novas fronteiras farmacÊuticas nas ciÊncias, …forma de dosagem . ensaios clínicos ....

IV SIMPÓSIO – Sindusfarma - IPS/FIP – apoio ANVISA

Gestão do conhecimento como ferramenta no desenvolvimento tecnológico farmacêutico

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Gestão do conhecimento como ferramenta no desenvolvimento

tecnológico farmacêutico

© Jordi Botet

Brasília, 22 e 23 de Junho de 2015

NOVAS FRONTEIRAS FARMACÊUTICAS NAS CIÊNCIAS,

TECNOLOGIA, REGULAMENTAÇÃO E SISTEMA DA QUALIDADE




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1. Programa da palestra

SQF (Sistema de Qualidade Farmacêutica)

• Qualidade fabricada • Qualidade distribuída • Qualidade monitorada

Cadeia de suprimentos

“Administração” da informação sobre o produto: FARMACOVIGILÂNCIA GESTÃO DO CONHECIMENTO

• Qualidade concebida

• Qualidade transferida

Conceito e enfoque prático

Gestão do conhecimento



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“Pharmaceutical Quality System” (ICH Harmonised Tripartite Guideline Q10, Genebra, 2008)

“Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices (CGMPs) for the 21st Century” (U.S. FDA, 2002)

“Pharmaceutical Good Manufacturing Practices (GMPs) (U.S. FDA, 1963)

“Quality new paradigm” (ICH, Bruxelas, 2003)

“Gestão do conhecimento” (Capacitador do sistema de qualidade farmacêutica)

U.S. FDA: United States Food and Drug Administration. ICH: International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.

1. O Sistema da Qualidade Farmacêutica (SQF) segundo ICH Q10



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BPF

Descontinuação Fabricação comercial

Produtos sob investigação

Transferência de tecnologia

Desenvolvimento farmacêutico

Responsabilidades da direção

Elementos do SQF

▪ Sistema de monitoramento do desempenho do processo e da qualidade do produto ▪ Sistema CAPA (ações corretivas e preventivas) ▪ Sistema de gerenciamento das mudanças ▪ Revisão da direção

Capacitadores (Enablers)

▪ Gestão do conhecimento (“Knowledge Management”) ▪ Gerenciamento do risco para a qualidade (“Quality Risk Management”)




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O SQF é um sistema de gerenciamento para dirigir e controlar uma empresa farmacêutica com relação à qualidade.

Um capacitador é uma ferramenta ou processo que fornece os meios para atingir um objetivo.

A gestão do conhecimento é a abordagem sistemática para aquisição, análise, armazenamento e disseminação de informações relacionadas aos produtos, processos de fabricação e componentes.




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O novo enfoco da qualidade repousa: • Na gestão do risco; • Em políticas e padrões baseados na ciência; • Em sistemas de qualidade integrados; • No modelo do ciclo de vida; • Na proteção da saúde pública; • Na melhoria continua e maior inovação (pois existe uma relação ente qualidade e inovação); • No qualidade por concepção (“quality by design”); • Nas estratégias de controle... ... E naturalmente, na gestão do conhecimento.

International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use

2. A qualidade do medicamento



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A qualidade de um medicamento que chega ao paciente é o resultado da combinação de diversos processos: • Qualidade concebida durante o desenvolvimento; • Apropriada transferência tecnológica; • Qualidade dos insumos; • Qualificação dos equipamentos e das utilidades; • Validação dos processos de limpeza e métodos analíticos; • Controle/monitoramento do processo de fabricação; • Apropriada certificação e liberação do produto terminado; • Adequado armazenagem; • Adequada distribuição.




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Portanto: DESENVOLVIMENTO Qualidade concebida (Quality by design)

TRANSFERÊNCIA DE TECNOLOGIA

FABRICAÇAO / DISTRIBUIÇAO Cadeia de suprimentos

A cadeia de suprimentos é definida como o gerenciamento do fornecimento de produtos abrangendo do provimento de ingredientes para a produção de matérias-primas até a distribuição de produto terminado, passando pelo abastecimento de materiais de embalagem, pela preparação e embalagem das formas de dosagem.




