mecanismos inatos de defesa organica

MINISTRIO DA EDUCAO UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIS PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM CIENCIA ANIMAL CURSO DE DOUTORADO INTERSINSTITUCIONAL EM CINCIA ANIMAL

DISCIPLINA DE SEMINRIOS APLICADOS

M.Sc. Josefa Moreira do Nascimento Rocha

Orientadora: Dr. Maria Lcia Gambarini Meirinhos

Araguana 2007

MINISTRIO DA EDUCAO UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIS PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM CIENCIA ANIMAL CURSO DE DOUTORADO INTERSINSTITUCIONAL EM CINCIA ANIMAL

DISCIPLINA DE SEMINRIOS APLICADOS - O SISTEMA COMPLEMENTO NOS MECANISMOS INATOS DA DEFESA ORGANICA


Orientadora: Dr. Maria Lcia Gambarini Meirinhos

Araguana 2007

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DISCIPLINA DE SEMINRIOS APLICADOS - O SISTEMA COMPLEMENTO NOS MECANISMOS INATOS DA DEFESA ORGANICA

Seminrio apresentado no Curso de Doutorado Interinstitucional em Cincia Animal, junto disciplina de Tcnicas de Manejo Aplicada Reproduo Animal, como requisito do processo de avaliao da disciplina de Seminrios Aplicados no Curso de Doutorado em Cincia Animal. rea de Concentrao: Sanidade Animal Orientadora: Prof. Dr. Maria Lcia Gambarini Meirinhos Comit de Orientao: Prof. Dr Tnia Vasconcelos Cavalcante Prof. Dr. Vera Lcia Fontana Araguana 2007

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SUMRIO Pg. 9 11 12 13 13 15 16 17 29 31 31 32 34 34 36 38 39

1. INTRODUO.............................................................................................................. 2. IMUNIDADE INATA....................................................................................................2.1. BARREIRAS NATURAIS CONTRA INFECES.........................................................

2.2. RESPOSTA IMUNOLGICA INATA........................................................................2.2.1. Inflamao.......................................................................................................................

2.2.2. Molculas extracelulares.......................................................................................... 2.2.2.1. Protena C reativa.................................................................................................... 2.2.2.2. Sistema Complemento............................................................................................. 2.2.3. Defesa Celular Inespecfica................................................................................ 2.2.3.1. Clulas NK.............................................................................................................. 2.2.3.2. Neutrfilos............................................................................................................... 2.2.3.3. Macrfagos.............................................................................................................. 2.2.4. Mediadores inflamatrios........................................................................................ 2.2.4.1. As Citocinas............................................................................................................ 2.2.4.2. Quimiocinas............................................................................................................3. CONSIDERAES FINAIS...............................................................................................

4. BIBLIOGRAFIA............................................................................................................

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LISTA DE FIGURAS Pg. FIGURA 1 - Esquema ilustrativo da pele. Fonte: CIENCIAHOJE (2007)........................ FIGURA 2 Ilustrao do mecanismo de aderncia e diapedese leucocitria na resposta inflamatria. Fonte: VOLTARELLI (1994).................................................FIGURA 3 Ilustrao do mecanismo da resposta inflamatria que induz a aderncia e consquentemente a diapedese leucocitria. Fonte: Adaptado de VOLTARELLI (1994)............................................................................................................................

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FIGURA 4 Cascata do Sistema Complemento. As vias clssicas e alternativa na via efetora, que gera o complexo ltico de membrana. Fonte: ITURRYYAMAMOTO, PORTINHO (2001)................................................................... FIGURA 5 Esquema ilustrativo da ativao da via clssica do Sistema Complemento. A C1-esterase cliva dois outros componentes do complemento: C4 e C2, formando C4b que adere-se membrana celular atravs de sua ligao tioster, e C2a que permanece ligado a C4b na presena de ons Mg, formando assim C4b2a, chamada tambm de C3-convertase da via clssica. Fonte: Adaptado de CABEDA (2007)............................................................ FIGURA 6 Esquema ilustrativo da ativao da Via Alternativa do Sistema Complemento. Ocorre hidrlise de c3; C3b liga-se a membranas; C3b ligase a factor B o qual clivado pelo factor D; O complexo C3bBb C3 convertase; A properdina estabiliza o complexo, aumentando-lhe o tempo de semi-vida de 5 a 30 minutos; C3bBb3b uma c5 convertase. Fonte: Adaptado de CABEDA (2007)....................................................................... FIGURA 7 Esquema ilustrativo da formao do Complexo Ltico de Membrana (CLM). C5b liga-se superfcie da membrana; C5b6 liga-se ao C7; O complexo sofre uma mudana estrutural que o torna hidrofbico, inserindose na membrana; Se a reao ocorre num complexo imune, o C5b67 liga-se a uma membrana prxima promovendo a lise dessa clula. Fonte: Adaptado de CABEDA (2007)....................................................................... FIGURA 4 Esquema ilustrativo do macrfago. Fonte: POVOA (2007)..........................

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LISTA DOS QUADROS Pg. QUADRO 1 Caractersticas diferenciais entre a resposta imunolgica inata e a adquirida. Fonte: PINTO (2007).................................................................. QUADRO 2 - Componentes dos mecanismos de defesas naturais contra microrganismos. Fonte: MACHADO et al., (2004)........................................ 10 11 18 27

QUADRO 3 - Componentes da via clssica e Via terminal do Sistema Complemento. Fonte: ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO (2001). ............................................... QUADRO 4 Algumas caractersticas diferenciais existentes entre os neutrfilos e macrfagos. Fonte: MACHADO et al. (2004)..................................................

QUADRO 5 Apresentao dos trs tipos de selectinas conhecidas, as quais foram denominadas de acordo com o tecido no qual elas foram identificado. Fonte: SALLES et al. (1999)........................................................................ QUADRO 6 Propriedades gerais das citocinas. Fonte: ALVES, RIBEIRO (2004).........

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LISTA DE ABREVIATURAS DAF C3b C5a, C3a e C4a C5-C9 CD25 CD4 CLM NK FC ICAM IFN-g IgA IL-10 IL-12 iNOS LPS MEC MHC classe I NO PCR pH RFAg RR Seletina P TCC TCD4+ TGF-b Th1 TLR TNF TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8 fator acelerador da degradao se liga bactria e interage em uma segunda etapa com um receptor especfico sistema complemento ativadores de basfilos e mastcitos complexo de ataque membrana linfocintos reguladores receptor presente nos linfcitos T-auxiliares complexo ltico de membrana clulas Natural killer frao cristalizada molculas de adeso interferon Gama imunoglobulina A interleucina 10 produzida por macrfagos e outras clulas apresentadoras de antgenos enzima xido ntrico sintase induzvel lipopolissacardeos matriz extra-celular complexo Principal de Histocompatibilidade xido ntrico protena C reativa expressa grau de acidez (concentrao de Hidrogenio) reao de fase aguda reao reversa molculas de adeso teste cervical comparativo receptor de mmebrana das celulas T helper factor de Crescimento Transformante b linfcito T helper 1 toll-like receptor fator de necrose tumoral citocinas pr-inflamatrias

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RESUMO Na imunidade inata, a eliminao do patgeno ocorre por neutralizao e/ou destruio. A destruio responsabilidade das clulas fagocitrias que fazem a lise inespecfica dos patgenos. Todas as clulas do sistema imune dos animais pluricelulares apresentam propriedades que permitem a distino do "self" e do "no self". Na maioria das vezes, os mediadores inflamatrios (produtos de leuccitos e plaquetas ativados, do metabolismo do cido araquidnico, prostaglandinas e leucotrienos e das cascatas da coagulao e do complemento) agem localmente no sentido de restringir as conseqncias e a extenso do dano tecidual. Alm do mecanismo inflamatrio, a participao da imunidade inata ocorre atravs das clulas fagocitrias, da ativao do sistema complemento pela via alternativa e da produo de quimiocinas e citocinas. O Sistema Complemento constitui um dos principais efetores da imunidade humoral assim como a inflamao. Participa dos seguintes processos biolgicos: fagocitose, opsonizao, quimiotaxia de leuccitos, liberao de histamina dos mastcitos e basfilos e de espcies ativas de oxignio pelos leuccitos, vasoconstrio, contrao da musculatura lisa, aumento da permeabilidade dos vasos, agregao plaquetria e citlise. O SC o principal mediador humoral do processo inflamatrio junto aos anticorpos. Uma ativao descontrolada do complemento pode levar formao do CLM no prprio tecido e a uma formao excessiva de mediadores da inflamao. Independentemente da natureza do estmulo desencadeante, as clulas ativadas do sistema fagoctico mononuclear (moncitos circulantes e macrfagos teciduais) iniciam a cascata de eventos da reao de fase aguda, secretando, em uma etapa inicial, citocinas da famlia da IL-1 e TNF (fator de necrose tumoral). Este seminrio descreve de forma suscinta os vrios mecanismos imunolgicos naturais especficos dos mamferos, citando experincias relacionadas com a observao da resposta imunolgica ocorrida no organismo do animal, desde a primeira penetrao do agente at a lise da clula parasitada, antes do estabelecimento da memria imunolgica. Palavras-chave: imunidade inata, sistema complemento, citocinas.

