mario f p peres professor de neurologia fm abc professor da pós-graduação neurologia /...

Mario F P Peres Professor de Neurologia FM ABCProfessor da Pós-graduação Neurologia / Neurociências UNIFESPPesquisador do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa

O PAPEL DA MELATONINA O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E NA ENXAQUECA E

OUTRAS CEFALÉIASOUTRAS CEFALÉIAS

ICB USP20 de abril de 2006

O PAPEL DA MELATONINA O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIASNA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS

CefaléiasCefaléias

EnxaquecaEnxaqueca

FisiopatologiaFisiopatologia

Melatonina Melatonina

Melatonina e Melatonina e CefaléiasCefaléias

Melatonina eMelatonina e

EnxaquecaEnxaqueca

CefalCefalééiasias


CefalCefaléiaéias Ps Primáriasrimárias

•EnxaquecaEnxaqueca•Cefaléia do tipo tensionalCefaléia do tipo tensional•Cefaléia em SalvasCefaléia em Salvas•Cefaléia Crônica diáriaCefaléia Crônica diária•Hemicrania ContinuHemicrania Continuaa•Pseudotumor cerebralPseudotumor cerebral


CefalCefaléiaéias Secunds Secundáriasárias

•Cefaléia postraumáticaCefaléia postraumática

•Cefaléia secundária a infecçõesCefaléia secundária a infecções(meningite, abscesso cerebral)(meningite, abscesso cerebral)

•tumores cerebraistumores cerebrais

•aneurismas, malformações aneurismas, malformações vasculares, AVCvasculares, AVC

•alterações metabólicas, substânciasalterações metabólicas, substâncias

•hipertenshipertensãão arterialo arterial


http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.stroke-information.net/mcaclot1.jpg&imgrefurl=http://www.stroke-information.net/sah%2520paper.htm&h=380&w=300&sz=68&tbnid=_mzebiI1oaEJ:&tbnh=119&tbnw=93&hl=pt-BR&start=15&prev=/images%3Fq%3Daneurysm%2Bbrain%26svnum%3D10%26hl%3Dpt-BR%26lr%3D%26sa%3DG

A enxaqueca é reconhecida recentementeA enxaqueca é reconhecida recentementecomo uma doença neurológica como uma doença neurológica

crônica e debilitante, extremamente comum, crônica e debilitante, extremamente comum, que se manifesta pela cefaléia e um que se manifesta pela cefaléia e um

conjunto de sintomas associados conjunto de sintomas associados de maneira recorrentede maneira recorrente


Enxaqueca – CaracterísticasEnxaqueca – Características

A.A. 5 crises5 crisesB.B. Duração de 4 a 72 hsDuração de 4 a 72 hsC.C. Pelo menos 2 dos 4 seguintesPelo menos 2 dos 4 seguintes

1. Pulsátil1. Pulsátil2. Moderada a forte intensidade2. Moderada a forte intensidade3. Unilateral3. Unilateral4. Piora com esforço 4. Piora com esforço

D. Foto e fonofobia + Nausea ou vomitosD. Foto e fonofobia + Nausea ou vomitos



Enxaqueca – FasesEnxaqueca – Fases

PRODROMOPRODROMO

AURAAURA

CEFALÉIACEFALÉIA

RESOLUCÃORESOLUCÃO


Enxaqueca – TiposEnxaqueca – Tipos

enxaqueca sem aura, enxaqueca sem aura, enxaqueca com aura, enxaqueca com aura, enxaqueca hemiplégica esporádica e familiar, enxaqueca hemiplégica esporádica e familiar, enxaqueca basilar, oftalmoplégica, retiniana, enxaqueca basilar, oftalmoplégica, retiniana, ““status” enxaquecoso,status” enxaquecoso,infarto enxaquecoso, infarto enxaquecoso, enxaqueca crônica,enxaqueca crônica, enxaqueca cíclica. enxaqueca cíclica.

