estudos de intervenção ensaios clínicos prof a. gisele huf [email protected]
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Desenho de um ensaio clínico
Figure 7-1 Design of a randomized trial.
ECR - Definição É um experimento planejado, envolvendo uma amostra de
pacientes, desenhado para elucidar o tratamento mais apropriado para futuros pacientes com uma determinada condição clínica.
Usa-se os resultados do experimento para fazer inferências sobre como o tratamento deverá ser conduzido em pacientes que irão requerer tratamento no futuro.
Tratamento: com drogas (mais comum), procedimentos cirúrgicos, recomendações médicas, etc...
É um estudo em que dois ou mais tratamentos são comparados, e no qual os participantes são alocados para um dos tratamentos de maneira não enviesada, usando o papel do acaso.
Alocação de pacientes O método usado para designar o grupo de
tratamento aos participantes de um ensaio é um aspecto crucial da metodologia dos ensaios clínicos.
A alocação aleatória é o método preferido, porque se caracteriza pela impredibilidade, se baseia no acaso.
A randomização (alocação aleatória) elimina o viés de seleção; sem a randomização, a comparação entre os tratamentos pode ser prejudicada, conscientemente ou não, pela seleção de participantes com determinadas características para receber determinado tratamento.
Estudos com grupo de comparação
Desenhos possíveis2. Controles simultâneos não randomizados
A sea captain was given samples of anti-nausea pills to test during a voyage. The need for controls was carefully explained to him. Upon return of the ship, the captain reported the results enthusiastically. "Practically every one of the controls was ill, and not one of the subjects had any trouble. Really wonderful stuff." A skeptic asked how he had chosen the controls and the subjects. "Oh, I gave the stuff to my seamen and used the passengers as controls.
Randomização O sucesso da randomização depende de dois
aspectos:1. Da geração adequada de uma sequência de
alocação impredizível (impede a correta antecipação das próximas designações com base no conhecimento das designações anteriores) ;
2. Do ocultamento desta sequência até que a designação dos tratamentos tenha ocorrido. (A pessoa que recruta os participantes não sabe de antemão que tratamento a próxima pessoa irá receber.)
Figure 7-2 How to predict the next patient's treatment assignment in a randomized study. (PEANUTS © UFS. Reprinted by permission.)
Estudos com grupo de comparação
Desenhos possíveis
1. Controles históricos: Buscar prontuários de pacientes com a
mesma doença tratados antes do advento da nova terapia.
Se uma diferença no desfecho é observada, como saber se essa diferença não se deve a:
Qualidade da coleta de dados. Outras terapias adjuvantes, condições de vida,
etc. Mas se uma doença é fatal e uma nova
terapia se torna disponível, o declínio da mortalidade que acompanha o uso da droga ampara a conclusão, mas não exclui outras causa ambiental.
Controles simultâneos não randomizados
Ex: admissão em dias de semana diferentes para diferentes grupos de tratamento.
Ex: admissão conforme n• de prontuários pares e ímpares.
Problemas: Os pacientes podem diferir Previsibilidade influenciando a decisão de
incluir o paciente no estudo
.
ECR para IAM Randomisados (%) Não randomisad
os (%)Randomizaçã
o bem ocultadaN = 57
Randomização mal
ocultadaN = 45
N = 43
Proporção de estudos com diferenças significativas entre os tratamentos
8.8 24.4 58.1
De Chalmers et al, NEJM, (1983) 309 (22), 1358-61
Quando o ocultamento da randomização é inadequado, aumenta o risco de viés na estimativa de efetividade do tratamento.
Figure 7-3 Observational versus experimental studies. I, If the study is not randomized, the proportions of patients with arrhythmia in the two groups may differ. II, If the study is randomized, the proportions of patients with arrhythmia in the two groups are more likely
to be similar.
Stratified randomization
Fases da experimentação de um novo medicamento
Fase I· São os primeiros ensaios envolvendo seres humanos com
novas substâncias, estágio de “formulação” da nova substância.
· Geralmente realizados em voluntários sãos (20 – 80 voluntários).
· Objetivo: avaliação preliminar sobre segurança (não eficácia) e estabelecer o perfil farmacocinético e farmacodinâmico da nova substância, i é, investigar a doseagem, via de administração e toxicidade.