1. INTRODUO O termo imunidade derivado do Latim immunitas que se refere s isenes de taxas oferecidas aos senadores romanos. Historicamente, imunidade representa proteo a doenas, mais especificamente doenas infecciosas. A imunologia o estudo dos eventos moleculares e celulares que ocorrem quando o organismo entra em contato com microrganismos ou macromolculas estranhas. As barreiras fsicas, clulas e molculas responsveis pela imunidade constituem o sistema imune (UNICAMP, 2007). So descritos dois tipos de imunidade: Imunidade Natural e Imunidade Adquirida. Na Imunidade Natural, a eliminao do patgeno ocorre por neutralizao e/ou destruio. A neutralizao ocorre por ao de muco, lquidos corporais e do conhecido Sistema Complemento, os quais esto presentes em locais estratgicos. A destruio responsabilidade das clulas fagocitrias que fazem a lise inespecfica dos patgenos. Quando existe uma distino especifica e seletiva entre as molculas pertencentes ao seu prprio tecido e as substncias estranhas a este tecido, as quais so denominadas de antgenos desenvolve-se a chamada Imunidade Adquirida (MSD, 2007). Qualquer resposta imune envolve, primeiramente, o reconhecimento do antgeno (Inata) e posteriormente, a elaborao de uma reao dirigida ao antgeno (Adquirida/Adaptativa), com a finalidade de elimin-lo do organismo. A principal diferena entre esses dois tipos de resposta que a resposta imune adaptativa altamente especfica para um dado patgeno, tendo em vista que neste tipo de resposta o sistema imune "memoriza" o agente infeccioso evitando, desta forma, que este mesmo patgeno venha, posteriormente, causar doena (PINTO, 2007). A evoluo do sistema imune geralmente dividida em 03 etapas. A primeira etapa, o reconhecimento, a essencial da imunidade. Todas as clulas do sistema imune dos animais pluricelulares apresentam propriedades que permitem a distino do "self" e do "no self". Quando o corpo estanho reconhecido como "no self", ele fagocitado por uma clula do sistema imune, sendo ingerido e digerido por esta clula. Esta primeira etapa (reconhecimento/fagocitose) existe tanto nos grupos de animais mais simples como nos mais evoludos. Nos vertebrados, a fagocitose realizada por uma categoria especial de glbulos brancos: os macrfagos e os neutrfilos polimorfonucleares (BATISTA et al., 2007). A etapa seguinte da evoluo consiste na aquisio (mais reconhecimento que fagocitose) de respostas complexas permitindo a rejeio aos transplantes, etapa geralmente conhecida como imunidade celular. Este tipo de rejeio, que observada desde o nvel dos invertebrados, se realiza por destruio direta de uma clula-alvo ("no self") por contato de

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uma clula imune chamada efetora (capaz de realizar esta destruio). Esta destruio de clulas se chama citotoxicidade (MSD, 2007). A terceira etapa a secreo de substncias humorais capazes de neutralizar os antgenos. Ela aparece nos invertebrados mais evoludos, aneldeos, moluscos, artrpodes (do tipo crustceos e insetos), equinodermes (ourios) e pequenos animais marinhos precursores dos vertebrados. Nos vertebrados esta etapa representada pela secreo de protenas do Sistema Complemento inespecficas. A secreo de protenas do tipo Imunoglobulinas tambm passa a ocorrer a partir desta fase, levando especificidade da resposta e caracterizando a resposta imunolgica adquirida. Algumas diferenas importantes entre as caractersticas da imunidade inata e a adquirida aparecem no Quadro 1(PINTO, 2007). QUADRO 1 Caractersticas diferenciais entre a resposta imunolgica inata e a adquirida Imunidade adquirida Imunidade Inata Reconhece o patgeno ou material estranho Reao dirigida a um determinado patgeno. O anticorpo mesmo quando Identifica o que prprio ou no do fagocitado resulta de resposta especfica. organismo. Se no for prprio tenta destruir. No se Torna-se mais eficiente aps cada altera mediante exposio repetida a um encontro subseqente com o mesmo dado agente infeccioso. agressor. memoriza o agente infeccioso. Cls fagocitrias, como os moncitos, Linfcitos B e T. macrfagos, neutrfilos. Fonte: PINTO (2007). Este seminrio descreve de forma suscinta os vrios mecanismos imunolgicos naturais especficos dos mamferos, citando experincias relacionadas com a observao da resposta imunolgica ocorrida no organismo do animal, desde a primeira penetrao do agente at a lise da clula parasitada, antes do estabelecimento da memria imunolgica.

2. IMUNIDADE INATA A imunidade inata caracteriza-se por responder aos estmulos de maneira no especfica. O sistema imune adaptativo caracteriza-se por responder ao antgeno de modo especfico, apresentando memria. O primeiro composto por clulas: neutrfilos, eosinfilos, basfilos, moncitos e clulas natural killer, e por fatores solveis: sistema complemento, protenas de fase aguda e enzimas. O segundo composto por clulas: linfcitos T e B e por fatores humorais, as imunoglobulinas. Essa diviso didtica e elementos do sistema inato podem agir como efetores do sistema adaptativo (COSTA ROSA e VAISBERG, 2002). A imunidade inata nasce com o animal e protege o organismo contra agentes patognicos especficos e toxinas, desde o nascimento. Esta imunidade inclui a capacidade de fagocitar bactrias e outros agentes invasores, pelos leuccitos e macrfagos dos tecidos; inclui a capacidade das secrees cidas do estmago e enzimas digestivas de destruir germes; inclui a resistncia da pele e das membranas mucosas penetrao dos germes; inclui as lisozimas e certos polissacardeos que neutralizam certas bactrias gram-positivas e gramnegativas frequentes na natureza. A imunidade inata protege um organismo contra agentes capazes de provocar doenas em outras espcies animais (PINTO, 2007). A ao de um microorganismo em um hospedeiro pode manifestar-se de diferentes formas, desde passar despercebida at produzir quadros graves e mesmo fatais (VAZ et al., 1998). Tanto as barreiras naturais contra os agentes infectantes, como os demais componentes da imunidade inata e a adaptativa participam do mecanismo de defesa contra os microorganismos. O Quadro 2 lista os principais componentes do mecanismos inatos da defesa contra os microrganismos (MACHADO et al., 2004). QUADRO 2- Componentes dos mecanismos de defesas naturais contra microrganismos. I. II. Barreiras naturais contra as infeces Resposta imunolgica inata a. Molculas extracelulares (protena C reativa, complemento) b. Defesa celular inespecfica (Clulas NK, neutrfilos e macrfagos) c. Mediadores inflamatrios (Citocinas e quimiocinas) Resposta imunolgica adaptativa a. Imunoglobulinas b. Citocinas produzidas por clulas T

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Fonte: MACHADO et al., (2004).

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Neste trabalho estaremos abordando os mecanismos relacionados s barreiras naturais e resposta imunolgica inata, por considerarmos que a resposta imunolgica adaptativa no objetivo do estudo. 2.1. BARREIRAS NATURAIS CONTRA INFECES Em relao s barreiras naturais, podemos citar a pele como o principal exemplo, j que muitas vezes ela invadida por diversos microorganismos. Na pele (Figura 1), os elementos que podem participar do processo de defesa contra agentes infecciosos incluem os queratincitos e a clula de Langerhans. Os queratincitos possuem a capacidade de secretar inmeras citocinas, dessa maneira ativando e recrutando clulas inflamatrias e linfcitos para a pele. A clula de Langerhans, por sua vez, exerce o papel fundamental de vigilante do territrio cutneo, fagocitando desde partculas proticas inanimadas at vrus, bactrias ou qualquer outro microorganismo invasor. Aps a fagocitose a clula de Langerhans migra para o linfonodo regional a fim de realizar a apresentao antignica aos linfcitos, dando incio ao desenvolvimento de imunidade especfica protetora, tolerncia ou hipersensibilidade (MACHADO et al., 2004). FIGURA 1 - Esquema ilustrativo da pele. Fonte: CIENCIAHOJE (2007).

Outra barreira imunolgica bastante eficaz, trata-se da intestinal, a qual inclui a ecologia da populao bacteriana entrica, camada mucosa com secreo de mucinognio que contm proteinas com actividade bactericida, como a lisozima e anticorpos tipo A (IgA), barreira epitelial mecnica, tecido linftico intestinal e barreira endotelial capilar. Essas barreiras separam o lumen intestinal do meio interno para prevenir a invaso da circulao sistmica por bactrias entricas ou suas toxinas (SALLES et al, 1999). Outros exemplos de barreiras naturais contra os microorganismos so as glndulas sebceas com a produo do sebo oleoso (que confere pH de 3 a 5), impede proliferao de microorganismos; o muco das diversas superfcies mucosas, que impede interao do micrbio com a mucosa, porque tem pH inadequado para eles e a secrees serosas do tipo saliva e lgrima, que contm lisozimas com a capacidade de quebrar resduos de acar das paredes bacterianas, inativando-as (PINTO, 2007).

