biodisponibilidade bioequivalencia medicamentos

CURSO DE DIFUSÃO EM ATENÇÃO FARMACÊUTICA

(FCF - USP)

BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS

Ministrante: Profa. Dra. Sílvia Storpirtis

� Professora Associada da Faculdade de Ciências Farmacêuticas e do Hospital Universitário da USP

� Membro do Grupo de Especialistas que elaborou a regulamentação técnica para medicamentos genéricos da ANVISA em 1999

� Consultora Técnica da ANVISA (UABBE) - 1999/2006� Membro do Grupo de Trabalho de Bioequivalência da Rede PARF - OPS/OMS

- 2000/2006

CONTEÚDO

� Conceitos - biodisponibilidade absoluta e relativa

� Parâmetros farmacocinéticos relacionados

� Fatores que afetam a biodisponibilidade

� Bioequivalência - BE (definição, critério, etapas)

� Sistema de Classificação Biofarmacêutica e Bioisenções

� Esforços de harmonização da regulamentação técnica dos estudos de BD/BE � o papel da OPS/OMS

HISTÓRICO SOBRE OS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE

ABSORÇÃO E BIODISPONIBILIDADE � PRIMEIROS ESTUDOS

� 1.912 � PRIMEIROS ESTUDOS SOBRE ABSORÇÃO DE COMPOSTOS EXÓGENOS

� 1.945 � ABSORÇÃO DE VITAMINAS A PARTIR DE FORMAS FARMACÊUTICAS

� DISPONIBILIDADE FISIOLÓGICA �

Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP

Cp

t

1

2

3

4

Níveis plasmáticos médios de CLORANFENICOL em voluntários sadios após administração de drágeas de 500 mg de quatro fabricantes do mercado americano (dados publicados em 1.960).

ORIGEM DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE / BIOEQUIVALÊNCIA

CASOS DE INEFICÁCIA CLÍNICA E DE INTOXICAÇÕES

ESTUDOS COLABORATIVOS

REGULAMENTAÇÃO TÉCNICA (EUA, CANADÁ, EMEA)


ORIGEM DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE / BIOEQUIVALÊNCIA

� 1.977 � Normas sobre Biodisponibilidade e Bioequivalência (Code of Federal Regulation � FDA/USA)

� 1.984 � The Drug Price Competition and PatentRestoration Act - ANDA (Abbreviated New Drug Application)

Exigência de testes de biodisponibilidadecomparada (bioequivalência) para registro de medicamentos genéricos

É O TERMO EMPREGADO PARA INDICAR A QUANTIDADE DE UM FÁRMACO QUE ATINGE SEU LOCAL DE AÇÃO OU UM LÍQUIDO BIOLÓGICO A

APARTIR DO QUAL O FÁRMACO TEM ACESSO AO LOCAL DE AÇÃO

Prof. Dr. LESLIE BENET (GOODMAN & GILMAN, 1996)

CONCEITO DE BIODISPONIBILIDADE

POR DEFINIÇÃO, A BIODISPONIBILIDADE DE UM

MEDICAMENTO ADMINISTRADO POR VIA INTRAVENOSA É IGUAL A 100%

� NÃO HÁ ABSORÇÃO� TODA DOSE ESTÁ DISPONÍVEL

BIODISPONIBILIDADE

A BIODISPONIBILIDADE RELACIONA-SEÀ QUANTIDADE ABSORVIDA DE UM

FÁRMACO , A PARTIR DE SUA FORMAFARMACÊUTICA , E À VELOCIDADE PELA

QUAL ESTE PROCESSO OCORRE

BIODISPONIBILIDADE � FDA/USA

A BIODISPONIBILIDADE PODE VARIAR DEPENDENDO DE:

� CARACTERÍSTICAS DO FÁRMACO� FORMULAÇÃO� PROCESSO DE FABRICAÇÃO� FORMA FARMACÊUTICA� VIA DE ADMINISTRAÇÃO


A BIODISPONIBILIDADE SE REFERE À VELOCIDADE E À EXTENSÃO PELAS QUAIS UM FÁRMACO É ABSORVIDO A PARTIR DE UMA FORMA FARMACÊUTICA E SE TORNA DISPONÍVEL NO SÍTIO DE AÇÃO

A FRAