introdução à química farmacêutica &...
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Introdução à Química Introdução à Química
Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal
Introdução à Química Introdução à Química
Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal
Eliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroParte 1Parte 1Parte 1Parte 1Parte 1Parte 1Parte 1Parte 1
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
LaboratórioLaboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativasde Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
http://www.evqfm.com.brhttp://www.evqfm.com.br
SumárioSumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; aa QUÍMICAQUÍMICA
MedicinalMedicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dedededenovos fármacosfármacos; o berçoberço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; alinha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloidesalcaloides;MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio NobelNobel; Alexander Fleming;Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilinapenicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; JohnVANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; AA estruturaestrutura químicaquímica e aatividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito defragmentofragmento molecular; asas razõesrazões molecularesmoleculares DADA açãoação dosdos fármacosfármacos: sutis efeitos daestrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o
Introdução Introdução aa QuímicaQuímica ffarmacêuticaarmacêutica medicinalmedicinal
estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; oPARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interaçõesFÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H;Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OSbiorreceptoresbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fasesDA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; Aorigem dos fármacos: o papel dos produtosprodutos NATURAIS; DigoxinaDigoxina, o décano dosFÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO decomposto-PROTÓTIPO; EstratégiasEstratégias de desenho MOLECULARMOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes;simplificação molecular; hibridaçãohibridação molecular; biososterismo; Do BOLORBOLOR aos fármacosbilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos; TTinibes;
epílogo; Blog de FARMACOSFARMACOS e suas descobertasdescobertas; F I mm.
Fármaco…Fármaco… FormasFormas
FarmacêuticasFarmacêuticas
Farmoquímico
PurezaPureza farmacopêicafarmacopêicaIFAIFA
ácido acetilsalicílicoácido acetilsalicílico
…. & medicamento
Princípio ativoPrincípio ativoTecnologiaTecnologia
FarmacêuticaFarmacêutica
IFAIFA= insumo
farmacêutico ativo
AumentoAumento nana expectativaexpectativa de de vidavida……EmEm 2012 o IBGE2012 o IBGE
estimouestimou serser 74,6.74,6.
http://clubeficaz.com.br/clubes/vivasaude
/files/2008/12/idosos-291x300.jpg
……osos fármacosfármacos tem tem muitomuito a a verver com com issoisso!!
IDH (BR) 0,730 IDH (BR) 0,730
• Fármaco…– É uma substância orgânica (pureza > 98%) com propriedades
farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar, promover, manter ou preservar a Saúde;
– Com elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD);– Não tóxico (!); – Potente e com boa biodisponibilidade: ativo em doses baixas,
usado por via oral, se possível em dose-única ao dia;– Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):
O O queque é um é um fármacofármaco ??
– Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):• Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via via
oraloral: solubilidade, boa partição passiva biomembrana/água, peso molecular, ligações-H;
– Acessível sinteticamente em escala, a custos aceitáveis;– Protegido por patente para determinada(s) indicação(ões)
terapêutica(s);
• … as propriedades moleculares dos fármacos sãoobjeto do estudo da
IUPAC - Subcommittee Medicinal Chemistry& Drug Development
Medicinal é a
disciplina que estuda os aspectos relacionados
à descoberta ou invenção dos fármacosfármacos, os os
aspectos molecularesaspectos moleculares envolvidos em seu
mecanismo de ação mecanismo de ação e aqueles que governam a
Definição:
mecanismo de ação mecanismo de ação e aqueles que governam a
absorção, distribuição, metabolismo, eliminação
e toxicidade (ADME/T), incluindo a
compreensão da relação entre a estrutura relação entre a estrutura
química e a atividade terapêutica química e a atividade terapêutica (REA=SAR).