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2.2. RESPOSTA IMUNOLGICA INATA 2.2.1. Inflamao Todos os organismos vivos, desde os procariontes at o Homem, possuem mecanismos adaptativos para responder a estmulos agressivos no sentido de manter o equilbrio homeosttico. Nos vertebrados, esta resposta inclui uma srie de alteraes bioqumicas, fisiolgicas e imunolgicas coletivamente denominadas de inflamao. Na maioria das vezes, os mediadores inflamatrios (produtos de leuccitos e plaquetas ativados, do metabolismo do cido araquidnico, prostaglandinas e leucotrienos e das cascatas da coagulao e do complemento) agem localmente no sentido de restringir as conseqncias e a extenso do dano tecidual. Neste caso, o processo inflamatrio tem apenas repercusses locais (numa tendinite ou uma foliculite, por exemplo)ou passa completamente desapercebido (como em microtraumatismos de pele ou mucosas). Em condies em que esta capacidade homeosttica local superada, ou pela magnitude do estmulo agressor ou pela insuficincia dos mecanismos reguladores, a resposta inflamatria extravasa os limites do seu microambiente e pode se manifestar de modo sistmico em todo o organismo ou ainda, dependendo da quantidade de citocinas liberadas, pode ter conseqncias catastrficas, na forma de choque circulatrio grave (VOLTARELLI, 1994). Sempre que uma partcula (p. ex. endotoxina) invade o hospedeiro esta reconhecida pelos macrfagos, os quais liberam TNF e IL1 (Figura 2). Estes dois mediadores pr-inflamatrios sero responsveis por uma srie de fenmenos "em cascata" que incluem a adeso de neutrfilos ao endotlio (1), a ativao dos fatores da coagulao (2) e do complemento (3), assim como a libertao de outros mediadores pro-inflamatrios (IL1, IL8, TNF, factor activador das plaquetas, prostaglandinas, leocotrienos, radicais de oxignio e proteases)(4). Em simultneo so tambm libertados fatores essencialmente anti-inflamatrios (5), como a IL6 e IL10, que inibem a atividade macrofgica e linfocitria, diminuem a produo de TNF, e estimulam a resposta de fase aguda (6) e a produo de imunoglobulinas(7) (POVOA, 2007). A inflamao um processo complexo, iniciado por dano tecidual causado por fatores endgenos (fratura ssea ou necrose tecidual) ou fatores exgenos (ferimento mecnico: fsico, qumico, biolgico ou imunolgico) e est intimamente associada ao processo de reparo de qualquer leso tecidual. O processo de reparo subdividido em trs fases: (1) inflamao, (2) formao de tecido de granulao com deposio de matriz

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extracelular e (3) remodelao. Segundo os autores, estas no so mutuamente excludentes, mas sobrepostas no tempo. O reparo completo de tecidos resulta de alternncias sucessivas de reaes anablicas e catablicas que tm os leuccitos como um de seus mais importantes protagonistas. Essas clulas, alm de suas conhecidas atividades imunes, esto intimamente envolvidas com as reaes catablicas de degradao de tecidos pela produo de proteases e espcies reativas de oxignio e nitrognio e tambm com as reaes anablicas de formao de tecidos pela produo de fatores de crescimento, responsveis pela recomposio da celularidade regional ou restabelecimento da sua homeostasia pela formao da cicatriz (BALBINO, PEREIRA, CURI, 2005). A resposta febril parte integrante da reao inflamatria aguda, sendo mediada predominantemente por uma citocina, a interleucina1 (IL-1), de efeitos mltiplos sobre vrios tecidos (VOLTARELLI, 1994). Na febre, devido aos pirognios circulantes (IL1, IL6 e TNF), o hipotlamo "regula" a temperatura para um nvel superior, situao em que organismo passa a aumentar a produo de calor. Este fenmeno distinto da hipertermia, pois nesta perde-se o controlo da temperatura corporal. Apesar de no se saber integralmente qual o papel da febre na resposta inflamatria, tambm no est demonstrado que seja benfico para o doente diminuir a temperatura, por meios farmacolgicos ou outros. A pesar de facilmente controlvel, a febre um sinal especfico mas muito pouco sensvel de infeco, mas por outro lado no existe correlao entre o nvel de temperatura e a gravidade da infeco. Febre alta e calafrios podem estar associados a situaes menores, como uma cistite, e por outro lado temperaturas pouco elevadas, normais ou mesmo a hipotermia podem estar associadas a infeces gravssimas, como uma peritonite. A febre tambm facilmente influenciada por numerosos fatores no relacionados com as inflamaes, como a utilizao de antipirticos, a temperatura ambiente, a temperatura temperatura O desempenha do banho, etc.. sendo A um FIGURA 2 Ilustrao do mecanismo de aderncia e diapedese leucocitria na resposta inflamatria. Fonte: VOLTARELLI (1994). continua endotlio papel

parmetro a ser monitorado. vascular na central

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comunicao entre o stio inflamatrio e os leuccitos circulantes, tanto pela expresso de molculas de adeso (das famlias de ICAM e ELAM), que facilitam a migrao tecidual de moncitos e neutrfilos (Figura 2), como pela modificao do tnus vascular mediado por metablitos do cido araquidnico (prostaglandinas, tromboxane e leucotrienos), pelo xido ntrico e pelas cininas, causando vasodilatao (eritema), aumento da permeabilidade vascular (edema) e hipotenso arterial. A outra manifestao cardeal da inflamao, a dor, mediada, alm das prostaglandinas, pela bradicinina, um nonapeptdio liberado pelo sistema cininognio (tambm uma PFAg ) cinina, que tambm participa da ativao da cascata da coagulao (VOLTARELLI, 1994).Alteraes vasculares

vasoconstrio arteriolar (endotelina 1)

vasodilatao arteriolar (histamina)

Hipxia Exsudao de plasma para o interstcio

Hemoconcentrao

Aderncia leucocitria

FIGURA 3 Ilustrao do mecanismo da resposta inflamatria que induz a aderncia e consquentemente a diapedese leucocitria. Fonte: Adaptado de VOLTARELLI (1994).

2.2.2. Molculas extracelulares Alm do mecanismo inflamatrio, a participao da imunidade inata ocorre atravs das clulas fagocitrias, da ativao do sistema complemento pela via alternativa e da produo de quimiocinas e citocinas (MACHADO et al., 2004). Diante da reao inflamatria, os moncitos secretam substncias como IL-6, IL-1 e TNF, que levam ao hepatcito a informao da necessidade de sntese das denominadas

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protenas de fase aguda. O fgado o rgo que mais libera e metaboliza citocinas. Durante a fase aguda da inflamao, em conseqncia de uma abundante liberao de citocinas inflamatrias, a expresso gentica e o modelo biossintico dos hepatcitos so marcadamente alterados. A concentrao de certas protenas do plasma, como as protenas plasmticas de fase aguda, na maior parte de origem heptica, e submetida a dramticas mudanas em resposta a liberao local e sistmica de uma srie de citocinas e eicosanoides. A sntese do grupo de protenas hepticas especficas do plasma, conhecidas como de reao a fase aguda, aumentam surpreendentemente. A alterao da concentrao srica dessas protenas e o resultado direto da alterao da sntese protica realizada pelo hepatcito sob influncia das citocinas. Protenas de fase aguda, sintetizadas durante exposio a infeco ou injria tecidual, tem sido demonstradas como fundamentais na proteo do animal aos vrios insultos inflamatrios (FUNES et al., 2005). De acordo com HAFNER (2007) estas molculas extracelulares so tambm conhecidas como Protenas da Fase Aguda. Elas so produzidas pelas clulas do fgado em resposta s citocinas liberadas pelos fagcitos ativos. Estas protenas incluem: Protena C-reativa (CRP) Fibrinognio Mannan-ligada a lecetina

A determinao da concentrao plasmtica dessas protenas ajuda, clinicamente, a avaliar a presena, a extenso e a atividade do processo inflamatrio e a monitorar a evoluo e a resposta teraputica (HAFNER, 2007). 2.2.2.1. Protena C reativa A protena C reativa (PCR) uma das protenas plasmticas de fase aguda, caracterizada pela capacidade de precipitar-se frente ao polissacardeo C somtico isolado de pneumococo. Surge frequentemente no soro durante a evoluo de numerosos processos inflamatrios, especialmente nos de carter agudo. Representa um indicador extremamente sensvel de inflamao, sendo sua presena um sinal muito significativo de processo patolgico. considerada uma das mais sensveis, por apresentar algumas caractersticas, como meia-vida curta (entre 8 a 12 horas) e valores normais muito baixos (< 0,5 mg/dL), que, em resposta a estmulos inflamatrios, podem atingir valores at 100 vezes o normal em menos de 24 horas. Alm de elevar-se rapidamente aps o estmulo inflamatrio (4 a 6 horas), na ausncia de estmulo crnico, normaliza-se em 3 a 4 dias (LIMA et al., 2007).