Enxaqueca – EpidemiologiaEnxaqueca – Epidemiologia

6-8% dos homens e 14 a 20% das mulheres6-8% dos homens e 14 a 20% das mulheres

Mais comum na idade produtiva (20-50 anos)Mais comum na idade produtiva (20-50 anos)

aprox. 25 milhões de Brasileiros têm Enxaquecaaprox. 25 milhões de Brasileiros têm Enxaqueca


10


Mais comum na raça branca>negra>orientalMais comum na raça branca>negra>oriental

Quanto mais baixa renda mais frequenteQuanto mais baixa renda mais frequente

Apenas 50% dos casos são diagnosticados nos EUApenas 50% dos casos são diagnosticados nos EU

Mais de 80% das pessoas com incapacidadeMais de 80% das pessoas com incapacidade


20,4%

16,2%

9,2% 8,6%7,2%

4,2%

Pre

vale

nce

%

Females Males

CaucasionAfrican AmericanAsian

Enxaqueca – ImpactoEnxaqueca – Impacto

Uma das causas mais comuns de absenteísmoUma das causas mais comuns de absenteísmoperda média de 5 dias por anoperda média de 5 dias por ano

1 milhão1 milhão de dias perdidos na escola de dias perdidos na escola

150 milhões150 milhões de dias perdidos de trabalho de dias perdidos de trabalho

Custo direto e indireto Custo direto e indireto US$ 13 bilhõesUS$ 13 bilhões


- Ganho evolutivo- Ganho evolutivo

- Mecanismo de defesa do organismo- Mecanismo de defesa do organismo

- Sinaliza potencial lesão para que - Sinaliza potencial lesão para que ocorra retirada do estímuloocorra retirada do estímulo

- Adaptação do indivíduo com meio - Adaptação do indivíduo com meio ambienteambiente

FunçãoFunção da DORda DOR


Sistema DORSistema DOR

Fatores desencadeantes

Meio externo

Susceptibilidade individual

Meio interno


OBJETIVOSMinimizar fatores desencadeantesDiminuir susceptibilidadeTratar comorbidades

TRATAMENTO PREVENTIVOTRATAMENTO PREVENTIVO


genéticagenética excitabilidade corticalexcitabilidade cortical

sensitização centralsensitização central

depressão alastrantedepressão alastrante

deficiência de deficiência de vias aminérgicasvias aminérgicas

disfunção hipotalâmicadisfunção hipotalâmica

desbalanço do complexo desbalanço do complexo cervico-trigemino-vascularcervico-trigemino-vascular

MelatoninaMelatonina

NeuropeptídeosNeuropeptídeos

glutamatoglutamato

GABAGABA

Canal de CaCanal de Ca

óxido nítricoóxido nítrico

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECAFISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA

GENÉTICA CANAL de CÁLCIO


HIPEREXCITABILIDADE CORTICAL


DEPRESSÃO ALASTRANTE – ARISTIDES LEÃO


20

Hiperatividade da neurotransmissão excitatóriaHiperatividade da neurotransmissão excitatóriaCanais de Na+, Ca++, glutamatoCanais de Na+, Ca++, glutamato

Baixa atividade da neurotransmissão inibitóriaBaixa atividade da neurotransmissão inibitóriaGABAGABA


DISFUNÇÃO VASCULAR


SISTEMA TRIGEMINOVASCULAR


SISTEMA TRIGEMINOVASCULAR+

HIPOTÁLAMO


LIBERAÇÂO DE NEUROPEPTÍDEOS, NEUROTRANSMISSORESLIBERAÇÂO DE NEUROPEPTÍDEOS, NEUROTRANSMISSORES

CGRPCGRPBradicininaBradicininaNeuropeptídeo YNeuropeptídeo YVIPVIPNONOOrexinaOrexinaMelatoninaMelatonina

SerotoninaSerotonina

DopaminaDopamina

NoradrenalinaNoradrenalina

GlutamatoGlutamatoGABAGABA


SENSITIZAÇÃO CENTRAL


FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECAFISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECAO PAPEL DA MELATONINA O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIASNA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS

Glândula Pineal eMelatonina

Pineal (latim: pineas): pinho

MELATONINAO PAPEL DA MELATONINA O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIASNA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS

PINEAL - HISTOLOGIAO PAPEL DA MELATONINA O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIASNA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS

30

O PAPEL DA MELATONINA O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E COMORBIDADES NA ENXAQUECA E COMORBIDADES

HIAE – IEP - IC

MELATONINAMELATONINA

Melatonina (N-acetil-metoxitriptamina) Melatonina (N-acetil-metoxitriptamina) Lerner et al em 1958.Lerner et al em 1958.

indoleamina maior produto secretório da glândula pineal indoleamina maior produto secretório da glândula pineal


A glândula pineal é um transdutor foto-neuro-endócrino. A glândula pineal é um transdutor foto-neuro-endócrino.


