Atualizações no tratamento da leishmaniose

Maria Camilo Ribeiro de SennaMédica infectologista – UFMG

Mestre em infectologia e medicina tropical – UFMG

Médica do Centro de Referência em Leishmanioses – Rene Rachou 2010 a 2019

Introdução

Leishmaniose visceral Leishmaniose tegumentar

Epidemiologia

• Ampla distribuição global – endêmica em 98 países.

• LV => 94% ocorrem no Brasil, Etiópia, Índia, Kênia, Somália, Sudão e Sudão do Sul.

• LC => Colômbia, Afeganistão, Argélia, Brasil, Irã, Peru, Paquistão, Arábia Saudita e Síria.

• 90% dos casos de LM ocorrem na Bolívia, Brasil e Peru.

https://www.who.int/leishmaniasis/burden/en/

Espécies x apresentação clínica nas Américas (novo mundo)

L. (Leishmania)

L. infantum

L. (Leishmania)

L. infantumL. mexicana

L. venezuelensisL. amazonensis

L (Viannia)

L. braziliensisL. guyanensisL. panamensisL. peruviana

L. shawiL. naiffi

L. laisoniL. lindenbergi

L. colombiensis

L (Viannia)

L. braziliensisL. guyanensisL. panamensis

VISCERAL CUTÂNEA CUTÂNEA MUCOSA

OPAS, 2013

L. braziliensisL. panamensis

CUTÂNEADISSEMINADA

L. mexicanaL. amazonensis

CUTÂNEADIFUSA

Leishmaniose cutânea localizada

Imagens do CRL – Rene Rachou

Leishmaniose cutânea disseminada

Imagens do CRL – Rene Rachou

Leishmaniose cutânea difusa

MS, 2017

Leishmaniose mucocutânea - mucosa tardia

Imagens do CRL – Rene Rachou

Tratamento LT no Brasil e suas limitações

ANTIMONIATO DE MEGLUMINA

Glucantime®

ANFOTERICINA

PENTAMIDINA

MS, 2017

Tóxico. Restrito em idosos e imunodeprimidos e contraindicado em gestantes,comorbidades

cardíacas, renais, hepáticas. Falha ↑

Tóxica. Contraindicada em gestantes, lactantes, diabéticos, menores 1 ano, comorbidades

cardíacas, renais, hepáticas.

Desoxicolato: toxicidade dose-dependente. Tempo longo de tratamento hospitalar.

Lipossomal: custo elevado. Dose ideal? Tempo de administração ideal?

Eficácia terapêutica LT

ANTIMONIAL PENTAVALENTE

LC - 76,5% Tuon 2008

LM - 58,3%71%

Santos 2019Pedras 2018

ANFOTERICINA B LIPOSSOMAL

LC - 85% Solomon 2013

LM – 81,3%78% 93,1%

Santos 2019Pedras 2018Cunha 2015

PENTAMIDINA

LC ≡ antimonial pentavalente Tuon 2008

LM – 93% Amato 2007

Obstáculos para descoberta de novas terapias

• Pouco estímulo para o desenvolvimento de novas drogas.

• Pequeno número de estudos.

• Estudos heterogêneos.

• Variabilidade na resposta terapêutica.

• Risco de evolução da forma cutânea para mucosa.

InfoLeish 2018Nassif PW et al. 2017. Parasitology

Carvalho SH et al. 2019. Trop Med Int Health

Terapias alternativas para LT

Termoterapia Miltefosina

Crioterapia Azóis

Paramomicina em gel Pentoxifilina

Antimoniato de megluminaintralesional

Antimoniato de meglumina em baixa dosagem

Pentamidina intralesional Tamoxifeno

Anfotericina intralesional/creme

Imiquimod

GM-CSF

Laser de CO2

LOCAIS SISTÊMICAS

Termoterapia

• Termosensibilidade ==> > L. braziliensis e L. mexicana

• Termoterapia por radiofrequência – ThermoMed ®

- Portátil

- Calor local (50oC) aplicado por 30s.

- Necessita de anestesia local.

- Pode ser utilizada em gestantes e pacientes com comorbidades.