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A protena C reativa (PCR) deve ser utilizada como auxiliar no diagnstico, controle teraputico e acompanhamento de diversas patologias, uma vez que o mais sensvel e precoce indicador de processos inflamatrios resultantes de infeces, carcinomas, necrose tecidual e cirurgias. Depois de 24 horas, a velocidade de hemossedimentao (VHS) complementar PCR (HAFNER, 2007). Soros com altas concentraes de PCR contm normalmente fator de necrose de tumoral elevado (FNT). A relao de FNT/PCR poderia ser til no acompanhamento de rejeio de transplantes (FUNES et al., 2005). A dosagem quantitativa, pela tcnica de imunonefelometria, utilizando anticorpos monoclonais anti-PCR, ao contrrio dos mtodos tradicionais qualitativos, permite a liberao de resultados quantitativos (mg/dL) que facilitam a interpretao clnica e o acompanhamento laboratorial de cada caso (HAFNER, 2007). A PCR uma beta-globulina com vrias atividades biolgicas. Ela tem, praticamente, as mesmas propriedades de uma Ig nas defesas do hospedeiro. (VAZ et al., 1998). A PCR conhecida por ser um mediador antiinflamatrio que esta envolvida na funo microbicida e fagocitica, bloqueia a atividade da IL-1 (FUNES et al., 2005). Ao ligar-se aos fosfolipdios de membrana de algumas bactrias (por exemplo, pneumococos) a PCR atua como opsonina, facilitando a fagocitose por neutrfilos (MACHADO et al., 2004). A protena C-reativa no atravessa a placenta e o encontro desta no sangue colhido ao nascimento de produo fetal. Da mesma maneira que a IgM, ela pode ser sintetizada mesmo por RNs muito prematuros, os quais respondem com aumento dos seus nveis sricos diante de uma leso tecidual, que no RN representa, na maior parte das vezes, um agravo infeccioso (VAZ et al., 1998). A PCR tem tambm a capacidade de ativar o sistema complemento e tambm estimula a sntese de TNF-, a qual induz a sntese de NO e conseqentemente a destruio de vrios microorganismos (MACHADO et al., 2004). Foi demonstrado receptores especficos para essa protena na membrana dos PMN, e salientam-se que esses locais seriam diferentes dos receptores da frao Fc das Ig. Este fato mostra a importncia dessa protena na resposta inflamatria, aumentando a quimiotaxia e fagocitose das bactrias pelas clulas fagocitrias. Essa protena tambm consegue ativar, por si s, a via clssica do complemento, ao esta tambm semelhante s das Ig. Entre os vrios mtodos de dosagem da PCR, os mais conhecidos so o radioimunoensaio, a imunodifuso radial, a nefelometria a laser e o teste de aglutinao do ltex (VAZ et al., 1998). 2.2.2.2. Sistema Complemento

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Nos mamferos, o sistema do complemento (SC) tem importncia nos mecanismos de defesa tanto inatos, quanto adquiridos. As protenas do SC so sintetizadas principalmente nos hepatcitos e macrfagos, alm de outros tecidos. Estas protenas reguladoras ligadas membrana celular so sintetizadas nas clulas sobre as quais esto expressas (ITURRYYAMAMOTO, PORTINHO, 2001). O SC constitui-se num dos principais efetores da imunidade humoral assim como da inflamao. Participa dos seguintes processos biolgicos: fagocitose, opsonizao, quimiotaxia de leuccitos, liberao de histamina dos mastcitos e basfilos e de espcies ativas de oxignio pelos leuccitos, vasoconstrio, contrao da musculatura lisa, aumento da permeabilidade dos vasos, agregao plaquetria e citlise (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). O sistema do complemento compreende mais de 18 protenas. Essas protenas atuam em cascata, com uma protena ativando a protena seguinte. O sistema do complemento pode ser ativado por duas vias distintas. Uma via, denominada via alternativa, ativada por certos produtos microbianos ou antgenos. A outra via, denominada via clssica, ativada por anticorpos especficos ligados a seus antgenos (complexos imunes). O sistema do complemento atua para destruir substncias estranhas, seja diretamente ou em conjunto com outros componentes do sistema imune (PINTO, 2007). O complemento exerce seu papel de defesa pela ativao do complexo de ataque membrana (C5-C9) e facilitando a opsonizao atravs do componente C3b, que se liga bactria e interage em uma segunda etapa com um receptor especfico existente nas clulas fagocticas (MACHADO et al., 2004). O sistema complemento (SC) o principal mediador humoral do processo inflamatrio junto aos anticorpos. Designa-se SC a um complexo protico polimolecular constitudo por vrias substncias que se encontram no plasma sangneo, nas membranas celulares e desempenham um papel importante em diferentes tipos de reaes imunoinflamatrias. (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). a) Representao dos Componentes do SC Os componentes da via clssica, assim como da via terminal, so designados com o smbolo "C" seguidos com o nmero correspondente (C1, C3, etc.) (Quadro 3). J os componentes da via alternativa, exceto C3, so designados com nomes convencionais ou smbolos diferentes (exemplo: fator D, fator B, properdina). A designao dos componentes ativados feita por uma barra colocada sobre o smbolo da protena ou do complexo protico correspondente (exemplo: C1-C4b2a, fator B, etc.). Os produtos da clivagem enzimtica so designados por letras minsculas que seguem o smbolo de determinado componente

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(exemplo: C5a, C5b). Quando o componente ou fragmento inativado, adicionada a letra "i" (exemplo: C3bi, Bbi) (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). QUADRO 3 - Componentes da via clssica e Via terminal do Sistema Complemento. Pesa 900 kD composto de uma subunidade C1q, associada a duas Componente C1 molculas C1r e duas molculas C1s por ligaes dependentes de clcio. C1r e C1s so esterases necessrias para a progresso da ativao da cascata uma betaglobulina composta por trs cadeias polipeptdicas Componente C4 denominadas alfa, beta e gama, com p.m. de 210 kD. A molcula de C4 contm uma ligao tioster na cadeia alfa. Aps a clivagem a ligao tioster da cadeia alfa do C4 converte-se em uma ligao instvel, suscetvel ao ataque de grupos nucleoflicos. uma cadeia polipeptdica com p.m. de 110 kD. Componente C2 Componente C3 uma betaglobulina com p.m. de 195 kD. Contm uma ligao tioster interna inerte, a qual pode ser hidrolisada pela gua, iniciando assim a ativao da via alternativa. uma betaglobulina com p.m. de 190 kD, similar a C3 e C4, mas Componente C5 no contendo a ligao tioster. uma potente anafilatoxina, alm de ser o mais importante fator quimiottico derivado do SC. Componentes C6 e C7 So beta-2-globulinas com caractersticas similares. Ambos esto compostos de cadeias simples, com p.m. aproximado de 125 kD. uma gama-1-globulina com p.m. de 155 kD, composta de trs Componente C8 cadeias alfa, beta e gama. A cadeia beta contm o stio de interao com C5b67. uma alfaglobulina constituda por uma cadeia simples, com p.m. Componente C9 de 79 kD. Uma caracterstica importante desta molcula a sua capacidade de formar polmeros, propriedade importante na formao do CLM. Fonte: ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO (2001). b) Ativao do SC Para que o SC exera as suas funes, deve ser ativado, originando assim uma srie de fragmentos com diferentes caractersticas e funes especificas. Esta ativao ocorre por duas vias: a clssica e a alternativa. Cada uma delas desencadeada por fatores diferentes, sendo o incio da ativao diferente para cada uma, mas que convergem em uma via comum a partir da formao de C3b (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001).

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Sua ativao tanto pela via clssica como pela via alternativa leva formao do complexo ltico de membrana (CLM), que destri clulas. A opsonizao leva ao reconhecimento das molculas do SC pelos receptores para complemento nos fagcitos e pelas imunoglobulinas. A Figura 3 mostra resumidamente e de forma esquemtica as duas vias de ativao da cascata do SC (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001).

FIGURA 4 Cascata do Sistema Complemento. As vias clssicas e alternativa na via efetora, que gera o complexo ltico de membrana. Fonte: ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO (2001).

Para controlar a atividade do SC, h inibidores endgenos regulados pela prpria citlise. Essa regulao protege as clulas autlogas do ataque do SC (ITURRYYAMAMOTO, PORTINHO, 2001). c) O Controle da Ativao e Fuga do Ataque Imune por Microrganismos: a Subverso Imune. A opsonizao do antgeno por imunoglobulinas leva formao de imunocomplexos, que podem ou no ser fagocitados e destrudos pelos LPMNs (OLIVEIRA et al., 2002). d) Via Clssica de Ativao do SC

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Essa via foi assim denominada por ser a primeira a ser descrita. Formam parte dela os componentes C1, C4, C2 e C3 ativados em cascata (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). d.1) Ativao da Via Clssica do SC A ativao da via clssica do SC iniciada pela ligao de C1q poro Fc (fragment crystalline) de uma imunoglobulina. As imunoglobulinas que iniciam a ativao do complemento pela via clssica pertencem s classes IgM e s subclasses IgG1, IgG2, IgG3. A via alternativa ativada continuamente na fase fluda em pouca intensidade; na presena de um ativador exgeno, esta amplificada. Isso inicia uma cascata de eventos proteolticos, resultando na formao do CLM. Esse complexo liga-se membrana das clulas-alvo e provoca a formao de "poros", que permitem um influxo descontrolado de gua e ons, com turgncia e lise celular subseqentes.

C1r2s2 activado hidrolise C4

hidrolise C2

C4b adere-se membrana

C4b2a= C3 convertase

FIGURA 5 Esquema ilustrativo da ativao da via clssica do Sistema Complemento. A C1-esterase cliva dois outros componentes do complemento: C4 e C2, formando C4b que adere-se membrana celular atravs de sua ligao tioster, e C2a que permanece ligado a C4b na presena de ons Mg, formando assim C4b2a, chamada tambm de C3-convertase da via clssica. Fonte: Adaptado de CABEDA (2007).