A melatonina é metabolizada no fígado, A melatonina é metabolizada no fígado, passa a 6-sulfatoximelatonina (6-SM), passa a 6-sulfatoximelatonina (6-SM), excretada na urina como o maior metabólito da melatonina. excretada na urina como o maior metabólito da melatonina.

Há correlação importante da 6-SM urinária com o Há correlação importante da 6-SM urinária com o perfil noturno de melatonina plasmáticaperfil noturno de melatonina plasmática




PAPEL BIOLÓGICO PAPEL BIOLÓGICO

sincronização dos eventos sincronização dos eventos biológicos do meio interno com o externo, biológicos do meio interno com o externo, papel modulatório em diversos sistemas e sítios de ação. papel modulatório em diversos sistemas e sítios de ação. receptores MT1 e MT2 receptores MT1 e MT2 agente cronobiótico, avanço ou retardo do ritmo biológico, agente cronobiótico, avanço ou retardo do ritmo biológico,




Eficácia : Eficácia : jet lag, idosos com insônia, jet lag, idosos com insônia, síndrome de pernas inquietas, síndrome de pernas inquietas, síndrome comportamental do sono REM, síndrome comportamental do sono REM, síndrome do retardo de fase de sono, síndrome do retardo de fase de sono, transtorno bipolar com insônia, transtorno bipolar com insônia, fibromialgia fibromialgia




Efeito oncostático, Efeito oncostático, interação com o sistema imune, gonadotrófico, interação com o sistema imune, gonadotrófico, efeito antioxidante, efeito antioxidante, modulação do sistema dopaminérico, serotoninérgico, modulação do sistema dopaminérico, serotoninérgico, potencialização da analgesia opióide e nt GABA, potencialização da analgesia opióide e nt GABA, implicação na produção de óxido nítrico eimplicação na produção de óxido nítrico econtrole neurovascularcontrole neurovascular


MelatoninaCefaléias

Um sistema sincronizador que adapte os meios interno e externo é um dos componentes-chave do sistema nervoso para manter a vida

Enxaqueca- Dça adaptativa40


Aspectos cronobiológicose clínicos

Dosagens em cefaléias

Mecanismos de ação

Terapêutica


Cefaléias e ritmos biológicosCefaléias e ritmos biológicos

Ritmo Circadiano (cefaléia hípnica, cefaléia em salvas, Ritmo Circadiano (cefaléia hípnica, cefaléia em salvas, enxaqueca), enxaqueca),

circanual (enxaqueca cíclica, cefaléia em salvas), circanual (enxaqueca cíclica, cefaléia em salvas),

mensal (menstrual) mensal (menstrual)


ASPECTOS CRONOBIOLÓGICOSASPECTOS CRONOBIOLÓGICOS93 pacientes (46,5%) relataram crises após mudarem seu horário de sono. Enxaqueca crônica > episódica. p<0,05.

28 pacientes (14%) relataram trabalho em turno trocado.86% com piora da cefaléia.86 pacientes (43%) relataram frequentes viagens cruzando fusos horários. 79% com piora


ASPECTOS CRONOBIOLÓGICOSASPECTOS CRONOBIOLÓGICOS

Cefaléia após trabalho em turno trocado correlacionou com fadiga e queixas de memória.

Cefaléia após viagem cruzando fusos horários correlacionoou com queixas de concentração e memória.


ASPECTOS CRONOBIOLÓGICOSASPECTOS CRONOBIOLÓGICOS

Horário de dormir (22:46 hs +- 01:20 hs) atrasado significante da fase de sono (22:22 hs +- 01:17) p<0,001,

108 pacientes (54%) mudaram fase de sono -02:30 hs to + 05:00 hs.

(75, 69%) atrasaram, 33 (31%) avançaram shift > 02:00 hs em 12,5%.