Eur. J. Med. Chem., 31Eur. J. Med. Chem., 31, 747 (1996), 747 (1996)
EscalonamentoEscalonamentoprimárioprimário
OS
COS
N
X C
O O berçoberço da Química Medicinalda Química MedicinalS to v a r s o l
C A S 9 7 -4 4 -9
Ernest FourneauFourneau1872-1949
Institut Pasteur (1887)
1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique 1872-1949
J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355
19111911--1944 1944 –– Jacques Jacques TréfouëlTréfouël ((18971897--19771977) ) ThérezeThéreze TréfouëlTréfouël ((18921892--19781978) ) GermaineGermaine Benoit (Benoit (19011901--19831983))
Federico Federico NittiNitti ((19031903--19471947) )
1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique Institut Pasteur (Emile Roux)
SulfonamidasSulfonamidas,,antianti--histamínicos.histamínicos.Curare: SARCurare: SAR
Daniel Bovet Bovet 1907-1992 *
Prêmio Nobel de
Fisiologia/Medicina
1957
*Farmacêutico suiçoDoutor h.c. UFRJ
Prof. Alfred Burger(1904-2000)
University of VirginiaEUA
1958 1958 –– cria o cria o JournalJournal ofof thethe Medicinal Medicinal andand PharmaceuticalPharmaceuticalChemistryChemistry →→ depois depois JournalJournal ofof Medicinal Medicinal ChemistryChemistry
“An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal”“An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal”J. Med. J. Med. ChemChem. . 19911991,,3434, 2, 2--66
1978 1978 -- GlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química MedicinalGlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química MedicinalT. Y. Shen T. Y. Shen -- inventor da indometacinainventor da indometacina
Elion
As moléculas pioneiras…
C17H19NO3
C16H18N2O4S
morfina
penicilinaAASC9H8O4
Felix HoffmanFelix Hoffman18681868-- 1946
19291929
1897189718041804
Alexander FlemingAlexander Fleming18811881--19551955Nobel Nobel 19451945
SirSir Robert RobinsonRobert Robinson18861886--19751975Nobel 1947Nobel 1947
Friedrich W. A. Friedrich W. A. SertürnerSertürner17831783-- 1841
Papaver somniferum
Alcalóides fenantrênicos e benzilisoquinolínicos (papaverina 0,2%)
14931493--1541 1541 -- Marco Polo (Marco Polo (OrienteOriente) ) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Ópio Ópio
18051805 (1817) (1817) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Friedrich W A Friedrich W A SertürnerSertürner
farmacêutico, isola a morfinafarmacêutico, isola a morfina
1853 1853 –– Henry Henry HowHow, , UnUn GlasgowGlasgow ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ sal 4sal 4arioario
1924 1924 –– DiidromorfinonaDiidromorfinona ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ DilaudidDilaudidRR ((KnollKnoll))
1925 1925 1925 1925 1925 1925 1925 1925 –––––––– SirSir Robert Robinson Robert Robinson (1947)(1947)
ProdutosProdutos NaturaisNaturais VegetaisVegetais::AlcalóidesAlcalóides
18271827 -- MerckMerck ((DarmstadtDarmstadt, Alemanha), Alemanha)
1952 1952 –– M D Gates M D Gates -- primeira síntese totalprimeira síntese total
1954 1954 -- Beckett & Beckett & CaseyCasey, Un. , Un. LondonLondon
1973 1973 –– C C PertPert & S & S SnyderSnyder, , UnUn John John
Hopkins Hopkins ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ receptores receptores δδδδδδδδ, , κκκκκκκκ, , µ µ µ µ µ µ µ µ SNCSNC ((((((((F . F . ChastChast, ,
TheThe PracticePractice ofof Medicinal Medicinal ChemistryChemistry, CG , CG WermuthWermuth Ed.)Ed.)
morfinamorfina tolerância &tolerância &
dependência química; dependência química;
Stripteasemolecular
Simplificaçãomolecular
HipnoHipno--analgésicosanalgésicos
Derivados 4Derivados 4--fenilpiperidinícosfenilpiperidinícos
caca. . 120 anos120 anos
IG IG FarbenFarben
(Hoechst)(Hoechst)
19321932
DomesticandoDomesticando produtos naturais
morfinamorfinameperidinameperidina
petidina
DolantinaR
MetadonaMetadona
((DolophineDolophineRR))1947
EJ Barreiro, Quim. Nova 1990, 13, 29
µµ--receptorreceptor
SumárioSumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; aa QUÍMICAQUÍMICA
MedicinalMedicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dedededenovos fármacosfármacos; o berçoberço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; alinha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloidesalcaloides;
MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio NobelNobel; AlexanderFleming; Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilinapenicilina; bent Samuelsson; Sunebergstron; John VANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; AAestruturaestrutura químicaquímica e a atividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecaçãomolecular; conceito de fragmentofragmento molecular; asas razõesrazões molecularesmoleculares DADA açãoação dosdosfármacosfármacos: sutis efeitos da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos,auxofóricos
Introdução Introdução aa QuímicaQuímica ffarmacêuticaarmacêutica medicinalmedicinal
auxofóricos e toxicofóricos; o PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; ASligações frágeis: ligações-H; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICACOMPUTACIONAL; QUEM são OS biorreceptoresbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR;SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASEfarmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A origem dos fármacos: o papel dosprodutosprodutos NATURAIS; DigoxinaDigoxina, o décano dos FÁRMACOS Planejamento RACIONAL;abordagem fisiológica; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; EstratégiasEstratégias dedesenho MOLECULARMOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes; simplificação molecular; hibridaçãohibridaçãomolecular; biososterismo; Do BOLORBOLOR aos fármacos bilionários; estatinas; OSFÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos; TTinibes; epílogo; Blog de
FARMACOSFARMACOS e suas descobertasdescobertas; F I mm.
