AULA 12Questão clínica: Tratamento/prevenção

Estudos de intervenção (experimentais)Ensaios clínicos randomizados

Estudos de Intervenção (Experimentais)Ensaios (trials) Randomizados

O investigador manipula o fator de exposição

Os indivíduos são alocados de forma aleatória: . grupo exposto (a um fator de proteção ou

tratamento) . grupo controle (placebo ou tratamento convencional)

Randomized Clinical Trial on Ivermectin versusThiabendazole for the Treatment of

Strongyloidiasis. Zeno Bisoffi et al. Plos one 2011

• Objetivo:O estudo queria comparar a eficácia da ivermectina, administrada em dose única de 200 mg/kg, e do tiabendazol, administrado em 2 doses diárias de 25 mg/Kg durante 2 dias, para curar estrongiloidíase.

Como fizeram o estudo?

Ensaio clínico: diagrama

População de estudo Alocação

randomizada

IntervençãoIntervenção em estudo

PlaceboPlacebo ou TratamentoTratamento padrão

(controle)

Desfecho+

Desfecho(-)

Desfecho+

Desfecho(-)

t = 0 t = final

Desenho e população do estudo (Bisoffi et al.)

Estudo prospectivo, randomizado, aberto, ensaio clínico fase III , realizado no Centre for Tropical Diseases (CTD), Sacro Cuore Hospital, Negrar (Verona, Italy). Pacientes elegíveis: homens e mulheres com mais de 5 anos de idade e pesando mais que 15kg, vivendo em área não-endêmica. O diagnóstico de estrongiloidíase foi por sorologia (indirect immune fluorescent antibody test - IFAT).

Critérios de Exclusão: gravidez ou aleitamento, doenças neurológicas, forma disseminada da doença, imunodeficiências, viagens a países endêmicos. Pacientes HIV + foram excluídos apenas se CD4+ < 400/ml.

Ensaio clínico: diagrama

População de estudo Alocação

randomizada

IntervençãoIntervenção em estudo

PlaceboPlacebo ou TratamentoTratamento padrão

(controle)

Desfecho+

Desfecho(-)

Desfecho+

Desfecho(-)

Randomização (Bisoffi et al.)

Os pacientes foram alocados de forma randômica (ou aleatória) para um dos braços do estudo (na razão de alocação 1:1)Group A: ivermectina 200 mg/kg em dose única. Group B: tiabendazol, 25 mg/Kg 2x dia por 2 dias.

A lista de randomização foi gerada por computador por um bioestatístico (não envolvido diretamente com outros aspectos do estudo) e entregue à enfermagem (também não envolvida), que mantinha a lista guardada em uma gaveta trancada.

Quando um paciente era considerado elegível e havia dado consentimento informado, ele era recrutado por um dos investigadores (ZB, AA, GM, MA, MB or SM) que incluía o paciente no estudo. A enfermeira então consultava a lista e dizia para qual grupo o paciente tinha sido alocado.

RANDOMIZAÇÃO

É a alocação aleatória dos indivíduos aos grupos de comparação, geralmente realizada através de uma tabela de números aleatórios.

Garante a comparabilidade dos grupos – todos os indivíduos têm a mesma probabilidade de estar no grupo exposto ao fator profilático ou terapêutico em teste ou ao grupo controle.

Garante a seleção não enviesada dos participantes – não há auto-seleção nem interferência do investigador

Tabela baseline após randomização (Bisoffi et al.)

Bisoffi et al. 2011; 26(6):412-6

RANDOMIZAÇÃO

• Sucesso depende de:

• Geração adequada de um sequência imprevisível (porém reprodutível)

• Ocultamento desta sequência até o momento da alocação - O sistema deve funcionar de forma que os participantes e a equipe de campo não saibam, com antecedência, a que tratamento a próxima pessoa será alocada.

• Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente, os grupos podem

não ficar comparáveis, sendo necessário controlar fatores de confundimento

Tamanho amostral (Bisoffi et al.)

O tamanho amostral foi determinado com base no desfecho primário. O ensaio foi desenhado para detectar uma diferença na eficácia de pelo menos 15% com poder de 80% e p,0.05 para hipótese alternativa, bicaudal e com eficácia mínima de 70% para a medicação menos eficaz. A amostra necessária foi de 133 indivíduos em cada grupos. Considerando margem para perdas, planejou-se um total de150 pacientes para cada grupo de tratamento.

Ocultamento (concealment)

• O ocultamento do processo de randomização é importante para evitar manipulações da alocação que podem comprometer a comparabilidade dos grupos.