· Qual a quantidade máxima de medicamento que pode ser administrada sem causar sérios efeitos adversos? Escalonamento de doses... Sem grupos de comparação.
Fases da experimentação de um novo medicamento
Fase II Geralmente realizados em um pequeno número de
pacientes para os quais o novo medicamento possa ser benéfico (100 – 200 pacientes) – busca de evidência de “atividade de uma intervenção.
Desfechos que buscam estas evidências: ex: diminuição do tumor.
O número de pacientes é reduzido, mas o acompanhamento é intenso.
Objetivo: avaliar a eficácia e segurança a curto prazo e também determinar a melhor dose a ser utilizada.
Em algumas áreas, início dos estudos com grupos de comparação.
Fases da experimentação de um novo medicamento
Fase III· Procura envolver um número maior e, se possível, grupos variados
de pacientes.· Objetivo: determinar a eficácia e segurança a curto e longo prazo
das diversas formulações do novo princípio ativo e estabelecer o valor terapêutico absoluto e relativo do medicamento.
· É a investigação clínica mais extensa e rigorosa de um novo tratamento.
· Comparação do novo medicamento nada, com placebo, ou com o tratamento padrão para a mesma condição. Estudos randomizados duplo-cegos.
· Idealmente, nesta fase, as condições em que os ensaios são realizados deveriam ser o mais próximas possíveis das condições de uso normal.
Fases da experimentação de um novo medicamentoFase IV Estudos de farmacovigilância – outros desenhos
(inquéritos, caso-controle, coorte).
estudos explanatórios pragmáticos
Registro no órgão de vigilância de sanitária
Fase I Fase II Fase III Fase IV
Ensaios explanatórios X pragmáticos
(eficácia X efetividade)
Explanatórios → semelhante a um experimento de laboratório
→ como a intervenção funciona → tendem a usar placebos como controle → critérios rígidos de seleção de pacientes
Pragmáticos → semelhante às condições reais da
prática clínica → critérios mais frouxos de seleção → controle = tratamento padrão
Questões em um ensaio pragmático
Devem contemplar opções que os clínicos fazem ao decidir sobre um tratamento.
Desfechos significativos (melhora ou não). Efeitos adversos devem sempre ser
contemplados (em qualquer ensaio). Os resultados irão produzir a melhor
evidência para basear as decisões sobre um tratamento.
ECR – questões éticas A decisão de aplicar ao acaso uma intervenção sobre
cuja eficácia ou vantagem existem dúvidas, dá aos ensaios clínicos implicações éticas particulares.
A justificativa ética para a realização de um experimento é que é anti-ético tomar decisões em bases frágeis, dogmas ou opiniões.
Principais documentos internacionais: Declaração de Helsinque (1964, 1975, 1983, 1989). Diretrizes Éticas Internacionais para Pesquisas
Biomédicas Envolvendo Seres Humanos (OMS, 1991). E nacionais:
Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde.
ECR – questões éticasPrincípios Éticos Básicos: Compromisso com benefício máximo e risco
mínimo. Desenho científicamente bem fundamentado e
investigadores qualificados. Exame do protocolo por um comitê de ética. Comitês de monitoramento dos dados e segurança. Critérios para suspender a pesquisa. Termo de consentimento livre e esclarecido. Protocolo.
ECR – protocolo - principais questões
Os métodos a serem usados devem ser estabelecidos de antemão:
Doença sob investigação. Fonte de recrutamento (amostra) seleção de
pacientes – critérios de inclusão e exclusão de pacientes validade externa.
Intervenções sob comparação – nenhum tratamento, placebo ou tratamento padrão/ como serão administradas.
Seguimento dos pacientes - principal critério de resposta (desfecho principal); desfechos secundários, como serão aferidos.
Reações adversas.
Desfecho primário Os ECC avaliam respostas ao tratamento, desfechos,
para os quais os grupos são comparados. A maioria dos ensaios tem várias medidas de desfecho,
umas de maior interesse que outras. Desfecho primário = aquele de maior importância,
pré-especificado, geralmente usado para calcular o tamanho da amostra.
Devem ser explicitamente indicados como tais no relato de um ECC.
Não se recomenda que haja mais de um ou dois desfechos primários problemas associados à multiplicidade de análises.