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Fabricação comercial: Cadeia de suprimentos

Desenvolvimento

Compra de insumos

IFA excipientes Forma de dosagem

Ensaios clínicos

Fabricação

Aprovação

Produto final Distribuição

Ensaios clínicos post-aprovação Farmacovigilância


3. “Administração” da informação sobre o produto



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DESENVOLVIMENTO Os medicamentos são submetidos a estudos clínicos (sobre uma quantidade limitada de indivíduos) para assegurar sua seguridade

e eficácia antes da autorização de comercialização.

FABRICAÇÃO E DISTRIBUIÇÃO COMERCIAL O medicamento é empregado por muitos indivíduos nas variadas

condições da vida real (diferentes grupos de povoação, utilização crônica, interações com outros medicamentos ou com

os alimentos, etc.). É preciso, por tanto, confirmar sua seguridade e eficácia por meio da “farmacovigilância”.

A Farmacovigilância é a ciência e as atividades relacionadas com a descoberta, avaliação, interpretação e prevenção dos efeitos adversos e outros problemas relacionados com os medicamentos.




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Desenvolvimento

Farmacovigilância

• Efeitos adversos / inesperados • Erros de medicação

• Suspeitas de falsificação /

produto inferior ao padrão

controle da relaçao risco / beneficio

Autorização de comercialização

Fabricação comercial




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Um produto e definido pelas suas propriedades, pelas características dos insumos utilizados na fabricação, assim como pelas características do seu processo de fabricação. Isso é definido durante a etapa de desenvolvimento e, depois, aprovado pelas autoridades. Até este momento o conhecimento sobre o produto tem sido obtido na base de poucos lotes.

DESENVOLVIMENTO

Número restrito de ensaios.

AUTORIZAÇAO DE COMERCIALIZAÇAO

TRANSFERENCIA DE TECNOLOGIA

FABRICAÇAO COMERCIAL

Ensaio em condições industriais. Validação

Número ilimitado de ensaios.

Incremento progressivo do conhecimento sobre o produto




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O perfil de qualidade ou QTPP (Quality Target Product Profile) é o sumario prospectivo e dinâmico das características ideais de qualidade do produto para assegurar segurança e eficácia.

Um parâmetro crítico de processo ou Critical Process Parameter (CPP) é um parâmetro cuja variabilidade tem um impacto sobre um CQA. Portanto deve ser monitorado /controlado para assegurar que o processo produze a qualidade desejada.

Processo de produção

Atributos Parâmetros Atributos

Matérias-primas Produto terminado

Um atributo crítico de qualidade ou Critical Quality Attribute (CQA) é uma propriedade física/química/biológica/microbiológica, ou uma característica devendo estar dentro de um intervalo/limite apropriado para assegurar a qualidade desejada.




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Desenvolvimento

Gestão do conhecimento

• QTPP • Atributos críticos

(matérias-primas, material de embalagem,

produtos intermediários, produto

terminado) • Parâmetros

críticos de processo

Produto autorizado /

Produto distribuído

Autorização de comercialização





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FV

Desenvolvimento



Descontinuação

Distribuição Material

de embalagem

Matérias-primas (IFAs +

Excipientes)


Ciclo de vida

GC

GC = Gestão do conhecimento FV = Farmacovigilância




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Os sistemas de farmacovigilância e de GC possuem alvos similares: Assegurar que o produto comercializado mantém as características de produto desenvolvido e autorizado. A farmacovigilância em termos farmacológicos e a GC em termos farmacotécnicos (atributos e parâmetros). Assim sendo, a GC pode aproveitar a experiência prática oferecida pela farmacovigilância, levando em conta as diferencias que existem entre a farmacologia e a tecnologia farmacêutica.

Além disso a GC pode permitir determinar se um efeito adverso detectado pela farmacovigilância é relacionado com modificações nos atributos ou parâmetros.

4. Gestão do conhecimento. Enfoque prático



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Portanto o sistema de GC pode compor-se de estes elementos: Uma pessoa responsável da GC, ajudada por um equipe (segundo as necessidades); Uma estratégia de comunicação para a colheita das informações relativas aos produtos; Um procedimento para revisar e gerir as informações; Um comitê de GC (para simplificar as coisas poderia ser o mesmo que realiza as Revisões de Direção); Reuniões periódicas do comitê de GC; Preparação de relatórios de GC atualizando o conhecimento sobre os produtos; Uma base de dados ou arquivo maestro para conservar as informações acima mencionadas.