• Num ensaio clínico bem conduzido, a decisão de incluir ou não um paciente no estudo deve anteceder a sua randomização.

• Consequências do não ocultamento:

Estudos com proteção inadequada contra desvendamento apresentaram resultados favoráveis 30% a 40% maiores do que ensaios com esquemas adequados.

Ocultamento (Bisoffi et al.)

Como a randomização não foi em blocos, não havia como o investigador prever qual seria a próxima alocação (para ivermectina ou tiabendazol).

Portanto, procedimentos mais rigorosos ( como o uso de envelopes selados com a identificaçãio única e indicação da alocação) não foram considerados necessários.

Ensaio clínico: diagrama

População de estudo Alocação

randomizada

IntervençãoIntervenção em estudo

Ivermectina

PlaceboPlacebo ou TratamentoTratamento padrão

(controle) Tiabendazol

Desfecho+

Desfecho(-)

Desfecho+

Desfecho(-)

Exposição em ensaios clínicosExposição em ensaios clínicosIntervençãoIntervenção

• Grupo expostoGrupo exposto– Tratamento – medicamento, cirurgia, psicoterapia – Profilaxia – vacina, atividade física

• Grupo não-expostoGrupo não-exposto– Tratamento padrão, conservador– Placebo

PLACEBOPLACEBO

• Técnica especial de mascaramento (cegamento)

• Os pacientes do grupo controle recebem um tratamento similar em formato, gosto, doses, via de administração porém sem função farmacológica ou terapêutica.

• Os pacientes ficam “cegados” em relação à exposição (não sabem se é a intervenção em teste ou uma intervenção inócua biologicamente)

• O placebo permite melhor definição do efeito da intervenção teste, mas nem sempre pode ser usado.

• Retira a subjetividade do paciente (por também estar sendo “tratado” – efeito placebo) e do investigador

Intervenções (Bisoffi et al.)

Ivermectina (tabletes 3 mg) foi administrada em uma única dose de 200 mg/kg em jejum, e os pacientes eram orientados a manter o jejum por mais 2 horas.

Tiabendazol (tabletes 600 mg) foi administrado com alimento, em 2 doses diárias de 25 mg/Kg, por 2 dias.

A ingestão dos medicamentos foi diretamente observada pela enfermagem. Os pacientes foram agendados para retornara 2 vezes: após 1 mês e após 4 meses.

Ensaio clínico: diagrama

População de estudo Alocação

randomizada

IntervençãoIntervenção em estudo

Ivermectina

PlaceboPlacebo ou TratamentoTratamento padrão

(controle) Tiabendazol

Desfecho+

Desfecho(-)

Desfecho+

Desfecho(-)

Desfecho em ensaios clínicos

• Desfecho primário Desfecho primário – evento mais importante sobre o qual o investigador quer intervir

• Desfechos secundários Desfechos secundários – outros eventos que podem ser modificados pela intervenção

• Efeitos adversos Efeitos adversos – eventos desfavoráveis causados pelos tratamentos em comparação

• Importante: os desfechos devem ser definidos a priori

Desfechos (outcomes)

Desfecho primário: cura no tempo 2 (T2: 4 a 6 meses após recrutamento), definida como: coprocultura negativa para S. stercoralis, E IFAT negativa (ou queda de 2 ou mais titulações).

Desfecho secundário: reações adversas (grau 1 a 5 como definida abaixo). Todas as reações adversas descritas pelos pacientes nos dias 1 e 2 de tratamento assim como aquelas registradas nas visitas de retorno.

Seguimento (Bisoffi et al.)

• At both follow-up visits, clinical history and examination were carried out and a full blood count (FBC) was performed. At the second visit only, IFAT was performed, and so was a stool agar plate culture (if positive on recruitment).

• If the patient did not present for the second follow-up visit, the investigator had to contact her/him and fix another appointment.

• The second follow-up visit, at which the efficacy outcomes were assessed, was considered still valid up to 6 months from the treatment. Patients who did not present within the 6 months were considered lost to follow-up.

MASCARAMENTO (ou cegamento)

Ensaios abertos vs. ensaios cegos ou mascarados cegos ou mascarados

A verificação do desfechodesfecho deve ser cegada ou mascarada, para não influenciar o indivíduo, os profissionais examinadores, o avaliador.