Desfechos secundários – efeitos adicionais ou não intencionais de uma intervenção.
Validade Externa→ extensão em que os resultados possibilitam a
generalização para outras circunstâncias= generalibilidade ou aplicabilidade. Interna→ extensão em que o desenho e condução de um estudo
são capazes de prevenir erros sistemáticos ou viés. Precisão =medida da probabilidade do acaso, se reflete no
intervalo de confiança em torno da estimativa do efeito.
EXPERIMENTO COM PERDAS
Droga Padrão Droga Nova
100 pacientes
100 pacientes
355050 65
30 saem
Total de 70 pacientes
35/70 (50%) melhoram
A droga nova provoca um desagradável efeito adverso,
o que faz com que só a suportem aqueles que
melhoram.
melhoram melhoram
ECR - análise De acordo com o tratamento
efetivamente recebido por cada paciente (análise “per protocol”).
Análise “intention-to-treat” (por intenção de tratamento) = conforme o grupo para o qual o paciente foi alocado.
Cegamento Prática de ocultar qual intervenção será, está sendo
ou foi administrada a cada participante. dos participantes, dos que prestam cuidados, dos que coletam os dados, e às vezes, dos que analisam os dados.
O objetivo é evitar viés por parte das pessoas do estudo.
A aplicação mais comum é “duplo-cegamento” em que os participantes, os que prestam cuidados e os que aferem o desfecho estão “cegos” para a intervenção designada.
Cegamento Dos pacientes:
É especialmente importante se o desfecho é subjetivo, como cefaléia ou dor lombar.
Como cegá-los? Com placebo. Mas se a droga provoca um
efeito adverso... ECC vitamina C:
Taxa de gripe foi maior nos que receberam vitC mas achavam que recebiam placebo do que entre os que recebiam placebo mas achavam que recebiam vitC.
Suspected Drug
Actual Drug Vitamin C Placebo Total
Vitamin C 40 12 52
Placebo 11 39 50
Total 51 51 102
Questionnaire Study to Determine Whether Subjects Suspected Which Agent They Had Been Given
Tamanho do ensaio O número de participantes de um ensaio. Tamanho obtido = número de
participantes randomizados ou analisados no estudo.
Tamanho previsto = número planejado de participantes a ser incluido no ensaio, geralmente determinado através de cálculo do poder estatístico.
Cálculo do tamanho do ensaio
Por razões científicas e éticas, o tamanho da amostra precisa ser planejado cuidadosamente, com um balanço entre considerações clínicas e estatísticas.
Elementos necessários para o cálculo do tamanho do ensaio:
1. O tamanho do efeito em cada grupo e da diferença do efeito entre os grupos.
2. O erro alpha (α) ou tipo I
3. O poder estatístico (1-β) ou tipo II
Tamanho do efeito Um tamanho de efeito tido como
importante é inversamente relacionado ao tamanho da amostra necessário para detectá-lo; i.é., grandes amostras são necessárias para detectar pequenos efeitos.
Possible outcomes of a randomized trial
Cálculo do tamanho da amostra erro tipo α = diferença estatisticamente
significativa ao nível de 5% (p<0.05) ou 1% (p<0.01).
Poder (1 – β) = probabilidade (80% ou 90%) de detectar uma diferença significativa (p<0.05) em um efeito de determinada magnitude, se este efeito realmente existir.
Como varia o tamanho da amostra conforme o poder desejado
Poder No. de pacientes por grupo
10% 30
25% 70
50% 140
80% 270
Precisão “Não há evidência de benefício”. (pode haver um benefício, mas o ensaio é
muito pequeno ou mal desenhado para demonstrar isso).
“Evidência de que não há benefício”. (o ensaio é grande o bastante e
suficientemente bem desenhado para excluir a possibilidade de um efeito clinicamente importante).
ECR A maior parte do conhecimento aplicado à área da
saúde não provem de estudos científicos. Medicina baseada em evidências ECC = padrão –
ouro para avaliação de novos tratamentos. Por isso, mais do que qualquer outra metodologia de
pesquisa, os ECR são capazes de produzir um impacto imediato nos cuidados de saúde.
Consort (Consolidated Standards of Reporting Trials -http://www.consort-statement.org) e ISNRCT (International Standard Randomised Controlled Trial Number - http://controlled-trials.com).