ASPECTOS CLÍNICOSASPECTOS CLÍNICOS

Dor unilateral em pacientes pinealectomizados / cistos de pineal

SAFS que usaram melatonina – resposta completa da dor

Jet lag / trabalhadores de turno trocado - cefaléia

Dormir muito / pouco – desencadeante em 53%

O PAPEL DA MELATONINA O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECANA ENXAQUECA

DOSAGENSDOSAGENS

Claustrat et al. 1989 E Plasma Níveis menores

Murialdo et al. 1994 EM Urinária Níveis menores durante as crises

Brun et al. 1995 EM Urinária Níveis menores

Peres et al. 2001 EC Plasma Pico retardado, níveis menores na insônia

Claustrat et al. 1997 SE Plasma Infusão EV:alívio da dor


DOSAGENSDOSAGENS

avanço do pico de Melatoninaavanço do pico de Melatonina

níveis menores em insônianíveis menores em insônia

disfunção cronobiológicadisfunção cronobiológicadesregulação hipotalâmicadesregulação hipotalâmica


DOSAGENSDOSAGENS

- pico de prolactina diminuidopico de prolactina diminuidoAumento do tônus dopaminérgicoAumento do tônus dopaminérgico

- Aumento do cortisolAumento do cortisolHipertensãoHipertensãoHipercortisolemiaHipercortisolemiaUso de corticóideUso de corticóide


MECANISMOSMECANISMOS Antinflamatório; Anti-oxidante; Inibição da síntese de óxido nítrico; Inibição da liberação de dopamina; Estabilização de membrana celular; Estrutura química similar a indometacina; Potencialização GABAérgica Analgesia opióide; Modulação serotoninérgica.

50


HEMICRANIA CONTINUACom variação sazonal

Peres MFP, Stiles MA, Oshinsky M, Rozen TD REMITTING FORM OF HEMICRANIA CONTINUA WITH SEASONAL PATTERN (circannual variation) Headache. 2001 Jun;41(6):592-4.

OH3C

NH

HN CH3

O

melatonin

OH3C

N

C

O

Cl

C

O

OH

indomethacin

CH3


MECANISMOSMECANISMOS

CAP

CAP + MEL

0

10

20

30

40

50

60

VEI SH PX PX+CAP CAP MEL+CAP

n° d

e cé

lula

s c-

fos

/ NTC


CEFALÉIA EM SALVASCEFALÉIA EM SALVAS

- May 1998 Lancet – PET núcleo supraquiasmático


CEFALÉIA EM SALVASCEFALÉIA EM SALVAS

- Leone 1996 – estudo duplo-cego controlado placebo- Leone 1996 – estudo duplo-cego controlado placebomelatonina superior a placebo cefaleia em salvas episodica.melatonina superior a placebo cefaleia em salvas episodica.

Melatonina diminuida em pacientes vs controlesMelatonina diminuida em pacientes vs controles

Peres & Rozen 2001- Melatonina CC cronicaPeres & Rozen 2001- Melatonina CC cronica

Blau & Engel 1999 Lancet cef salvas e aumento de temperaturaBlau & Engel 1999 Lancet cef salvas e aumento de temperatura

Peres et al 2000 Lancet – temperatura / melatonina / cef salvasPeres et al 2000 Lancet – temperatura / melatonina / cef salvas


TERAPÊUTICATERAPÊUTICA


FUTUROFUTURO

Melatonina na prevenção da enxaqueca / cef salvas

Variação circanual cef salvas Brasil, EUA, europa

Cefaléias em shift work, jet lag

Cistos e tumores de pineal

Dosagem de 6-sulfatoxi-melatonina em cefaléia hípnica, HC e enxaqueca crônica


FUTUROFUTURO

MODELOS EXPERIMENTAIS

EpilepsiaAtividade físicaCiclo estralPrivação de sono

GRUPO DE PESQUISAGRUPO DE PESQUISA

Marcelo MasruhaMarcelo MasruhaSavio VieiraSavio Vieira

Luiz Paulo de QueirozLuiz Paulo de QueirozJuliane MercanteJuliane Mercante

Vera GuendlerVera GuendlerFelipe CorchsFelipe Corchs

Fabiano TanuriFabiano TanuriEliova ZukermanEliova ZukermanRegina MayumiRegina Mayumi

Cely OliveiraCely Oliveira

mario f p peres professor de neurologia fm abc professor da pós-graduação neurologia /...

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