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A reao entre o antgeno e o anticorpo forma um imunocomplexo criando um stio na poro Fc da imunoglobulina acessvel ligao com C1q. Aps a gerao seqencial de diferentes stios enzimticos em C1r, exposto um novo stio enzimtico em C1s transformando-se em uma enzima proteoltica, a C1-esterase. Os ons Ca++ so essenciais a fim de prevenir a dissociao de C1-esterase de C1q, o qual permanece ligado membrana alvo atravs das imunoglobulinas2. A C1-esterase cliva dois outros componentes do complemento: C4 e C2, formando C4b que adere-se membrana celular atravs de sua ligao tioster, e C2a que permanece ligado a C4b na presena de ons Mg, formando assim C4b2a, chamada tambm de C3-convertase da via clssica, a qual por sua vez cliva C3 em C3a e C3b. Seqencialmente, C3b se liga a C3-convertase, formando C4b2a3b; este novo complexo molecular pode agora clivar C5, sendo por isso chamado de C5-convertase da via clssica, formando-se C5a e C5b. C5b inicia a formao do CLM, descrito posteriormente (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). Molculas de C3b formadas atravs da via clssica podem servir de substrato para a ativao da via alternativa. Este mecanismo chamado de ala de amplificao (ITURRYYAMAMOTO, PORTINHO, 2001). e) Via Alternativa de Ativao do SC Em 1954, foi demonstrado que o complemento podia ser ativado por outros agentes, alm do complexo antgeno-anticorpo, pela evidncia de que a incubao de soro no imune com polissacardeos como o zimosan podia levar ao consumo do complemento (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). Uma protena srica, denominada properdina, parecia estar envolvida neste processo. Atualmente sabe-se que a principal funo desta estabilizar a convertase de C3 e C5 (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). A ativao da via alternativa depende dos seguintes fatores: fator D, fator B, properdina e C3. O fator B (pr-ativador de C3) uma betaglobulina termolbil, com p.m. de 93 kD, que consiste de uma nica cadeia polipeptdica. O fator D uma alfaglobulina termo lbil, de p.m. de 25 kD, que consiste de uma cadeia polipeptdica nica35, uma enzima que existe no organismo na forma ativada34, e que cliva o fator B, formando Bb. A properdina, uma gamaglobulina tetramrica com p.m. de 220 kD, uma das protenas reguladoras da via alternativa do complemento, sendo sua principal funo estabilizar a convertase de C3 e C5 (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001).

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e.1) Ativao da Via Alternativa do SC A presena de certos agentes como determinados fungos e bactrias, alguns tipos de vrus e helmintos com determinadas caractersticas, especialmente a ausncia de cido silico na membrana, so suficientes para ativar a via alternativa, atravs da ligao de uma ou mais molculas de C3b na sua superfcie. A membrana da hemcia de coelho possui tambm esta propriedade (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). A via alternativa pode tambm ser ativada por lipopolissacardeos presentes em membranas de vrias bactrias, protenas da superfcie viral e de parasitas, enzimas tipo tripsina, alguns imunocomplexos e o fator de veneno de cobra. H evidncias de que alguns constituintes subcelulares do msculo cardaco podem ativar a via alternativa (ITURRYYAMAMOTO, PORTINHO, 2001).

FIGURA 6 Esquema ilustrativo da ativao da Via Alternativa do Sistema Complemento. Ocorre hidrlise de c3; C3b liga-se a membranas; C3b liga-se a factor B o qual clivado pelo factor D; O complexo C3bBb C3 convertase; A properdina estabiliza o complexo, aumentando-lhe o tempo de semi-vida de 5 a 30 minutos; C3bBb3b uma c5 convertase. Fonte: Adaptado de CABEDA (2007).

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C3 tambm ativado continuamente em pouca intensidade na fase fluda. Isto ocorre atravs de proteases sricas, molculas nucleoflicas ou gua que atacam a ligao tioster. Quando esta ligao hidrolisada, forma-se C3(H2O). A molcula de C3(H2O) formada, com uma conformao similar a C3b, na presena de ons Mg interage com o fator B formando C3(H2O)B, sobre o qual atua o fator D para formar C3(H2O)Bb, complexo chamado de C3-convertase de iniciao. Esta enzima, por sua vez, cliva novas molculas de C3 em C3a e C3b. A ligao tioster das molculas de C3b sofre hidrlise, depositando-se sobre aceptores da superfcie celular das partculas ditas ativadoras da via alternativa, como clulas infectadas por vrus, clulas tumorais, bactrias gram-negativas, fungos, protozorios (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). Na presena de ons Mg, C3b pode tambm se ligar ao fator B para formar C3bB. O fator D que circula como enzima ativa e no consumido na reao, atua ento na poro B da molcula para formar C3bBb, molcula lbil, sendo porm estabilizada pela agregao de uma molcula de properdina (P). A enzima C3bBbP resultante denominada de C3convertase de amplificao da via alternativa, clivando a seguir novas molculas de C3 em C3a e C3b, sendo que este ltimo pode ingressar na chamada "ala de amplificao", oferecendo mais C3b para a fase inicial desta via, ou se ligar ao complexo molecular C3bBb para formar C3bBb(C3b), denominada de C5-convertase da via alternativa que, assim como C4b2a3b da via clssica, cliva C5 em C5a e C5b. Esta ltima molcula inicia a formao do CLM (C5b6789) (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). f) O Complexo Ltico de Membrana O CLM formado aps a ativao de C5, C6, C7, C8 e C9 (ITURRYYAMAMOTO, PORTINHO, 2001). f.1) Formao do Complexo Ltico de Membrana Uma vez formadas, as C5-convertases da via clssica ou alternativa atuam sobre as molculas de C5 clivando-as em dois fragmentos, o menor C5a que se dissocia na fase fluda e o maior C5b. A formao de C5b marca o incio da via efetora comum de ataque membrana. C5b, fracamente ligado a C3b, liga-se a C6 para formar o complexo C5b-6 e posteriormente a C7, formando o complexo C5b67, dissociando-se de C3b (ITURRYYAMAMOTO, PORTINHO, 2001). O complexo C5b67 dispe de um stio de ligao meta-estvel para membranas, fosfolipdios ou outras protenas. Na ausncia de substratos apropriados, o complexo C5b67

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sofre uma auto-agregao na fase fluda, perdendo sua potencial atividade citoltica. A ligao de C5b67 membrana ocorre predominantemente atravs de interaes hdricas e hidrofbicas na superfcie da membrana. Aps a ligao de C8, a molcula de C9 incorporada para formar o complexo C5b6789 (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). O complexo C5b678 tem a capacidade de causar a leso de membranas celulares. No entanto, para formar um complexo altamente citoltico, necessrio que vrias molculas de C9 liguem-se ao complexo C5b678 formando (C5b6789)n. Esta adio de C9 acelera o processo ltico consideravelmente. O tamanho da leso na membrana depende do nmero de molculas de C9 ligadas. A ligao de vrias molculas de C9 resulta da polimerizao destas envolvendo pontes dissulfeto (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001).

FIGURA 7 Esquema ilustrativo da formao do Complexo Ltico de Membrana (CLM). C5b liga-se superfcie da membrana; C5b6 liga-se ao C7; O complexo sofre uma mudana estrutural que o torna hidrofbico, inserindose na membrana; Se a reao ocorre num complexo imune, o C5b67 liga-se a uma membrana prxima promovendo a lise dessa clula. Fonte: Adaptado de CABEDA (2007). O CLM insere-se na membrana alvo, levando a alteraes na estrutura e funo desta, ocorrendo a sada de material citoplasmtico de baixo peso molecular, a entrada de lquido e sais, levando ao intumescimento celular e conseqente rompimento das membranas por lise osmtica (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001).

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O mecanismo exato da lise celular mediada pelo SC continua sendo objeto de discusses. Existem duas hipteses a respeito. Uma teoria prope que as superfcies polares dos ltimos componentes do complemento formem conjuntamente um canal hidroflico atravs da membrana, o chamado doughnut model. O outro modelo prope que as protenas do complemento inseridas na membrana causariam uma distoro local da camada fosfolipdica da membrana, resultando nos chamados leaky patches (ITURRYYAMAMOTO, PORTINHO, 2001). As divergncias entre ambas as teorias deu lugar a uma apaixonante discusso entre os defensores de cada uma delas. Independente do mecanismo de ao, est demonstrado que o CLM causa a leso de vrios tipos de membranas celulares e desta forma existem protenas, tanto no plasma sangneo como na membrana celular, que regulam e inibem a formao do CLM, protegendo principalmente clulas homlogas da ao ltica daquele (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). g) Regulao da Ativao da Cascata do SC Uma ativao descontrolada do complemento pode levar formao do CLM no prprio tecido e a uma formao excessiva de mediadores da inflamao. Isso normalmente no ocorre porque a ativao regulada por vrias protenas plasmticas e outras ligadas membrana celular com funes especficas, mantendo um controle rigoroso da ativao. Alm disso, as C3 e C5-convertases se dissociam rapidamente e C4b, C3b e C5b7 manifestam uma capacidade apenas transitria para a ligao superfcie-alvo. Ento, o complemento de dada espcie ineficiente para causar a lise de clulas autlogas. Graas a esses mecanismos de regulao existe um delicado equilbrio entre a ativao e a inibio da cascata do SC, o que previne a leso de clulas e tecidos prprios, mas permite a destruio efetiva de organismos estranhos (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). h) Deficincias Genticas ou Primrias As deficincias dos primeiros componentes da via clssica esto associadas a doenas por imunocomplexos ou auto-imunes, como glomerulonefrites e lpus eritematoso sistmico (LES), respectivamente. Parece existir uma relao entre a produo de alguns elementos do SC (C4 e C2) e as protenas produzidas pelo complexo principal de histocompatibilidade (CPH, molculas da classe I e II). Assim, o defeito gentico na sntese dessas molculas do SC tambm afetar o gene das protenas do CPH, levando a uma resposta imune anmala (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001).

