Nódulo Pulmonar Solitário parcialmente sólido _________________________________________________________________________________ Rudolf K. F. de Oliveira Residente de Pneumologia do HSPE-SP Maria do Carmo Cruvinel Pneumologista, grupo de Oncologia, do Serviço de Doenças Respiratórias do HSPE-SP Ester NAM Coletta Patologista do Serviço de Patologia do HSPE-SP Maria Raquel Soares Pneumologista do Serviço de Doenças Respiratórias do HSPE-SP Carlos AC Pereira Diretor do Serviço de Doenças Respiratórias do HSPE-SP _________________________________________________________________________________ Relato do caso: ID: Feminino, 67 anos, não fumante, procedente de São Paulo-SP. HMA: Paciente encaminhada ao serviço de pneumologia devido a achado radiológico durante acompanhamento pós-operatório de prótese de ombro esquerdo. Assintomática respiratória, referia emagrecimento de 3 kg em seis meses. Exame físico: BEG, eupneica, afebril Tórax: MV + bilateralmente, sem ruídos adventíceos ACV: 2RBNF, sem sopros Abdome: indolor, ruídos hidro-aéreos normais, sem hepato-esplenomegalia. Extremidades: sem edema ou sinais de TVP. Radiografia de tórax e TC de tórax de alta resolução:

Nódulo pulmonar solitário no terço superior do hemitórax direito, com 27 mm, espiculado, com pequena área de vidro-fosco ao redor e presença de broncograma aéreo.

Prova de Função Pulmonar: CVF 2,53 (104%) 2,50 (103%) VEF1 2,07 (110%) 2,07 (110%) IT 0,82 0,83 Questão 1. A probabilidade de nódulo maligno no presente caso situa-se:

A) Abaixo de 5% B) Entre 10-30% C) Entre 30-60% D) Entre 60-90% E) Acima de 90%

Discussão: Embora uma série de características clínicas e radiológicas possa sugerir o diagnóstico, muitos nódulos pulmonares solitários permanecem indeterminados após a avaliação radiológica convencional. Se não há achados morfológicos definidos de benignidade, o nódulo pulmonar solitário é classificado como indeterminado, possivelmente lesão maligna. Muitos nódulos pulmonares solitários têm características semelhantes, e 25% a 39% dos nódulos malignos são erroneamente classificados como benignos, após a avaliação radiológica do tamanho, margens, contornos e características internas. O diagnóstico não-invasivo muitas vezes não é possível. Nódulos indeterminados podem ser avaliados com biópsia, ressecção ou simples observação a depender do aspecto radiológico do nódulo, a história clínica do paciente bem como sua situação atual e da probabilidade de malignidade. No entanto, existem outros parâmetros objetivos que podem auxiliar melhor na estratificação de nódulos indeterminados: 1- A velocidade de crescimento: Um passo custo-efetivo importante na avaliação de um nódulo pulmonar solitário é determinar a sua taxa de crescimento, comparando o tamanho da imagem atual com imagens anteriores. Tempo de duplicação (isto é, o tempo necessário para um nódulo dobrar de volume) para a maioria dos nódulos malignos está entre 30 e 400 dias e resulta em um aumento de 26% no diâmetro do nódulo. Nódulos que duplicam, quer mais rapidamente ou mais lentamente, normalmente têm uma causa benigna. Estabilidade na radiografia de tórax ou tomografia computadorizada, durante um período de dois anos implica um tempo de duplicação de pelo menos 730 dias e é geralmente considerado um indicador confiável de uma causa benigna. No entanto, a hipótese de que a estabilidade durante um período de dois anos indica benignidade foi recentemente questionada. Recálculo dos dados originais mostra que o valor preditivo para a doença benigna é de apenas 65% se o nódulo é estável pelo período de dois anos. Além disso, pode ser difícil de detectar com segurança o crescimento dos nódulos pequenos (<1 cm). Por exemplo, um nódulo de 5 mm pode dobrar de volume ao longo de um período de 6 meses (a taxa de crescimento maligna), mas seu

