Referências: 1. Scher H, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012, 367(13):1187-97. 2. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014;371:424-433. 3. bula do produto.

Indicado para o tratamento de CPRCm* em adultos que são assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos após falha de Terapia de Privação Androgênica e em adultos que tenham recebido terapia com docetaxel.3

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ção

nXtandi® é administrado na dose de 160 mg, na forma de quatro cápsulas de 40 mg. Foi permitido, mas não necessário, o uso de glicocorticoides nos estudos pivotais de fase 3. Xtandi® pode ser administrado com ou sem alimento.

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novos biomarcadores buscam maior precisão no diagnóstico...

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