Alexander FlemingAlexander Fleming18811881--19551955
Antibióticos Antibióticos
ββββββββ--lactâmicoslactâmicosO acaso ajuda a sorteO acaso ajuda a sorte
Moléculas salvaMoléculas salva--vidas...vidas...
1877 1877 –– L. PasteurL. Pasteur
1897 1897 -- Ernest Duchesne, LyonErnest Duchesne, Lyon
1928 1928 –– A FlemingA Fleming, , LondresLondres
1939 1939 –– FloreyFlorey & & ChainChain
E. Boris E. Boris ChainChain
Howard W. Howard W. FloreyFlorey 19061906--19791979
18981898--19681968 19451945
EB EB ChainChain etet alal., .,
LancetLancet 19401940, , 22, 226, 226
Dorothy C. HodgkinDorothy C. Hodgkin19641964
19101910--19941994MD Vargas, MD Vargas, RevRev Virtual Virtual QuimQuim 20122012, , 4,4, 8585
1939 1939 –– FloreyFlorey & & ChainChain
1943 1943 –– RB WoodwardRB Woodward, , R RobinsonR Robinson
1945 1945 -- Dorothy C. HodgkinDorothy C. Hodgkin
1948 1948 –– PatentePatente de de processoprocesso
1957 1957 ––John Sheehan, MITJohn Sheehan, MIT
A evolução dos A evolução dos ββββββββ--lactâmicoslactâmicos......
1976 1976 -- carbapenenocarbapeneno
O
N
N
S
CH3
CH3
OOH
H
O
penicilina G
19281928
azetidinazetidin--22--onaona
tiazolidinatiazolidina
Nocardia uniformis
1980 1980 -- MonobactamaMonobactama
O O sistemasistema ββ--lactâmicolactâmico
Boots Boots PharmaceuticalsPharmaceuticals
LondresLondresSS Adams, Boots Company (UK), 1960SS Adams, Boots Company (UK), 1960
K. D. Rainsford, Fifty years since the discovery K. D. Rainsford, Fifty years since the discovery
*
SyntexSyntex
CaliforniaCalifornia
K. D. Rainsford, Fifty years since the discovery K. D. Rainsford, Fifty years since the discovery
of ibuprofen, of ibuprofen, InflammopharmacolInflammopharmacol . . 20112011, 19, 293 , 19, 293
IT Harrison, IT Harrison, SyntexSyntex (US), 1976(US), 1976
*
naproxenonaproxeno
penicilinapenicilina GG
CH3
A invenção do propranolol
1924-2010 –Sir James W. Black
Premio Nobel 1988
O NH
CH3
OH
ICI, Inglaterra (1965)
Propranolol (InderalR)
J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chmother. 1965, 25, 577
A A invençãoinvenção do propranololdo propranolol
James W. BlackJames W. Black, , 1988 1988 -- ""PronethalolPronethalol always seemed to us to be a always seemed to us to be a prototype drug, good enough to answer questions of principle, but prototype drug, good enough to answer questions of principle, but not good enough to be marketable"not good enough to be marketable"
AnalogueAnalogue--basedbaseddrug designdrug design
Centro estereogênico
Eutômero
Distômero
estereoespecificidadeestereoespecificidade
QuiralidadeQuiralidade
A quiralidade e os fármacos
Modelo dos três pontosModelo de Easson-Stedman
Prof. Stephen Matlin Prof. Stephen Matlin Executive DirectorExecutive Director
Global Forum for Health ResearchGlobal Forum for Health Research
World Health OrganizationWorld Health Organization
GossipolGossipol
GossypiumGossypium
hyrsutumhyrsutumG. G. autumnaleautumnale
1929 1929 –– regiãoregião de Jiangxi (China)de Jiangxi (China)
ContraceptivoContraceptivo masculinomasculino oraloral
1972 1972 -- MissãoMissão diplomáticadiplomática EUAEUA
S
O
N
N
CH3
O
R
CH3
A quiralidade e os fármacos
*
sulfóxidosulfóxido diastereoisômerosdiastereoisômeros
N
Cl
Cl
ZD-6021 R = H
ZD-4974 R = OCH3
J. S. Albert et al., Structural analysis & optimization of NK1 receptor antagonists through modulation
of atropisomer interconversion properties, J. Med. Chem. 2004, 47, 519
ImpedimentoImpedimento
estéricoestérico
wwwwww. scielo.org.. scielo.org.brbr