- Parece modificar a resposta inflamatória.

- Não requer monitorização laboratorial.

- Ácido fusídico tópico por 7 dias.

- Não pode ser utilizada em pálpebras, nariz, lábio, sobre nervos

superficiais ou cartilagens.Aronson NE, Joya CA. 2019. Infect Dis Clin N Am

Gonçalves SVCB, Costa CHN. 2018. An Bras Dermatol.

Termoterapia por radiofrequência

8 estudosTermoterapia x Antimonial pentavalente

(622) (667)3 estudos com L. braziliensis

RR 1.02 (CI95% = 0.91-1.15)

Termo: 73.2% (CI95% 69.6-76.7%)Sbv : 70.6% (CI95% 67.1-74.1%)

p = 0.342

Cardona-Arias JA et al. 2015. Plos One

Termoterapia por radiofrequência

Considerações:

- Eficácia parece ser melhor em lesões menores.

- Risco de desenvolver LM?

Eventos adversos:

- Dor local

- Eritema

- Infecção secundária

Gonçalves SVCB, Costa CHN. 2018. An Bras Dermatol.Cardona-Arias JA et al. 2015. Plos One

Crioterapia

López-Carvajal et al. 2016 BMC Infectious Diseases

ITT 54% crio. X 68% Sbv

Crioterapia

Eventos adversos:

• Dor

• Edema

• Hipo ou hiperpigmentação

VANTAGENS DESVANTAGENS

- Não necessita de anestesia local. - Necessita várias aplicações em lesões maiores.

- Baixo custo. - Risco de desenvolver LM?

- Eventos adversos leves => nãorequer monitorização laboratorial.

- CI em portadores de doenças dermatológicas,hipertensos, insuficiência cardíaca.

- Poucas aplicações em lesõesmenores.

- Maior risco de necrose em imunodeprimidos, RN ouidosos.

- Pode ser utilizado em gestantes. - Eficácia depende da técnica adequada.

López-Carvajal et al. 2016 BMC Infectious DiseasesNassif PW et al. 2016 Parasitology

Antimoniato de meglumina intralesional

• MS 2017: opção de tratamento para LCL.

- Lesão única

- Até 3cm

- Até 3 aplicações com intervalo de 15 dias.

- Até 5ml por aplicação.

Vantagens:

- Menos eventos adversos:

(dor, coceira, hipersensibilidade, infecção 2ª)

- Aplicação flexível

Imagens do CRL – Rene Rachou

Antimoniato de meglumina intralesional

Brito NC et al. 2017. Plos One

Eficácia 76.9% (CI95% = 66-85% I² = 69.5

Antimoniato de meglumina intralesional

Antimoniato de meglumina intralesional

Aguiar MG et al. 2018. Trop Med Int Health

Miltefosina

• Desenvolvida na década de 80 para tratamento de câncer.

• Registrada na Ásia para tratamento da LV => > 95% de cura.

• Estudos prévios demonstraram elevadas taxas de cura na LC (91%).

• 2013 => OPAS recomedou para tratamento da LT.

• Ainda sem registro pela ANVISA.

• Administração oral => maior adesão ao tratamento.Sundar S et al. 2002 NEJMSoto J et al. 2004 Clin Infect Dis

Miltefosina

- 8 estudos- LC- Miltefosina x Glucantime® - Eficácia após 6 meses de

seguimento.

Iranpour S et al. 2019 Epidemiology and Health

Miltefosina

• 40 pacientes, 20 em cada grupo.

• Miltefosina – 1,3 a 2 mg/kg/dia por 28 dias

• Glucantime® 20 mg/kg/dia por 30 dias.

• Avaliação de cura após 4 anos do tratamento.

90 dias: miltefosina ITT RR = 2.08 (CI95% = 1.03-4.18)

4 anos – ITT RR = 0.66 (CI95% = 0.33-1.32)

Miltefosina

Dose:

• 2,5 mg/kg/dia, dose máxima de 150 mg por via oral, durante 28 dias.

• Ingerir junto com alimentos.

Eventos adversos:

• Gastrointestinais: hiporexia, náuseas, vômitos, diarreia e dor abominal.