diâmetro aumentará apenas 1,25 mm, de 5 para 6,25 mm. Esta mudança de 1,25 mm de diâmetro não pode ser detectada com segurança nem na radiografia nem na tomografia computadorizada. Assim, tumores pulmonares pequenos podem dobrar de volume e ainda parecerem radiologicamente estáveis, resultando em um atraso no diagnóstico. Para superar essa limitação, foi proposto que a taxa de crescimento de nódulos pequenos seja avaliada com medidas seriadas de volume ao invés de diâmetro. Embora as medidas de volume possam ser mais precisas que a medida dos siâmetros, a experiência sugere que a maioria dos nódulos maiores de 1 cm de diâmetro estáveis em tamanho por pelo menos dois anos são benignos. 2- Dados clínicos: As características clínicas – idade, história prévia de malignidade, sintomas presentes e história de tabagismo – podem ser úteis em sugerir o diagnóstico e auxiliar no planejamento da condução do caso. Por exemplo, um novo nódulo pulmonar que é detectado em um paciente adulto jovem com sarcoma periférico é mais provável que seja uma metástase solitária do que um tumor primário de pulmão. Da mesma forma, em um paciente no qual infecção ou infarto é a suspeita clínica mais forte, a realização de uma nova radiografia 1-2 semanas mais tarde pode ser suficiente para avaliação posterior. 3 – Estratégias de manejo: Análise Bayesiana: é um tipo de inferência estatística que descreve as incertezas de forma probabilística. Incertezas são modificadas periodicamente após observações de novos dados ou resultados. A operação que calibra a medida das incertezas é conhecida como operação bayesiana e é baseada no teorema de Bayes. Pode ser útil na avaliação de nódulos pulmonares solitários indeterminados, permitindo uma determinação mais precisa da probabilidade de malignidade (pCa). Ela usa razões de probabilidades (likelihood ratios, RP) para vários achados clínicos e radiológicos associados com NPS para estimar a probabilidade de câncer. Uma propriedade importante da razão de probabilidade pode ser usada para encurtar a lista de hipóteses diagnósticas, por que: Chance pré-teste para Razão de probabilidade do resultado = Chance pós-teste para

determinada doença X de um teste diagnóstico determinada doença Portanto, se começarmos de nossas estimativas de chances de que um paciente tenha determinada doença e então realizamos um teste diagnóstico e aplicamos a razão de probabilidade que corresponde ao resultado do teste do paciente, podemos calcular uma nova, chance pós-teste para a determinada doença. No caso RP é calculada da seguinte maneira: RP = número de nódulos malignos com a característica --------------------------------------------------------------- número de nódulos malignos sem a característica Uma RP de 1,0 indica 50% de chance de malignidade. RP menores de 1,0 tipicamente indicam lesões benignas, enquanto RP maiores de 1,0 tipicamente indicam malignidade. RP para algumas características clínicas e radiológicas são mostradas na tabela abaixo. A chance de malignidade é calculada da seguinte maneira: Chance de malignidade= RP x prevalência x RP x tamanho x RP x idade x RP x tabagismo, etc Prevalência é a probabilidade de malignidade de todos os nódulos, baseada em dados de prevalência locais, geralmente considerada em torno de 40%. Então, a probabilidade de malignidade (pCa) é calculada assim: Chance de malignidade ---------------------------- (1+ Chance de malignidade) Os achados que influenciam a probabilidade de nódulos malignos são relembrados a seguir: Tamanho: nódulos pequenos (< 10 mm) têm maior chance de serem de etiologia benigna, e nódulos

grandes (próximos a 30 mm) tem maior probabilidade de serem malignos, sendo este um preditor independente para malignidade.

Localização: quanto à localização o câncer de pulmão ocorre com maior freqüência nos lobos superiores, o que também representa um preditor independente de malignidade. Observa-se que 70% dos

nódulos localizam-se no pulmão direito, terço superior. Entretanto este fato não pode ser considerado como uma regra, já que em pacientes com fibrose pulmonar, a neoplasia incide predominantemente nos terços inferiores.

Calcificação: a característica tomográfica de maior valor para o diagnóstico diferencial é a presença calcificação. Calcificação central em alvo, difusa, lamelar, ou em pipoca é altamente sugestiva de processo benigno (figura 2).

Figura 2. Calcificações benignas

Entretanto calcificação central em NPS com margens espiculadas sugere malignidade, devido ao alto

valor preditivo positivo para câncer em nódulos espiculados. Atenuação: nódulos mistos (componente em VF + componente sólido) são os de maior probabilidade

para câncer, sendo que o risco aumenta com o aumento do diâmetro do nódulo e da proporção do componente sólido.

Broncograma aéreo: a presença de broncograma aéreo também é outra característica indicativa de câncer, estando presente em aproximadamente 30% dos nódulos malignos e apenas em 6% dos benignos.

Margens: nódulos irregulares, espiculados ou lobulados são sugestivos de câncer (figura 3). A presença de margens espiculadas tem um valor preditivo positivo para malignidade de aproximadamente 90%. Sua presença à TC de tórax demanda conduta diagnóstica agressiva, sendo um preditor independente de malignidade.

