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Questão clínica: Tratamento/prevenção Estudos de intervenção (experimentais) Ensaios clínicos randomizados

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Page 1: Questão clínica: Tratamento/prevenção Estudos de intervenção (experimentais) Ensaios clínicos randomizados

Questão clínica: Tratamento/prevenção

Estudos de intervenção (experimentais)Ensaios clínicos randomizados

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Caso clínico ECR● Homem, 67 anos, pardo, caminhoneiro, natural e

procedente de São Gonçalo, casado.● Refere há 1 mês "pressão alta" (152/98 mmHg)

numa consulta de rotina,tendo sido agendado nova consulta para reavaliação.

● Exame físico: Obesidade (IMC=32,4 kg/m2) e PA elevada: 154/86 mmHg. Sem outras alterações.

● É tabagista (carga tabágica: 80 maços.ano).● Diagnóstico anterior de diabetes. Toma

metformina

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● Exames laboratoriais: ● LDL colesterol= 125 mg/dL, ● HDL colesterol=38mg/dL, ● TAG= 225mg/dL, ● HbA1c=8,0, ● Glicemia de jejum 128 mg/dL.

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● Paciente diagnosticado com hipertensão arterial sistêmica (HAS)?

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Decisão terapêutica preconizada pela VI diretriz de hipertensão

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Greenberg et al. Adherence and success in long-term weight loss diets: the dietary intervention randomized controlled trial (DIRECT). J Am Coll Nutr. 2009;28(2):159-68.BACKGROUND: Data are limited as to whether participants in diet trials truly adhere to their assigned diet and the factors that affect their adherence.METHODS: We evaluated success and adherence in a two-year dietary intervention randomized controlled trial (DIRECT) in which 322 moderately obese participants (mean age 52 yrs, mean body-mass-index (BMI) 31 kg/m(2), 86% men) were randomized to one of three groups: low-fat, Mediterranean, or low-carbohydrate diets.RESULTS: Overall compliance at month-24 was 85%, with 90% in low-fat, 85% in Mediterranean, and 78% in low-carbohydrate diet (p = .042 between groups). Attrition was higher in women (29% vs. 14% men, p = .001) and current smokers (25% vs. 14% among maintainers, p = 0.04). In a multivariate model, independent predictors of dropping-out were: higher baseline BMI (OR = 1.11; CI: 1.03-1.21) and less weight loss at month-6 (OR = 1.20; CI: 1.1-1.3). In a multivariate model, greater weight loss achieved at month-6 was the main predictor associated with success in weight loss (> 5%) over 2 years (OR = 1.5; CI: 1.35-1.67). Self-reported complete adherence score to diet was greater on low-carbohydrate diet (p < .05 compared to low-fat) until month-6, but dropped overall from 81% at month-1 to 57% at month-24. Holidays were a trigger to a significant decrease in adherence followed by a partial rebound. Changes in diet composition from month-1 to month-12 were more pronounced in the multi-stage low-carbohydrate diet-group (p < .05). Generally, the most irresistible restricted food items were cookies (45% of dieters) and fruits (30%). Among the physically active (n = 107), 44% reported a tendency to eat less after exercising compared to 10% who tended to eat more.CONCLUSION: Initial 6-month reduction in weight is the main predictor of both long-term retention and success in weight loss. Special attention is needed for women, current smokers, and during holidays. Physical activity is associated with subsequent reduction in energy intake.

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ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288(23):2981-97. CONTEXT: Antihypertensive therapy is well established to reduce hypertension-related morbidity and mortality, but the optimal first-step therapy is unknown.OBJECTIVE: To determine whether treatment with a calcium channel blocker or an angiotensin-converting enzyme inhibitor lowers the incidence of coronary heart disease (CHD) or other cardiovascular disease (CVD) events vs treatment with a diuretic.DESIGN: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), a randomized, double-blind, active-controlled clinical trial conducted from February 1994 through March 2002.SETTING AND PARTICIPANTS: A total of 33 357 participants aged 55 years or older with hypertension and at least 1 other CHD risk factor from 623 North American centers.INTERVENTIONS: Participants were randomly assigned to receive chlorthalidone, 12.5 to 25 mg/d (n = 15 255); amlodipine, 2.5 to 10 mg/d (n = 9048); or lisinopril, 10 to 40 mg/d (n = 9054) for planned follow-up of approximately 4 to 8 years.MAIN OUTCOME MEASURES: The primary outcome was combined fatal CHD or nonfatal myocardial infarction, analyzed by intent-to-treat. Secondary outcomes were all-cause mortality, stroke, combined CHD (primary outcome, coronary revascularization, or angina with hospitalization), and combined CVD (combined CHD, stroke, treated angina without hospitalization, heart failure [HF], and peripheral arterial disease).