Ensaio clínico para aprovação de um novo
produto “a No tempo limite para o fechamento do
banco de dados de segurança, o paciente N 1708 foi incorretamente definido como um paciente do grupo haloperidol. Além disso, o paciente Nº 1831 foi randomizado duas vezes e recebeu um N extra de paciente, o N1877; este último número foi descartado. Os números totais de pacientes foram corrigidos no relatório final do estudo para: grupo X - 492 pacientes, grupo haloperidol - 125 pacientes.”
The Revised CONSORT Statement for Reporting Randomized Trials
•A group of scientists and editors developed the CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) statement to improve the quality of reporting of RCTs. •The statement consists of a checklist and flow diagram that authors can use for reporting an RCT. •Many leading medical journals and major international editorial groups have adopted the CONSORT statement. •The CONSORT statement facilitates critical appraisal and interpretation of RCTs by providing guidance to authors about how to improve the reporting of their trials.
http://www.consort-statement.org/
Exercícios
Dois grupos de pesquisadores realizaram estudos independentes,com o objetivo de investigar o efeito da ação de duas vacinas para aprevenção de uma mesma doença X. Ambos os estudos foram dotipo ensaio clínico controlado e randomizado, duplo-cego, comcritérios idênticos de inclusão e exclusão de participantes. Odesfecho observado foi a ocorrência da doença X, definida segundoos mesmos critérios clínicos, ao longo de um ano. Foram calculadosos riscos relativos e os respectivos intervalos de 95% de confiança(IC 95%). Na tabela a seguir são apresentados os resultadosobservados.
Vacinafavor
Tam daamostra
RR IC 95%
A 3000 0,96 0,93 – 0,99
B 300 0,60 0,33 – 1,09
a) Analise os resultados apresentados quanto àrelevância clínica e a significância estatística.b) Supondo que a doença X não seja grave e as vacinastenham custos equivalentes, qual das vacinas vocêconsidera que apresentou melhor desempenho?Justifique.
Revisões sistemáticasMetanálise
http://www.cochrane.org/resources/handbook/handbook.pdf
Revisões Sistemáticas É a revisão de uma questão claramente
formulada (1) através de métodos sistemáticos explícitos para identificar (2), selecionar (3), avaliar criticamente (4), coletar (5) e analisar (6) estudos. Metanálise pode ou não ser usada.
Para limitar erros sistemáticos (viés) e reduzir a chance de acaso – possibilitando resultados mais confiáveis.
Revisão não sistemática
“Algumas comparações entre psicoterapia e
tratamento medicamentoso sugeriram que o
tratamento combinado pode apresentar vantagens
sobre tratamentos isolados (ref). Outros estudos
mostraram não haver diferenças entre psicoterapia
e psicoterapia associada a medicamentos (ref) e
ainda outros mostraram vantagens para pacientes
com terapia cognitivo-comportamental......”
O processo de uma revisão
Elaboração de um PROTOCOLO
Como em qualquer estudo científico, os métodos a serem usados necessitam ser estabelecidos de antemão. protocolo = reprodutibilidade
(Alterações no protocolo não devem ser feitas com base na maneira como elas afetam os resultados.)
Objetivos de uma RS Fazer uma determinada comparação
entre 2 opções de tratamento (ex., corticóides inalados x placebo na bronquiectasia).
Foco mais amplo, como identificar todos os estudos em determinada área (ex., tratamentos tópicos para infecções fúngicas da pele e unhas do pé). Em seguida, identificar o melhor tratamento.
Foco amplo demais, o uso da MA pode ser problemático = heterogeneidade
Princípios básicos de RS Pacientes de um estudo nunca são
diretamente comparados com pacientes de outro estudo.
Cada estudo é analisado separadamente. Uma estatística-sumário é calculada para
cada estudo. Estas estatísticas-sumário podem ser
combinadas numa metanálise.
Etapas de uma RS1. FORMULAR A PERGUNTA No contexto de um conhecimento bem
estabelecido (biologia, epidemiologia, importância clínica e em termos de saúde pública e prática corrente). => introdução
Idealmente, devem contemplar as escolhas que são feitas na prática.
Devem contemplar desfechos significativos.