Figura 3. Margens

Cavitação: tanto nódulos benignos quanto malignos podem apresentar cavitação. Nódulos cavitados

com paredes irregulares grossas (> 16 mm) sugerem câncer em aproximadamente 90% dos casos. Nódulos cavitados, com paredes finas (< 4 mm) e mal definidas são benignos em até 95% dos casos.

Captação de contraste: nódulos com captação de contraste < 15 UH sugerem etiologia benigna, com um valor preditivo positivo de 98%. Captação > 15 UH é sugestiva de processo maligno, entretanto apenas 58% realmente têm diagnóstico de câncer, uma vez que processos benignos como lesões inflamatórias (granulomas, BOOP, etc) também podem apresentar captação. Assim, o critério de realce com contraste mostra-se mais valioso quando < 15 UH, altamente sugestivo de processo benigno.

PET: a tomografia com emissão de pósitrons (PET) apresenta sensibilidade de 94% e especificidade de 83% para nódulos sólidos maiores que 10 mm. Entretanto para nódulos mistos apresenta sensibilidade de 10% e especificidade de 20%. Isto se explica pelo fato de áreas em vidro-fosco (VF) apresentarem baixo metabolismo, logo baixa captação pelo PET. Falsos positivos podem ocorrer em infecções focais e lesões inflamatórias (tuberculose, sarcoidose, artrite reumatóide, histoplasmose, paracoccidioidomicose, etc). Outra utilidade para o PET está na detecção de linfonodomegalia mediastinal em pacientes sabidamente com câncer, mesmo que não sejam observados linfonodos aumentados na TC convencional. Os modelos de análise de decisão clínica sugerem que a estratégia mais custo-efetiva na abordagem de um NPS depende do pCa deste nódulo. Vários estudos da década de 1980 sugerem que a estratégia mais custo-efetiva é observação quando o pCa é baixo (< 0,05), ressecção cirúrgica imediata quando o pCa é alto (≥ 0,60) e biópsia quando o pCa está entre 0,05 e 0,60. Infelizmente, estes estudos não incluíram na discussão alguns dos exames de imagem usados atualmente, como TC de tórax e a tomografia com emissão de pósitrons (PET) com 18-fluorodeoxyglucose (FDG) (FDG-PET) que são muito úteis na estratificação pré-operatória de nódulos benignos e malignos.

Probabilidade de malignidade (análise Bayesiana) do presente caso foi: 96% (vide abaixo)

http://www.chestx-ray.com/SPN/SPNProb.html

Resposta Questão 1. E Evolução: Paciente encaminhada para Cirurgia Torácica, sendo realizado lobectomia (LSD) por videotoracoscopia. Anátomo-patológico:

Adenocarcinoma acinar com áreas de fibrose e com crescimento periférico de padrão bronquíoloalveolar. Invasão de pleura visceral detectada em área focal. Linfonodos livres de comprometimento neoplásico. Análise de diversos cortes histológicos em diferentes áreas de secção da neoplasia mostraram: 1. Componente de adenocarcinoma invasivo maior do que cinco mm, com achados de atipia celular

moderada, crescimento acinar, infiltração celular individual focal. Reação desmoplásica, com fibrose > 5 mm, e focos de necrose e infiltrado linfomononuclear estavam associados;

2. Componente periférico de CBA, perfazendo mais do que 10% da área tumoral.

Questão 2: Com relação ao presente caso pode-se afirmar que: a. O diagnóstico deve ser de adenocarcinoma com capacidade de invasão limitada. b. Foco de fibrose acima de cinco mm implica em menor probabilidade de disseminação do tumor. c. O encontro de espiculação no presente caso tem pouca relevância prognóstica. d. O crescimento do tumor não é puramente lepídico. e. A presença de componente bronquíolo-alveolar implica em sobrevida em cinco anos acima de