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RESULTS: Mean follow-up was 4.9 years. The primary outcome occurred in 2956 participants, with no difference between treatments. Compared with chlorthalidone (6-year rate, 11.5%), the relative risks (RRs) were 0.98 (95% CI, 0.90-1.07) for amlodipine (6-year rate, 11.3%) and 0.99 (95% CI, 0.91-1.08) for lisinopril (6-year rate, 11.4%). Likewise, all-cause mortality did not differ between groups. Five-year systolic blood pressures were significantly higher in the amlodipine (0.8 mm Hg, P =.03) and lisinopril (2 mm Hg, P<.001) groups compared with chlorthalidone, and 5-year diastolic blood pressure was significantly lower with amlodipine (0.8 mm Hg, P<.001). For amlodipine vs chlorthalidone, secondary outcomes were similar except for a higher 6-year rate of HF with amlodipine (10.2% vs 7.7%; RR, 1.38; 95% CI, 1.25-1.52). For lisinopril vs chlorthalidone, lisinopril had higher 6-year rates of combined CVD (33.3% vs 30.9%; RR, 1.10; 95% CI, 1.05-1.16); stroke (6.3% vs 5.6%; RR, 1.15; 95% CI, 1.02-1.30); and HF (8.7% vs 7.7%; RR, 1.19; 95% CI, 1.07-1.31).CONCLUSION: Thiazide-type diuretics are superior in preventing 1 or more major forms of CVD and are less expensive. They should be preferred for first-step antihypertensive therapy.

ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288(23):2981-97.

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Questões referentes a tratamento e prevenção

• Diante do uso de um novo tratamento ou uma nova vacina, surgem as perguntas:

• O tratamento é eficaz? (o medicamento vai “curar” a doença? Ou vai diminuir os sinais e sintomas?)• É mais eficaz que o tratamento padrão? • O medicamento é seguro? (ou pode ter efeitos colaterais?)

•A vacina é eficaz? (a vacina vai diminuir ou eliminar os novos casos de doença?)• A vacina é segura? (a vacina pode provocar efeitos adversos indesejáveis?)

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Estudos de Intervenção (Experimentais)Ensaios (trials) Randomizados

O investigador manipula o fator de exposição

Os indivíduos são alocados de forma aleatória: . grupo exposto (a um fator de proteção ou

tratamento) . grupo controle (placebo ou tratamento convencional)

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Ensaio clínico: diagrama

População de estudo Alocação

randomizada

IntervençãoIntervenção em estudo

PlaceboPlacebo ou TratamentoTratamento padrão

(controle)

Desfecho+

Desfecho(-)

Desfecho+

Desfecho(-)

t = 0 t = final

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RANDOMIZAÇÃO

É a alocação aleatória dos indivíduos aos grupos de comparação, geralmente realizada através de uma tabela de números aleatórios.

Garante a comparabilidade dos grupos – todos os indivíduos têm a mesma probabilidade de estar no grupo exposto ao fator profilático ou terapêutico em teste ou ao grupo controle.

Garante a seleção não enviesada dos participantes – não há auto-seleção nem interferência do investigador

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RANDOMIZAÇÃO

• Sucesso depende de:

• Geração adequada de um sequência imprevisível (porém reprodutível)

• Ocultamento desta sequência até o momento da alocação - O sistema deve funcionar de forma que os participantes e a equipe de campo não saibam, com antecedência, a que tratamento a próxima pessoa será alocada.

• Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente, os grupos podem

não ficar comparáveis, sendo necessário controlar fatores de confundimento

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Ocultamento (concealment)

• O ocultamento do processo de randomização é importante para evitar manipulações da alocação que podem comprometer a comparabilidade dos grupos.