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As deficincias dos primeiros componentes da via clssica no esto associadas a uma suscetibilidade aumentada para infeces, sugerindo que a via alternativa seja suficiente para a eliminao de agentes patognicos. A deficincia gentica mais comum a de C2, embora tenham sido descritas deficincias de todos os componentes. No obstante, a deficincia de C3 a que leva a um maior comprometimento do SC, estando associada a infeces bacterianas piognicas repetidas e de gravidade varivel, podendo, inclusive, serem fatais (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). Nveis circulantes diminudos de C3 e de C4 podem representar um mecanismo protetor contra algumas doenas auto-imunes. A glomerulonefrite, por exemplo, menos lesiva quando essas molculas esto presentes em menor quantidade, especialmente C3, por haver menos deposio das mesmas nos glomrulos, levando a uma injria quantitativamente menor (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). A deficincia de componentes da via clssica do SC est associada com o desenvolvimento de LES. A apresentao da doena se inicia ainda na infncia e adolescncia nesses casos. Uma das alteraes encontradas a de uma protena C1q de baixo peso molecular, o que aumenta a possibilidade de que o turnover aumentado de C1q na doena possa resultar na sntese errnea da cadeia da molcula. Ainda, a presena de anticorpos contra C1q est fortemente associada com LES severo, que afeta o rim, com vasculite urticariforme e com hipocomplementenemia (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). Indivduos com deficincia de properdina, C3 ou elementos da via efetora do SC freqentemente desenvolvem doena meningoccica. A associao entre deficincia da via efetora e a infeco por Neisseria meningitidis particularmente notvel. Tal suscetibilidade parece no ocorrer para outros agentes. A vacinao a cada trs anos recomendvel para esses pacientes, embora os resultados ainda no sejam conclusivos. Contudo, a mortalidade por infeco meningoccica parece ser menor nesses pacientes do que em indivduos imunocompetentes. A explicao possvel que os pacientes com deficincia de C6 no so capazes de liberar agudamente a endotoxina do organismo invasor, evitando, assim, um dano tecidual mais abrangente (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). A deficincia de properdina da via alternativa aumenta a suscetibilidade infeco por meningococo, que, neste caso, fulminante e freqentemente fatal. Esta deficincia tem herana ligada ao cromossomo X, provocando meningococcemia fulminante em crianas do sexo masculino (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001).

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Sabe-se que o CLM pode ser formado no sangue deficiente de C8. Essa molcula, entretanto, tem atividade hemoltica diminuda ou ausente (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). i) Deficincia Gentica de Protenas Reguladoras do SC Tambm foram descritas deficincias genticas das protenas reguladoras do SC. A deficincia do fator I leva a um consumo exagerado de C3b, dos fatores B e H e de properdina, com conseqente diminuio de C3 e aumento da suscetibilidade s infeces bacterianas do trato respiratrio inferior, como otite, meningite ou septicemia. Deficincias de fator acelerador da dissociao (DAF), fator de restrio homlogo (HRF) e CD59 nos eritrcitos so causa de hemoglobinria paroxstica noturna (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). Pacientes com deficincia de C1-INH podem apresentar angioedema. O angioedema compreende um quadro de crises agudas ocasionais de edema nas extremidades, trato gastrointestinal e reas orificiais. A orofaringe pode ser acometida, necessitando de intubao em alguns pacientes. O defeito pode ser causado por sntese deficiente por defeito gentico (angioedema hereditrio), ou por catabolismo aumentado (angioedema adquirido). Pode ser secundrio a drogas ou alergias alimentares (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). Aproximadamente 85% dos pacientes tm angioedema do tipo I, na qual a estrutura da esterase inibidora de C1 (C1-INH) e sua funo so normais, mas seus nveis plasmticos esto reduzidos (5-30% do normal). Os outros 15% tm angioedema do tipo II, na qual a C1-INH estrutural e funcionalmente anormal, embora permanea com nveis sricos normais ou mesmo elevados. A ansiedade e/ou o trauma podem precipitar crises de edema nestes pacientes (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). O mecanismo de precipitao do edema ainda no est bem esclarecido. Acreditase que qualquer evento que possa causar depleo local ainda maior de C1-INH no angioedema cause ativao de C1 na fase fluda. O C1 ativado poder, ento, clivar C4 e C2. O fragmento de C2 clivado posteriormente pela plasmina em um peptdeo vasoativo pequeno, a cinina-C2. Acredita-se que esta cinina seja responsvel pela precipitao do edema no angioedema. A bradicinina tambm uma candidata (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). j) Deficincias Genticas de Receptores do SC

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Ocorrem, tambm, deficincias de receptores. Os casos descritos so poucos; a deficincia de CR3 e CR4, por exemplo, origina alteraes da adeso leucocitria (ITURRYYAMAMOTO, PORTINHO, 2001). k) Deficincias Adquiridas de Componentes do SC As deficincias adquiridas dizem respeito principalmente sntese diminuda ou a um catabolismo aumentado. O catabolismo acelerado est relacionado com LES e artrite reumatide, mas acompanhado por aumento compensatrio de sntese (ITURRYYAMAMOTO, PORTINHO, 2001). O angioedema adquirido uma doena rara que pode se apresentar de duas formas. O tipo I est associado com outras doenas, mais comumente com doenas linfoproliferativas de clulas B. O tipo II definido pela presena de um auto-anticorpo dirigido contra a molcula de C1-INH. A diferenciao muito importante, porque as intervenes teraputicas so diferentes (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). Foi relatado um caso de deficincia adquirida de C1-INH em uma paciente como LES de 22 anos, em que houve comprometimento do sistema nervoso central. Os nveis de sricos de C3 eram normais, mas havia depleo de C4, C2, inibidor de C1 e de C1q. Os pais da paciente, contudo, tinham nveis sricos normais. Os autores sugerem que a concentrao extremamente reduzida de C4 possa ter levado ao comprometimento do SNC (ITURRYYAMAMOTO, PORTINHO, 2001). A determinao do complemento srico deve ser feita quando houver suspeita de algum defeito gentico de um dos componentes2. No caso da glomerulonefrite difusa aguda, a complemento srico serve como diagnstico diferencial com outras patologias em que no h alterao dos nveis sricos do SC. Apesar de todos os componentes serem quantificveis, habitualmente s a determinao do CH50 utilizada (ITURRY-YAMAMOTO, PORTINHO, 2001). 2.2.3. Defesa Celular Inespecfica Todas as clulas da imunidade inata participam da defesa contra os mircorganismos, embora seja enfatizado principalmente o papel de neutrfilos e macrfagos nas suas capacidade fagoctica. Os basfilos e mastcitos ativados por fatores do sistema complemento, a exemplo do C5a, C3a e C4a, liberam mediadores que, juntamente com as referidas protenas do complemento, atraem leuccitos para o stio de agresso e contribuem para a diapedese dessas clulas no local onde est ocorrendo a invaso. Os eosinfilos, alm

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da atividade fagoctica, podem destruir microorganismos por meio da liberao de protenas de atividade microbicida. Os neutrfilos e os macrfagos tm participao importante na defesa contra esses agentes desde que as bactrias sejam susceptveis a substncias produzidas por essas clulas, a exemplo do NO e do perxido de hidrognio. Existem tambm no interior dessas clulas, enzimas como a mieloperoxidase e a azurocidina, que possuem propriedade microbicida (MACHADO et al., 2004). Os leuccitos polimorfonucleares (LPMNs), em especial os neutrfilos, constituem a primeira linha de defesa do organismo contra agentes invasores. Tais clulas tm a funo altamente especializada de englobar e destruir diferentes tipos de patgenos, sendo, por essa razo, tambm chamadas de fagcitos profissionais (OLIVEIRA et al., 2002). Embora tanto os neutrfilos como os macrfagos sejam clulas fagocticas, essas clulas possuem caractersticas bem diferentes as quais esto listadas no Quadro 4 (MACHADO et al., 2004). QUADRO 4 Algumas caractersticas diferenciais existentes entre os neutrfilos e macrfagos. Neutrfilos Macrfagos Vida curta no sangue e tecidos Sobrevivncia prolongada Presentes em tecidos inflamados Presentes tanto nos tecidos inflamados quanto nos sadios Resultam em secreo purulenta Resultam em granuloma, Defesa contra bactrias Eliminao de agentes intracelulares Fonte: MACHADO et al. (2004). Algumas reaes inflamatrias mediadas pelos PMNs evidenciaram clulas gigantes do tipo Langerhans, restos celulares e discreta vasculite com reas de necrose no delimitadas (ALMEIDA et al., 2006). Os polimorfonucleares (PMN) tambm expressam molculas de adeso na membrana celular (2-integrina e L-selectina) (SALLES et al., 1999). QUADRO 5 Apresentao dos trs tipos de selectinas conhecidas, as quais foram denominados de acordo com o tecido no qual elas foram identificado. Distribuio Ligantes Componentes L-selectina Maioria dos leuccitos Endotlio E-selectina Clulas endoteliais Granulcitos P-selectina Clulas endoteliais e plaquetas Neutrfilos Fonte: SALLES et al. (1999). H descrio de que clulas fagocticas expressam em sua membrana receptores como o toll-like receptor (TLR), que se ligam especificamente a padres moleculares existentes em diversos agentes infectantes o que torna imprprio denominar inespecfica a resposta imune inata (MACHADO et al., 2004).