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O responsável da GC recebe informações sobre: Produtos (reprovados, recolhidos,devolvidos, reclamações); Os processos (desvios, OOS, OOT, comentários/observações) Outros assuntos (resultados dos testes e do monitoramento, desempenho dos equipamentos, etc.).

São significativas?

São consideradas candidatas a aumentar o conhecimento do produto e ser analisadas

pelo comitê de GC.

Não Ø Sim

Os resultados da revisão se sintetizam em um relatório distribuído para “difusão do conhecimento”. Os dados são arquivados e se tornam parte do corpus de conhecimentos do produto.

Aplicação (se considerado necessário) do sistema de controle das mudanças.

OOS: Out-of-specifications, OOT: Out-of-trends



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Variáveis críticas

Matérias-primas (API / Excipientes)

MEDICAMENTO (QTPP*)

Produtos de base

Identificação Analise do risco

Processo de síntese

Processo de produção

Conhecimentos prévios / Experiência de fabricação / Pesquisa

CPPs CPPs CQAs CQAs

Avaliação

* Quality Target Product Profile:

Propriedades e características, especificações, segurança e

eficácia, etc.

DS (Espaço de concepção)

Estrategia de controle

RTR (Real Time Release)

Intervalos de aceitação

Relações de interdependência



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O alvo da GC é manter o conhecimento das variáveis críticas e, portanto, assegurar o desempenho adequado do monitoramento.

Processo de

fabricação

CQAs CPPs

Produtos intermediários

Produtos a granel

Produtos terminados

Processo de

fabricação

Processo de

fabricação

Materiais de partida / de embalagem

CPPs CPPs CQAs CQAs CQAs = QTPP

• Controle das variáveis: Isoladas (intervalos de aceitação). Em conjunto (espaço de conceição – Design space [DS]). • Estratégia de controle / monitoramento. • Estratégia de liberação: Análise tradicional do produto terminado. Liberação em tempo real – real time release testing [RTRT].

Gerenciam

ento continuo




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Procedimento para a definição da estratégia de controle:

• Perfil do produto - QTPP (Quality Target Product Profile).

• Concepção inicial do produto e do processo. • Conhecimentos existentes (“experiência”). • Analise dos riscos do processo (identificação de

CPPs). • Estudo dos controles os mais apropriados para cada

variável. • É preciso ter conta do DS, se existe. • Especificações.




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A duração e o número de ensaios realizados durante o desenvolvimento de um medicamento são muito limitados em comparação com a duração e o número de lotes preparados durante a fabricação comercial do produto.

Portanto é evidente que o “conhecimento” sobre um produto e seu processo de fabricação não pode ser limitado à etapa de desenvolvimento do ciclo de vida. Muito pelo contrario, é necessário levar em conta a GC.

Um controle efetivo da GC pode ser realizado aproveitando estruturas já existentes (por exemplo revisão da direção ou revisões periódicas de qualidade do produto, e, muito particularmente, do sistema de farmacovigilancia. Como em todos estes casos, é necessária a existência de uma pessoa responsável do GC,




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A GC é um elemento chave para a manutenção de produtos “robustos” e baseados na ciência, assim como processos submetidos à melhora continua. Além disso, o GC mantém atualizada a informação relativa aos procedimentos de monitoramento, aos métodos analíticos e qualquer outro assunto que possa fornecer nova informação significativa sobre os produtos e seus processos de fabricação. Novos dados obtidos como consequência do GC podem requerer mudanças. Elas devem ser geridas pelo sistema de gestão das mudanças, levando sempre em conta que certas modificações exigem autorização regulatória.




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Transferência

Concepção do processo

Monitoração (Verificação

continua) / PAT

MONITORAÇAO DO SISTEMA

Concepção do produto

Auto inspeções Revisões do sistema de qualidade pela direção

Produção

Descontinuação

Avaliação: Revisões de produto / Analise

das tendências

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