• Num ensaio clínico bem conduzido, a decisão de incluir ou não um paciente no estudo deve anteceder a sua randomização.

• Consequências do não ocultamento:

Estudos com proteção inadequada contra desvendamento apresentaram resultados favoráveis 30% a 40% maiores do que ensaios com esquemas adequados.

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Exposição em ensaios clínicosExposição em ensaios clínicosIntervençãoIntervenção

• Grupo expostoGrupo exposto– Tratamento – medicamento, cirurgia, psicoterapia – Profilaxia – vacina, atividade física

• Grupo não-expostoGrupo não-exposto– Tratamento padrão, conservador– Placebo

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PLACEBOPLACEBO

• Técnica especial de mascaramento (cegamento)

• Os pacientes do grupo controle recebem um tratamento similar em formato, gosto, doses, via de administração porém sem função farmacológica ou terapêutica.

• Os pacientes ficam “cegados” em relação à exposição (não sabem se é a intervenção em teste ou uma intervenção inócua biologicamente)

• O placebo permite melhor definição do efeito da intervenção teste, mas nem sempre pode ser usado.

• Retira a subjetividade do paciente (por também estar sendo “tratado” – efeito placebo) e do investigador

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Ensaio clínico: diagrama

População de estudo Alocação

randomizada

IntervençãoIntervenção em estudo

Ivermectina

PlaceboPlacebo ou TratamentoTratamento padrão

(controle) Tiabendazol

Desfecho+

Desfecho(-)

Desfecho+

Desfecho(-)

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Desfecho em ensaios clínicos

• Desfecho primário Desfecho primário – evento mais importante sobre o qual o investigador quer intervir

• Desfechos secundários Desfechos secundários – outros eventos que podem ser modificados pela intervenção

• Efeitos adversos Efeitos adversos – eventos desfavoráveis causados pelos tratamentos em comparação

• Importante: os desfechos devem ser definidos a priori

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MASCARAMENTO (ou cegamento)

Ensaios abertos vs. ensaios cegos ou mascarados cegos ou mascarados

A verificação do desfechodesfecho deve ser cegada ou mascarada, para não influenciar o indivíduo, os profissionais examinadores, o avaliador.

Procedimento simples (só o paciente)

Procedimento duplo cego (paciente e equipe de campo)

Procedimento triplo cego (paciente, equipe de campo e responsável pela análise dos dados)

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Fluxograma de participaçãoFluxograma de participação

Avaliados quanto à elegibilidade (n=)

Total de excluídos (n)s/ critérios inclusão (n)Recusa (n)Outras razões (n)

Randomizados (n)

Alocados para intervenção em teste (n)Receberam/ não intervenção (n) (dar razões)

Alocados para intervenção convencional ou placebo (n)Receberam/ não a intervenção (n) (dar razões)

Recr

utam

ento

Aloc

ação

Perda seguimento (razões) (n) Descontinuidade (razões) (n)

Aferição do desfecho

Perda seguimento (razões) (n)Descontinuidade (razões) (n)

Aferição do desfecho

Analisados (n) Excluídos da análise (razões) (n)

Analisados (n) Excluídos da análise (razões) (n)

Segu

imen

toAn

ális

e

Consort statement, 2001

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Ameaças à validade interna

Viés de seleçãoerro na seleção dos participantes do estudoé minimizado pela escolha aleatória dos participantes, mas

pode ocorrer: perda seletiva e não-cooperação

Viés de informação erro na coleta dos dados do estudopode ocorrer quando o desfecho é aferido diferentemente

nos grupos de comparação, mas é minimizado se houver mascaramento

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ANÁLISE DOS RESULTADOS

Quanto ao tipo

Análise por intenção de tratamento intenção de tratamento – para manutenção dos grupos tal qual foram formados pela randomização

– Análise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento

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Tabela de Contingência

Grupo DesfechoNão

desfechoTotal

Expostos

(grupo

experimental)

a b a+b

Não expostos

(grupo controle) C d c+d

Total a+c b+d a+b+c+d

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Medida de Associação:Risco Relativo

Total de expostosa +b

Total de não expostos c+d

Ine=(ou Rc)

Casos entre expostos

a

Casos entrenão expostos

c

Ie=(ou RT) ________________________________________

Ex: RR =?