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2.2.3.1. Clulas NK A sigla NK vem do ingls natural killer. As clulas NK so clulas de defesa do sistema imune que tem a funo de reconhecer clulas estranhas ao organismo, clulas infectadas por vrus ou com algum tipo de alterao que possa levar ao surgimento de um cncer (PORTAL DE GINECOLOGIA, 2007).Ainda existem inconsistncias na literatura quanto identificao dos programas genticos e progenitores intermedirios para as clulas NK e dendrticas. Porm, sabe-se que as clulas NK so pertencentes linha linfide, produzidos na medula ssea e se desenvolvem

sem a interferncia de fatores tmicos ou medulares, mas so dependentes da IL-5 para a sua ativao. Possuem grnulos citotxicos do tipo perfurinas e so eficazes contra clulas tumorais e microrganismos intracelulares. Na fase inicial das infeces virais, o controle dessas infeces feito pelos interferons tipo I (IFN- e IFN-), pelos macrfagos e pelas clulas NK (MACHADO et al., 2004). O IFN- conhecido como citocina regulatria e inflamatria, produzido principalmente por clulas T e NK, desencadeado pelo processo inflamatrio da rejeio e induzido pelos antgenos de superfcie classe I e II do MHC (WON LEE et al., 2004). Anticorpos podem ser adjuvantes no mecanismo de citotoxicidade celular dependente de anticorpos, ao se ligar s clulas infectadas, permitindo a ao das clulas NK.As clulas NK esto principalmente relacionadas com a resposta imune montada numa infeco viral ou manifestao cancerosa. Elas tambm podem ser geradas em diversos stios linfides e podem ser classificadas em vrios subgrupos funcionais, de acordo com o plantel de receptores transmembrana expressos (MACHADO et al., 2004).

2.2.3.2. Neutrfilos Os neutrfilos tm ao microbicida fundamental contra bactrias (MACHADO et al., 2004). Uma vez que os neutrfilos so as clulas mais abundantes no sangue, um nmero significativo deles passivamente coletado pelo trombo provisrio durante o rompimento dos vasos. Aps este extravasamento passivo, os neutrfilos migram para a superfcie da ferida para formar uma barreira contra a invaso de microorganismos e promover o recrutamento ativo de mais neutrfilos a partir dos vasos adjacentes no lesados. Ao final de um dia aps a leso eles constituiro 50% das clulas migradas ao local (BALBINO, PEREIRA, CURI, 2005). A transmigrao dos neutrfilos para tecidos lesados um fenmeno precoce do processo de reparo. Ocorre quase que de imediato aps sinalizao dos neutrfilos retidos pelo cogulo, macrfagos residentes e clulas estromais. As clulas que migram em resposta

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ao gradiente qumico (neutrfilos, moncitos e fibroblastos), tambm, so em sua maioria produtoras de substncias quimiotticas com papel destacado para os eicosanides e, principalmente, para as quimiocinas (BALBINO, PEREIRA, CURI, 2005). Os neutrfilos oriundos da circulao so as primeiras clulas a alcanarem a regio inflamada, sendo os tipos celulares predominantes entre o primeiro e segundo dias. Sua funo principal neste processo de eliminao de possveis microorganismos pela fagocitose (BALBINO, PEREIRA, CURI, 2005). 2.2.3.3. Macrfagos Os macrfagos so derivados dos moncitos e comeam a se acumular localmente entre o segundo e o quinto dias aps a leso, sendo suas funes primrias auxiliar os neutrfilos na fagocitose de microorganismos, debris teciduais, e remover neutrfilos senis. No entanto, a sua participao mais relevante na inflamao e reparo tissular a produo e liberao local de diversos fatores de FIGURA 8 Esquema ilustrativo do macrfago. Fonte: POVOA (2007). crescimento e citocinas, cruciais na maturao da reao inflamatria e na iniciao do processo de cura da ferida (BALBINO, PEREIRA, CURI, 2005). Mtodos de avaliao in vitro da atividade fagoctica (Figura 4) dos macrfagos so importantes ferramentas para a investigao da integridade funcional dessas clulas, bem como para o estudo de interaes entre os microrganismos e o hospedeiro. Os mecanismoschave da funo fagoctica celular so a quimiotaxia (migrao de clulas fagocticas em direo ao stio infectado), a fagocitose (reconhecimento, fixao e ingesto do microorganismo) e a morte ou degradao intracelular dos microrganismos ingeridos. Diversos autores mensuraram a capacidade de fagocitose de macrfagos, destacando-se os estudos que envolvem a ingesto de bactrias vivas pelos fagcitos in vitro, a ingesto de Candida albicans, a ingesto de hemcias de carneiro opsonizadas com anticorpos antieritrcitos e a citometria de fluxo utilizando bactrias com marcadores fluorescentes (MORI, MORI, FERNANDES, 2001).

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Os macrfagos ao contrrio do papel desempenhado pelos neutrfilos so os elementos mais crticos na induo do processo de reparo. Alm de auxiliar os neutrfilos na eliminao de microorganismos pela fagocitose, aps fagocit-los e process-los nos fagossomas, apresentam seus peptdios pelo complexo maior de histocompatibilidade (MHC) s clulas T auxiliares. Desta forma, a fagocitose destas clulas atua como elo entre o sistema imune inato e o adaptativo. Alm disso, a clula mais eficiente na eliminao de fragmentos teciduais inclusive removendo pela fagocitose os neutrfilos que perderam funo. Ainda, por influncia de ligantes a seus receptores de membrana, os macrfagos produzem e exportam mediadores lipdicos (eicosanides), mediadores peptdicos (citocinas e fatores de crescimento), outras protenas (tais como fraes do complemento e fatores de coagulao) e enzimas relacionadas ao reparo (tais como colagenases, matriz de metaloproteases) (BALBINO, PEREIRA, CURI, 2005). Os macrfagos tornam-se ativados, ou seja, aumentam sua atividade antimicrobiana, quando estimulados por determinados agentes. Essas clulas ativadas apresentam uma srie de diferenas morfolgicas, funcionais e metablicas quando comparadas s clulas no ativadas (MORI, MORI, FERNANDES, 2001). Alm da ativao por ligantes, os macrfagos podem ser tambm ativados por alteraes fsico-qumicas do microambiente. Nas regies distais onde os vasos se romperam, o aporte de oxignio fica comprometido em funo da formao do trombo. O influxo de neutrfilos e macrfagos ativados para esta regio aumenta a demanda por oxignio com conseqente elevao das concentraes de cido lctico e queda do pH. Esta combinao, hipxia, pH baixo e alta concentrao de cido lctico, ativa o macrfago para a produo de fatores de crescimento (BALBINO, PEREIRA, CURI, 2005). Os macrfagos ativados tornam-se maiores, aumentam sua capacidade de aderncia e espraiamento em superfcies, aumentam a formao de pseudpodes e aumentam o nmero de vesculas pinocitticas. A capacidade de aderncia e espraiamento de macrfagos pode ser avaliada in vitro e citada como uma tentativa de fagocitose que no foi bem-sucedida. Funcionalmente, ocorre a "exploso respiratria", resultando em aumento no consumo de oxignio e na gerao de metablitos intermedirios de oxignio, como o nion superxido, radicais de hidroxila, perxido de hidrognio (H2O2) e oxignio singleto. Esses agentes reativos antimicrobianos so importantes no processo de fagocitose e sua produo pode ser mensurada por diferentes mtodos colorimtricos (MORI, MORI, FERNANDES, 2001).

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Com a ativao de macrfagos na regio lesada e a produo de fatores de crescimento especficos, a matriz extracelular comea a ser substituda por um tecido conjuntivo mais forte e mais elstico (BALBINO, PEREIRA, CURI, 2005). A baixa tenso de oxignio serve como estmulo ao macrfago para a produo de fatores de crescimento, para a migrao e proliferao centrpeta das clulas das margens da ferida e indutor da angiognese. J nesta etapa, necessria uma alta tenso de oxignio para a hidroxilao dos resduos de prolina e lisina nas cadeias polipeptdicas do colgeno montadas no citoplasma dos fibroblastos. Isto proporcionado pela rede capilar neoformada (BALBINO, PEREIRA, CURI, 2005). 2.2.4. Mediadores inflamatrios Independentemente da natureza do estmulo desencadeante, as clulas ativadas do sistema fagoctico mononuclear (moncitos circulantes e macrfagos teciduais) iniciam a cascata de eventos da RFAg, secretando, em uma etapa inicial, citocinas da famlia da IL-1 e TNF (fator de necrose tumoral). Estas molculas tm ao pleiotrpica, tanto a nvel local como sistmico. Localmente, agem sobre clulas da matriz ou estroma tecidual, principalmente fibroblastos e clulas endoteliais, causando a liberao de um segundo conjunto de citocinas que incluem, alm dos prprios IL-1 e TNF, tambm IL-6 e IL-8 e as protenas inflamatria (MIP-1) e quimiottica (MCP) de macrfago. Esta ltima protena, juntamente com IL-1, IL-8 e TGF -b, atrai para o foco inflamatrio moncitos e neutrfilos, os quais, por sua vez, secretam um terceiro conjunto de citocinas, incluindo o TNF e outros fatores quimiotticos, que retroalimentam o processo inflamatrio (VOLTARELLI, 1994). 2.2.4.1. As Citocinas As citocinas so protenas produzidas pelas clulas em resposta ao processo inflamatrio e atuam modificando as suas prprias caractersticas e das clulas adjacentes. Muitas delas j foram estudadas e definidas, umas causando vasodilatao, outras, ostelise, outras, migrao de mastcitos e/ou de clulas epiteliais, e ainda, formao de tecido de granulao. So tambm chamadas de citoquinas, linfocinas, monocinas, imunotransmissores, imunocitocinas, quimiocinas, interleucinas e interferons (ALVES, RIBEIRO, 2004). Algumas citocinas compartilham a capacidade de estimular o movimento leucocitrio (quimiocinese) e o movimento dirigido (quimiotaxia) e tm sido coletivamente chamadas "quimiocinas", uma contrao de citocinas quimiotticas (ALVES, RIBEIRO, 2004).