Etapas de uma RS
1. DEFINIR CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E DE EXCLUSÃO DE ESTUDOS
Desenho: ensaio clínico, estudos observacionais
Participantes: sexo, idade, características clínicas
Intervenção: dose, duração Desfechos: morte, cura, melhora,
prevenção (doença, internação)
Etapas de uma RS2. IDENTIFICAÇÃO DE ESTUDOSi. Referências bibliográficas de artigosii. Bases eletrônicas
Medline, Cochrane Controlled Trials Register, Biological Abstracts, Embase, Scisearch, Lilacs, bancos de dados da industria farmacêutica (Datastar Service e Dialog Service), bases de estudos por especialidade (PsycLit, Psyndex), entre outros.
iii. Especialistasiv. Registros de ensaios clínicos v. Congressos, simpósiosvi. Busca manual
Etapas de uma RS
3. SELEÇÃO DE ESTUDOS i. Preenchem critérios de
inclusão/exclusão? ii. Pelo menos 2 investigadores iii. Estratégia para discordâncias
Etapas de uma RS4. AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DOS
ESTUDOSi. Considerar a avaliação de mais de um
observadorIt is not helpful to include evidence for which there is a
high risk of bias in a review, even if there is no better evidence.
ii. Constam sempre da avaliação o processo de alocação, se houve ocultamento da alocação, mascaramento ou quebras de protocolo.
Uso da avaliação da qualidade
Como um critério para inclusão dos estudos. Como possível explicação para diferenças
nos resultados entre os estudos em análises de sensibilidade.
Em uma análise estatística ponderada dos resultados dos estudos, explorando a relação entre a validade e a magnitude do efeito.
Quality assessment – ex:
The methodological quality of the trials included in this review was assessed using the criteria described in the Cochrane Handbook (Mulrow 1999), based on the evidence of a strong relationship among the potential for bias in the results and the allocation concealment (Schulz 1995) and is defined as below:
A. Low risk of bias (adequate allocation concealment)
B. Moderate risk of bias (some doubt about the results)
C. High risk of bias (inadequate allocation concealment)
Etapas de uma RS
5. EXTRAÇÃO DA INFORMAÇÃO
i. Formulário para extração de dadosii. Mínimo de 2 investigadores
- Obtenção da informação adicional: contacto com autores, re-análise de estudos individuais
Etapas de uma RS
6. ANÁLISE DOS DADOSi. Escolha da medida (RR, OR, DR, DM)ii. Gráficosiii. Explorar fontes de
heterogeneidade iv. Análise de subgrupos v. Avaliar presença de viéses
Etapas de uma RS
7. INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS
i. Viésesii. Força da evidênciaiii. Relevância para pacientes: benefícios
x riscos
Sumarizar os resultados
Soluções inadequadas:“vote-counting”
=“a maioria dos estudos encontrou uma associação entre.....”.
O tamanho amostral dos estudos não é levado em conta.
A magnitude do efeito dos estudos não é levada em conta.
Síntese dos estudos
1. Qual a direção de efeito?2. Qual o tamanho do efeito?3. O efeito é consistente entre os estudos?4. Qual a força da evidência que deste efeito? Metanálise responde 1, 2 e 3. 4 depende da avaliação da qualidade dos
estudos e das medidas estatísticas de incerteza.
Razões para fazer uma MA Aumentar o poder (= chance de detectar um
efeito como estatisticamente significativo, se ele existir).
Melhorar a precisão
Resolver controvérsias advindas de estudos aparentemente conflitivos
Gerar novas hipóteses.
Quando não fazer MA Laranjas + maças???? Se há diversidade nas comparações feitas
ou nos desfechos que estão sendo avaliados.
Decisões são inevitavelmente subjetivas e não cabem soluções estatísticas, mas sim julgamentos clínicos.
Se os estudos são todos de qualidade duvidosa...metanálise dos erros?
Se há obviamente viés de publicação...
Metanálise Análise estatística que combina e integra os
resultados de estudos independentes, considerados combináveis, com o propósito de extrair uma conclusão sobre o conjunto da pesquisa.
O efeito do tratamento/intervenção é calculado como uma média ponderada dos efeitos de cada estudo.
O peso de cada estudo deve refletir a quantidade de informação que ele fornece e está associado ao tamanho da amostra.