• Aumento leve e transitório da creatinina, ureia e transaminases.

Contraindicações:

• Gestantes => teratogenicidade.

• Insuficiência renal ou hepática Iranpour S et al. 2019 Epidemiology and HealthVentin F et al. 2018 Expert Review of anti-infective therapy

Sampaio RNR et al. 2019 RSBMT

Azóis

• 37 estudos com 1259 pacientes.

• 13 da América Latina.

• Fluconazol, itraconazol e cetoconazol.

• 3 estudos - LM novo mundo:

- Itraconazol

- 138 pacientes

52% (CI95% 23-79%)I² = 69.5%

Azóis

Antimonial pentavalente: 88%

Fluconazol: 44%

Fluconazol

• 20 pacientes

• Até 5 úlceras com menos de 3 meses de evolução

• Fluconazol: 450mg/dia

• Endpoint: cura em 6 meses

Estudo interrompido Cura: 5% (1/20)

Antimoniato de meglumina em baixa dosagem

Estudo retrospectivo (1967-1982)

Schubach AO et al. 2005

Série de casos

Oliveira-Neto MP et al. 1997

Estudo retrospectivo (2000 – 2011)

Cataldo JI et al. 2018

- 151 LC tratados com 1-5ml SbV

- 51 pacientes avaliados após 5 a 14 anos => todoscurados.

- 72 RJ x 32 outros estados.- LC: 5mg SbV/kg/dia por 30 dias, LM: 30 a 120 dias

Cura: 72,8% LC e 66,6% LM. - Nenhuma descontinuidade do tto por evento adverso

- 159 LC 5mg SbV/kg/dia por 30 dias- Cura: 84%

Antimoniato de meglumina em baixa dosagem

Saheki MN et al. 2017 Plos One

72 participantes

5mg Sbv/kg/dia por 30 diasX 20mg Sbv/kg/dia por 20 dias

ITT – cura após 360 diasDB: 77.8%DA: 94.4%

p = 0.04 RR = 1.21 (CI95% = 1.03-1.43)

Eventos adversos gravesRR = 2.08 (CI 95% 1.25-3.47)

p < 0.01

Pentoxifilina

• Associação com o antimoniato de meglumina no tratamento da LM. (MS, 2017)

• 164 pacientes – 82 em cada grupo.

• Pentoxifilina 400mg TID por 20 dias.

• Glucantime® 20mg/kg/dia por 20 dias.

Brito et al. 2017 Am. J. Trop. Med. Hyg

↑ Eventos adversos

Pentoxifilina na LM

• Dose 400mg TID por 30 dias.

• Necessita de ajuste na insuficiência renal.

Eventos adversos:

• Rubor facial e hipotensão.

• Sintomas gastrointestinais: náuseas, vômitos, diarreia.

• Tonteira, cefaleia, distúrbios do sono.

Contraindicações:

• Menores de 12 anos, gestantes, lactantes, portadores de insuficiência renal, cardíaca,hepática, imunodeprimidos, histórico de hemorragia recente.

Terapias combinadas na LC nas Américas

• Crioterapia e SbVIL x SbVIL: 81,8% x 53,3% (p=0,03) Brito NC et al., 2017

• Miltefosina e pentamidina intralesional: 92% (n = 50) Soto J et al., 2018

• Glucantime® e imiquimod: 72% (n = 18) Miranda-Verastegui et al., 2005

• GM-CSF tópico e Glucantime®: 100% (n=10) Santos et al., 2004

• Termoterapia e miltefosina => estudo de fase III em andamento Peru/Panamá/Bolívia/Brasil

Considerações finais

• Sem perspectivas de novas drogas leishmanicidas a curto prazo.

• Os estudos mostram bons resultados para algumas terapias alternativas locais e/ou sistêmicas,porém, são necessários mais investimentos em:

Estudos clínicos randomizados com populações mais homogêneas.

Estudos com associação de drogas.

Estudos em crianças e em populações com maiores restrições terapêuticas.

• E acima de tudo esperamos que as autoridades nacionais se sensibilizem para direcionar maisrecursos à pesquisa clínica!