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Uma hiptese importante gerada na dcada de 70 foi que as citocinas eram sintetizadas principalmente por leuccitos e primariamente atuavam sobre outros leuccitos e, desta forma, poderiam ser chamadas interleucinas (IL), posteriormente verificou-se que diferentes citocinas compartilham as mesmas propriedades, as quais foram denominadas de propriedades gerais (Quadro 6) (ALVES, RIBEIRO, 2004). QUADRO 6 Propriedades gerais das citocinas Pleiotropismo: atuam sobre muitos tipos celulares diferentes Funes redundantes: vrias citocinas compartilham as mesmas propriedades Influencias inter-relacionadas: antagonismo ou sinergismo entre s Influencias metablicas: mecanismos regulatrios positivos ou negativos na resposta Receptor dependente: agem mediante ligao a receptores especficos ( hormnios) Capacidade de difuso: autcrinas, parcrinas ou endcrinas Fatores de crescimento: regulao mittica nas clulas alvo Efeito mensageiro: amplificam ou suprimem Fonte: ALVES, RIBEIRO (2004). As citocinas atuam como mensageiros do sistema imune. Essas substncias so secretadas por clulas do sistema imune em resposta estimulao. As citocinas amplificam (ou ajudam) alguns aspectos do sistema imune e inibem (ou suprimem) outros. Muitas citocinas j foram identificadas e a lista continua aumentando (MSD, 2007). Alguns imunologistas propuseram que as citocinas deveriam ser agrupadas juntamente com os fatores de crescimento epiteliais ou mesenquimais num grupo funcional maior de molculas reguladoras polipeptdicas. Contudo, outros autores continuaram a distinguir aquelas molculas cujas aes primrias so as de mediadores de defesa do hospedeiro (isto , as citocinas) das molculas cujo papel primrio reside no reparo tecidual (isto , os fatores de crescimento das clulas epiteliais e mesenquimais) (ALVES, RIBEIRO, 2004). Com relao s citocinas que participam da defesa contra bactrias, tem sido dado destaque s citocinas pr-inflamatrias, como o TNF-, IL-1 e IL-6. Essas citocinas so produzidas nas fases iniciais da infeco e so responsveis, por meio de sua ao no hipotlamo, pelo aparecimento da febre que inibe a multiplicao bacteriana. Elas aumentam a expresso das molculas de adeso (seletina P e ICAM), facilitando a passagem de clulas de vaso para o stio da infeco, e tambm estimulam os neutrfilos e macrfagos a produzirem NO e a destrurem bactrias (MACHADO et al., 2004). As citocinas compreendem um grande nmero de glicoprotenas de baixo peso molecular (menor que 80 kD) que atuam na intercomunicao celular. Podem ser secretadas

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e/ou expressas em membranas celulares ou armazenadas na matriz extracelular (ALVES, RIBEIRO, 2004). Um dos aspectos mais importantes dessas protenas o amplo espectro e potencial de aes. Podem ser produzidas por qualquer clula do corpo com exceo dos eritrcitos. So importantes na estimulao e supresso dos eventos da resposta imune, desencadeando e coordenando a resposta inflamatria, assim como os processos de cicatrizao e remodelao tecidual (ALVES, RIBEIRO, 2004). Atualmente o termo citocina usado como um nome genrico para um grupo diverso de protenas e polipeptdios solveis que agem como reguladores humorais em uma pequena concentrao (ALVES, RIBEIRO, 2004). Na imunidade natural, as citocinas efetoras so produzidas principalmente por fagcitos mononucleares e costumam ser chamadas, portanto, monocinas. A maioria das citocinas da imunidade especfica produzida por linfcitos T ativados, e tais molculas comumente so chamadas linfocinas (ALVES, RIBEIRO, 2004). As clulas da resposta imune so tambm as principais fontes de citocinas e quimiocinas no incio das infeces, as quais exercem sua ao tanto na fase inata como na adaptativa. As quimiocinas, devido a seu papel de atrair clulas para o stio da leso, so muito importantes no processo de defesa do hospedeiro (MACHADO et al., 2004). 2.2.4.2. Quimiocinas Algumas citocinas compartilham a capacidade de estimular o movimento leucocitrio (quimiocinese) e o movimento dirigido (quimiotaxia) e tm sido coletivamente chamadas "quimiocinas", uma contrao de citocinas quimiotticas (ALVES, RIBEIRO, 2004). A famlia das quimiocinas (citocinas com atividade quimioatraentes sobre leuccitos) composta de aproximadamente 50 membros que se subdividem em 4 famlias. Apesar da ao das quimiocinas ser mais evidente na quimiotaxia de macrfagos e linfcitos, alguns membros desta famlia de molculas como a MCP-1 e o GRO-a ou MIP-2 exercem esta funo tambm sobre os neutrfilos. Em feridas de camundongos diabticos db/db tratadas com anticorpos neutralizantes para MCP-1 ocorre diminuio do nmero de neutrfilos e macrfagos, sugerindo o seu envolvimento direto na infiltrao dessas clulas. O GRO- e seu possvel homlogo murino (MIP-2) so importantes reguladores da quimiotaxia de neutrfilos. Em feridas por inciso, o RNAm de GRO- foi encontrado em altos nveis um

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dia aps a leso. Um outro membro da famlia das quimiocinas que participa na orientao de neutrfilos para o foco a leso a IL-8 (BALBINO, PEREIRA, CURI, 2005). As molculas da famlia das quimiocinas com influncia sobre a angiognese so o GRO- e o IP-10. A primeira possui ao indutora e a segunda inibidora. Altas concentraes de GRO- so encontradas na fase inicial da inflamao onde alm da ao quimioatraente apresenta ainda papel na migrao de queratincitos e na neovascularizao. J o IP10/CXCL10, inicialmente detectado em altos nveis em vrias condies inflamatrias crnicas como a psorase. Os membros desta famlia atuam primariamente no recrutamento de linfcitos via receptor CXCR3. Est demonstrado que o aumento da sua expresso ocorre juntamente com o da monocina induzida pelo IFN-gama (CXCL9) no ferimento. Aps a leso, os animais apresentam uma fase inflamatria mais intensa que o controle, retardamento na reepitelizao e fase de granulao desorganizada ficando, ao final, demonstrado o seu efeito inibitrio sobre a angiognese. Assim, o IP/CXCL possivelmente inibe o reparo de feridas pela sua interferncia no desenvolvimento da granulao em tecidos normais. Este efeito pode ser parcialmente resultante de uma ao inibitria sobre a motilidade de fibrobalastos aps ativao por EGF. Mais recentemente, foram demonstrados que outras quimiocinas CXC, alm do GRO- , possuem papel na angiognese. Eles observaram que as quimiocinas que contm stios Glu-Leu-Arg (ELR) adjacente ao seu primeiro aminocido cistena na regio NH2 terminal so potentes promotores de angiognese. As quimiocinas que possuem o stio ELR alm do GRO- , so o GRO- (CXCL2), o GRO- (CXCL3), CTAPIII, -tromboglobulina e o NAP-2 (BALBINO, PEREIRA, CURI, 2005).

3. CONSIDERAES FINAIS A despeito da importncia defensiva da resposta imune, a dificuldade em controlar a resposta inflamatria que se desenvolve pode provocar dano nos prprios tecidos, muitas vezes limitado e sem maiores conseqncias para o hospedeiro. A resposta inflamatria sistmica pode ser desencadeada por fatores infecciosos e no infecciosos, porm os modelos mais utilizados para pesquisa so com lipopolissacride (LPS), componente da membrana externa de bactrias gram negativas,que possui grande poder imunognico. O choque sptico desencadeado por lipopolissacardeos (LPS) presentes na parede bacteriana estimulando nos neutrfilos, macrfagos, clulas endoteliais e msculos uma produo exacerbada de citocinas pr-inflamatrias (TNF-, IL-1, IL-6, IL-8) e NO. Como conseqncia, h diminuio do tnus muscular e do dbito cardaco, que resulta em hipotenso e m perfuso tecidual, e finalmente morte celular. A modulao dessa resposta exacerbada pode ser obtida. Assim, em modelo experimental a administrao concomitante de IL-10 e LPS demonstrou a proteo de mamferos contra a morte por choque sptico, ao inibir a produo de IL-12 e sntese de IFN e TNF-.

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mecanismos inatos de defesa organica

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