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COMO MEDIR o EFEITOEFEITO DO TRATAMENTO?

• Quantos casos a menos da doença ocorreram com o tratamentotratamento?Redução absoluta do risco – RAR

• Proporcionalmente, em quanto foi reduzidareduzida a incidência da doença nos que trataramtrataram?

Redução relativa do risco – RRR = EFICÁCIAEFICÁCIA

• Quantas pessoas preciso tratar tratar para evitar um caso da doença? Número necessário para tratar - NNT

As MEDIDAS DE EFEITO indicam em que medida o efeito observado se deveu à exposição.

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MEDIDAS DE EFEITOMEDIDAS DE EFEITO

1) Redução Absoluta do Risco - RAR.

A RAR é a diferença entre a incidência de casos entre os controles e a incidência de casos entre os tratados

RAR = Ine - Ie

RAR = Rc – RtDescreve a magnitude da mudança

em termos absolutos.

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MEDIDAS DE EFEITOMEDIDAS DE EFEITO

2) Redução Relativa do Risco (RRR) = EFICÁCIAEFICÁCIA

Traduz o percentual da redução da incidência de casos no grupo tratado, comparado com a incidência de casos no grupo controle.

•RRR= RAR / Incidência no Grupo Controle (Rc) * 100.

•RRR = (Ine – Ie / Ine) * 100 = RAR / Ine * 100

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MEDIDAS DE EFEITOMEDIDAS DE EFEITO

3) Número Necessário Para Tratar (NNT)

O NNT traduz o número de pacientes que são necessários tratar para evitar um caso (de doença, morte, etc).

Medida de custo/benefício

NNT = 1/ (Ine – Ie) = 1 / RAR (utilizar o RAR em sua forma decimal).NNT = 1/ (Ine – Ie) = 1 / RAR (utilizar o RAR em sua forma decimal).

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A ÉTICA NO ENSAIO CLÍNICO

Questões:• garantia de que a relação risco/benefícios do tratamento

proposto é favorável. • conhecimento por parte do paciente das possibilidades de

intervenção• só fazer uso de placebo na ausência de tratamentos

convencionais• inclusão ao acaso dos participantes do estudo nos grupos

exposto e controle• Uso de termo de consentimento informado

Toda pesquisa envolvendo seres humanos deverá ser submetida à apreciação de um Comitê de Ética em Pesquisa

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O tratamento e os procedimentos são decididos a priori e uniformizados na sua aplicação.

Os grupos (de estudo e controle) têm grande chance de serem comparáveis em termos de variáveis de confundimento (se o tamanho da amostra for grande).

A cronologia dos acontecimentos é determinada sem equívocos: existe a certeza de que o tratamento é aplicado antes de aparecerem os efeitos.

A qualidade dos dados sobre a intervenção e os efeitos pode ser de excelente nível, já que é possível proceder à sua coleta no momento em que os fatos ocorrem.

Os resultados são expressos em coeficientes de incidência, a partir dos quais são calculadas as medidas de associação.

Muitos desfechos clínicos podem ser investigados simultaneamente.

Alta credibilidade como produtor de evidências científicas

Vantagens dos ECRVantagens dos ECR

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Por questões éticas, muitas situações não podem ser experimentalmente investigadas.

Exigência de população estável e cooperativa: para evitar grandes perdas de seguimento e recusas de participar.

Grupo investigado pode ser altamente selecionado, não-representativo, devido à múltiplas exigências quanto às características de inclusão e exclusão dos participantes no estudo.

Alguns participantes deixam de receber um tratamento potencialmente benéfico, ou são expostos a um procedimento maléfico.

Impossibilidade de ajustar o tratamento (dose, duração, etc.) em função das necessidades de cada indivíduo.

Requerem estrutura administrativa e técnica de porte razoável estável, bem preparada e estimulada, para levar a bom termo um projeto complexo, minucioso e usualmente caro.

Desvantagens dos ECRDesvantagens dos ECR