Procedimento simples (só o paciente)

Procedimento duplo cego (paciente e equipe de campo)

Procedimento triplo cego (paciente, equipe de campo e responsável pela análise dos dados)

Fluxograma de participaçãoFluxograma de participação

Avaliados quanto à elegibilidade (n=)

Total de excluídos (n)s/ critérios inclusão (n)Recusa (n)Outras razões (n)

Randomizados (n)

Alocados para intervenção em teste (n)Receberam/ não intervenção (n) (dar razões)

Alocados para intervenção convencional ou placebo (n)Receberam/ não a intervenção (n) (dar razões)

Recr

utam

ento

Aloc

ação

Perda seguimento (razões) (n) Descontinuidade (razões) (n)

Aferição do desfecho

Perda seguimento (razões) (n)Descontinuidade (razões) (n)

Aferição do desfecho

Analisados (n) Excluídos da análise (razões) (n)

Analisados (n) Excluídos da análise (razões) (n)

Segu

imen

toAn

ális

e

Consort statement, 2001

Ameaças à validade internaAmeaças à validade interna ConfundimentoConfundimento

exposiçãoexposição doençadoença

fator

ivermectina estrongiloidíase

Idade

No estudo randomizado, se a randomização for bem sucedida, todos os fatores de confundimento estarão igualmente distribuídos

Ameaças à validade interna

Viés de seleçãoerro na seleção dos participantes do estudoé minimizado pela escolha aleatória dos participantes, mas

pode ocorrer: perda seletiva e não-cooperação

Viés de informação erro na coleta dos dados do estudopode ocorrer quando o desfecho é aferido diferentemente

nos 2 grupos de comparação, mas é minimizado se houver mascaramento

Houve viés de seleção?

Houve viés de informação?

• O estudo foi um ensaio aberto, que se baseou exclusivamente em resultados laboratoriais para avaliar o desfecho primário.

• Os porfissionais do laboratório eram mascarados quanto à intervenção, e não tinham contato direto com os investigadores e pacientes.

ANÁLISE DOS RESULTADOS

Quanto ao tipo

Análise por intenção de tratamento intenção de tratamento – para manutenção dos grupos tal qual foram formados pela randomização

– Análise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento

Tabela de Contingência

Grupo DesfechoNão

desfechoTotal

Expostos

(grupo

experimental)

a b a+b

Não expostos

(grupo controle) C d c+d

Total a+c b+d a+b+c+d

Medida de Associação:Risco Relativo

Total de expostosa +b

Total de não expostos c+d

Ine=(ou Rc)

Casos entre expostos

a

Casos entrenão expostos

c

Ie=(ou RT) ________________________________________

Ex: RR =?

E a eficácia?

A ÉTICA NO ENSAIO CLÍNICO

Questões:• garantia de que a relação risco/benefícios do tratamento

proposto é favorável. • conhecimento por parte do paciente das possibilidades de

intervenção• só fazer uso de placebo na ausência de tratamentos

convencionais• inclusão ao acaso dos participantes do estudo nos grupos

exposto e controle• Uso de termo de consentimento informado

Toda pesquisa envolvendo seres humanos deverá ser submetida à apreciação de um Comitê de Ética em Pesquisa

O tratamento e os procedimentos são decididos a priori e uniformizados na sua aplicação.

Os grupos (de estudo e controle) têm grande chance de serem comparáveis em termos de variáveis de confundimento (se o tamanho da amostra for grande).

A cronologia dos acontecimentos é determinada sem equívocos: existe a certeza de que o tratamento é aplicado antes de aparecerem os efeitos.

A qualidade dos dados sobre a intervenção e os efeitos pode ser de excelente nível, já que é possível proceder à sua coleta no momento em que os fatos ocorrem.

Os resultados são expressos em coeficientes de incidência, a partir dos quais são calculadas as medidas de associação.

Muitos desfechos clínicos podem ser investigados simultaneamente.

Alta credibilidade como produtor de evidências científicas

Vantagens dos ECRVantagens dos ECR

Por questões éticas, muitas situações não podem ser experimentalmente investigadas.

Exigência de população estável e cooperativa: para evitar grandes perdas de seguimento e recusas de participar.

Grupo investigado pode ser altamente selecionado, não-representativo, devido à múltiplas exigências quanto às características de inclusão e exclusão dos participantes no estudo.

Alguns participantes deixam de receber um tratamento potencialmente benéfico, ou são expostos a um procedimento maléfico.

Impossibilidade de ajustar o tratamento (dose, duração, etc.) em função das necessidades de cada indivíduo.

Requerem estrutura administrativa e técnica de porte razoável estável, bem preparada e estimulada, para levar a bom termo um projeto complexo, minucioso e usualmente caro.

Desvantagens dos ECRDesvantagens dos ECR