90%. Noguchi et al avaliaram adenocarcinomas pequenos, e definiam seis categorias diferentes, incluindo carcinoma bronquíolo-alveolar (CBA) puro, CBA com áreas de foco fibroblástico devido a colapso estrutural, CBA com proliferação fibroblástica ativa, e diferentes categorias de carcinoma invasivo. Eles mostraram que pacientes com tumores com um padrão CBA puro tinham uma sobrevida em cinco anos de 100%, pacientes com adenocarcinoma do subtipo misto com CBA e componente invasivo tinham uma sobrevida em 5 anos de 75%, enquanto aqueles com um carcinoma puramente invasivo tinham uma sobrevida em 5 anos de 52%. Em 2004, a OMS classificou os tumores pulmonares e definiu o carcinoma bronquíolo-alveolar como um carcinoma não invasivo com um padrão de crescimento lepídico puro. O CBA solitário tem um prognóstico muito bom, com sobrevida de cinco anos de 100% (Travis WD, 2004). Na classificação da OMS, os adenocarcinomas com diferentes componentes histológicos, incluindo o CBA, foram classificados como subtipos mistos. A definição da OMS de CBA tem várias conseqüências práticas. Primeiro, tumores pequenos, de três cm ou menos de diâmetro, com um componente predominante de CBA, precisam ser inteiramente amostrados para detenção de possível foco de invasão. Igualmente, devido a que o CBA deveria ter um crescimento puramente lepídico sem invasão, o diagnóstico inequívoco do CBA não pode ser estabelecido com base em pequenos espécimes de biópsias (por agulha ou broncoscopia). Em adição, o diagnóstico de CBA não pode ser feito com certeza com base nos achados de citologia, devido a que um componente invasivo não pode ser definitivamente excluído. Posteriormente, diversos estudos examinaram os pequenos adenocarcinomas periféricos solitários usando diferentes abordagens para identificar achados prognósticos (Travis, 2006). Cada estudo identificou diferentes achados histológicos para definir um subgrupo de adenocarcinomas do subtipo misto, com um componente de CBA e um prognóstico mais favorável. Estes achados prognósticos incluem o tamanho da cicatriz (favorável se 5 mm ou menos), percentagem do crescimento lepídico, percentagem do crescimento papilar, invasão vascular, tamanho da área invadida (5 mm ou menos versus maior que 5 mm), e padrão de invasão estromal (dentro da área de crescimento do CBA, localizado na periferia da cicatriz, ou no centro da cicatriz). Alguns autores como Sakurai et al, propuseram o termo de adenocarcinoma “minimamente invasivo” ou “precoce” com base na presença ou não de invasão estromal, e de sua localização: grau 0: CBA puro, sem invasão; grau 1: invasão na área de crescimento do CBA; grau 2, invasão estromal para o centro de um foco fibrótico. Estes autores encontraram que os tumores com graus de invasão 1 e 2 poderiam ser tidos como adenocarcinomas “minimamente invasivos” ou “precoces”. O painel de patologia sobre CBA que se reuniu em 2004 achou que os dados existentes eram insuficientes para desenvolver uma definição de adenocarcinoma “minimamente invasivo” com um componente de CBA predominante. Entretanto, espera-se que uma categoria de adenocarcinoma minimamente invasivo possa ser caracterizada no futuro. O painel de revisão das TCS reconheceu três padrões de envolvimento pulmonar no CBA e adenocarcinoma: 1) opacidade em vidro-fosco ou nódulo não sólido; 2) opacidade com densidade mista ou nódulo misto com opacidade em vidro-fosco e componente sólido; e 3) sólido. Os seguintes fatores prognósticos favoráveis tem sido mostrados pela TC: extensão da área de vidro-fosco; presença de broncograma aéreo; falta de espiculação grosseira, e espessamento dos feixes broncovasculares em torno do tumor. Os nódulos em vidro-fosco (VF) apresentam melhor prognóstico que os mistos e os sólidos, já que quanto maior a proporção do componente sólido maior será a agressividade tumoral, com tempo de duplicação menor, maior acometimento linfonodal e metastático. O tempo de duplicação tumoral é de 813 dias para os nódulos em VF, 457 dias para os mistos e 189 dias para os sólidos. Takamura e Asamura demonstraram em seus respectivos estudos que a porcentagem do componente sólido é um critério prognóstico independente, com implicações na sobrevida geral. Pacientes com NPS com componente sólido > 50% apresentam menor sobrevida quando comparados àqueles com

componente sólido < 50%. Vazquez por sua vez demonstrou uma sobrevida de 100% em 10 anos para adenocarcinoma bronquíoloalveolar puro (NPS em VF puro) tratados de maneira precoce cirurgicamente, caindo para 75% naqueles nódulos sem componente em VF. Desta forma podemos concluir que a agressividade tumoral aumenta com o aumento da proporção do componente sólido, e diminuição do componente bronquíoloalveolar.

A evolução radiológica dos NPS malignos obedece ao esquema apresentado na figura 1. Takashima e Kakinuma demonstraram que inicialmente observa-se um NPS em VF pequeno, que evolui com aumento do tamanho e posterior aparecimento de componente sólido. Por fim, a proporção do componente sólido aumenta em relação ao VF.

Figura 1. Evolução radiológica do NPS

Uma das implicações na identificação de um padrão de vidro-fosco puro em um pequeno adenocarcinoma periférico pequeno, é o potencial para ressecção em cunha, limitada, ao invés da lobectomia padrão. Lesões constituídas apenas de áreas de vidro-fosco poderiam ser submetidas à ressecção em cunha. Resposta Questão 2-D

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