Peso atribuído aos estudos Influência de cada estudo = inverso
da variância da medida do efeito estimado.
=> estudos com resultados mais precisos (menores intervalos de confiança) ganham maior peso.
Também é possível atribuir peso de acordo com a validade (mais raro, pela dificuldade de arbitrar valores.)
1.ª meta-análise (T.Chalmers)
Uso hospitalar de anticoagulantes em pacientes com infarto agudo do miocárdio em 26 ECC randomizados (entre 1959 e 1980):
redução de 22% na mortalidade por IAM no grupo que fez uso de anticoagulantes.
Meta-análise cumulativa: (ordenar os estudos conforme o ano de publicação) em 33 ECC randomizados (entre 1959 e 1988):
verificou que já era possível detectar este efeito em 1973, com 8 estudos.
Metanálise
Odds ratio.007758 1 128.901
Study % Weight Odds ratio (95% CI)
0.10 (0.02,0.46) 1 6.5
0.17 (0.01,3.82) 2 1.2
0.23 (0.10,0.52) 3 11.7
0.37 (0.15,0.96) 4 7.2
0.48 (0.22,1.06) 5 9.1
0.48 (0.23,1.01) 6 10.2
0.55 (0.08,3.59) 7 1.5
0.56 (0.13,2.34) 8 2.5
0.56 (0.23,1.34) 9 6.8
0.59 (0.27,1.30) 10 8.1
0.96 (0.40,2.28) 11 5.2
1.00 (0.29,3.50) 12 2.4
1.03 (0.39,2.71) 13 4.0
1.07 (0.45,2.54) 14 4.9
1.12 (0.28,4.54) 15 1.8
1.20 (0.29,4.91) 16 1.8
1.36 (0.62,2.99) 17 5.3
1.38 (0.36,5.34) 18 1.8
2.37 (1.34,4.19) 19 7.9
0.76 (0.61,0.93) Overall (95% CI)
Objetivo – Preparar, manter e disseminar revisões sistemáticas de ensaios clínicos controlados e sintetizar o conhecimento adquirido através de meta-análise.
Divergências entre os estudos
Qualquer variabilidade entre os estudos = heterogeneidade
Sempre ocorre heterogeneidade em uma RS.
Avaliação da heterogeneidade: chance características dos estudos
Na presença de heterogeneidade, deve-se investigar as suas causas.
Heterogeneidade
Vários tipos: heterogeneidade clínica (participantes,
intervenções e desfechos) heterogeneidade metodológica (no
desenho e qualidade do estudo) heterogeneidade estatística
(consequência da heterogeneidade clínica e/ou metodológica)
Como lidar com a heterogeneidade?
Checar novamente os dados (ex: entrou EP em vez de DP =>IC + estreitos sem superposição).
Não faça metanálise (especialmente se há inconsistência na direção do efeito).
Explorar as causas. Ignorá-la (modelo de efeitos fixos) ou
incorporá-la na análise (modelo de efeitos aleatórios).
Mudar a medida de desfecho (a escolha foi inapropriada (ex: diferentes escalas foram usadas nos estudos e a média é inadequada).
Remover os estudos mais heterogêneos (????)
Análise de subgrupos
Considera que o efeito de uma intervenção varia com algumas características (dos pacientes, da dose, etc.)
Ex: B-bloqueadores e IAM – benefício antes de 65 anos x dano após 65 anos
Porém: Muitos achados de subgrupos não são confirmados posteriormente
Se um estudo é estatisticamente significativo ao nível de 5%, aumenta a chance de se achar uma diferença entre 2 subgrupos por acaso.
Heterogeneidade – ex:Carbamazepine for schizophrenia and schizoaffective psychoses
Three possible reasons for heterogeneity were pre-specified:
(i) that responses differ between schizophrenia and schizoaffective psychoses;
(ii) that response differ according to difference in the quality of the trial; and
(iii) that response differ according to different lengths of follow up. These were assessed by looking at separate subgroups of trials.
Viés em metanálise Uma série de fatores no processo
de identificação e de seleção dos estudos podem levar a distorções nas conclusões de uma metanálise
Principais fontes de viés: Publicação e relacionados:
Idioma Citação Publicações múltiplas
Viés de publicação Objetivo é encontrar todos estudos sobre a
questão, mas se não é possível... Os estudos encontrados são diferentes dos não
encontrados, ou seja, essa incompletude introduziu viés na revisão?
Os achados positivos estatisticamente significativos são: Mais provavelmente publicados (viés de publicação) Mais provavelmente publicados em inglês (de idioma) Mais provavelmente publicados mais de uma vez (viés
de publicação múltipla) Mais provavelmente citados (viés de citação)
Viés de publicação Ocorre quando estudos inteiros, ou parte de
seus dados, não são publicados em função do resultado obtido.
Tal decisão tende a produzir um predomínio de publicações com resultados positivos (estatisticamente signicativos).
85% dos estudos publicados na área médica mostraram resultados “estatisticamente significativos”(Egger et al, 2001)
Viés de publicação – ex. Simes (Stat Med., 1986): mostrou que o resultado
de uma metanálise sobre a efetividade de um agente alquilante associado à quimioterapia, comparado com o seu uso isolado no tratamento do câncer de ovário, era favorável quando só eram utilizados estudos publicados (RR=1,16, p=0,004).
Quando todos os estudos eram incluídos na metanálise, a terapia associada não mostrava uma efetividade maior do que a terapia isolada (RR=1,06, p=0,17).
Viés de publicação – ex.Easterbrook et al. (1991): observaram que, entre os 154
estudos com resultados estatisticamente significativos aprovados pelo quadro de revisores institucionais em Oxford, no período de 1984-1987, 60% foram publicados. Já entre os 131 estudos que não apresentaram resultados estatisticamente significativos, apenas 34% foram publicados.
Tempo médio de publicação de ensaios clínicos (“time lag bias”).
Resultados estatisticamente significativos mediana = 4,7 anos.Resultados não estatisticamente significativos mediana = 8,0 anos. Stern & Siemes (BMJ, 1997); Misakian & Bero (JAMA, 1998)
Viés de idioma Os estudos são identificados, mas excluídos
em função da língua. A situação mais frequente é a exclusão de artigos publicados em outro idioma, que não o inglês, em metanálises publicadas em inglês.
Egger et al (Lancet, 1997): artigos publicados por autores alemães mostraram que 63% dos artigos publicados em inglês tinha achados estatisticamente significativos (p>0,05) contra 35% daqueles publicados em alemão.
Viés de idioma Grégoire et al. (J. Clin. Epid., 1995) revisaram
todas as 36 metanálises que apareceram durante 15 meses em 8 revistas médicas que publicam seus artigos em inglês. Dessas, 28 tinham restrição a incorporação de estudos em outros idiomas.
Esses autores replicaram as estratégias de identificação de artigos usadas nessas metanálises, e encontraram 19 estudos que foram excluídos com base no idioma. Onze desses artigos mostraram-se potencialmente capazes de mudar as conclusões de 7 das 36 metanálises.
Viés em metanáliseIII. VIÉS DE CITAÇÃO Predominância, entre as referências
bibliográficas, de artigos que dêem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referências.
IV. VIÉS DE MÚLTIPLAS PUBLICAÇÕES Estudos com resultados estatisticamente
significativos costumam ter múltiplas publicações e apresentações em eventos científicos. Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca.
Como saber se há viés? Provavelmente perdemos alguns
estudos sem resultados dramáticos,
Não sabemos quantos, nem seus resultados mas,
Podemos testar a probabilidade de termos perdido alguns estudos.
Viés de publicação: Gráfico em funilex: estreptoquinase e IAM
1/S
E(E
ffe
ct s
ize
)
OR.159091 3.2
.805387
20.0144
Gráfico em funil Eixo vertical: medida de precisão do efeito
(erro padrão, tamanho da amostra ou peso). Estudos com menores intervalos de
confiança no topo do gráfico. Eixo horizontal: efeito do tratamento (OR ou
RR) em escala logarítmica (para que a distância de 0-1 = 1-10)
Uma linha vertical com o efeito estimado pela metanálise.
Gráfico em funil Estudos menos precisos, mais afetados pelo
acaso, mais distantes da linha do efeito. Estudos maiores mais próximos da linha do
efeito estimado. Forma triangular, de um funil invertido. Na ausência de viés, o funil é simétrico. Testes para detecção de assimetria (baixo
poder): Teste de regressão de Egger Teste de correlação de Begg´s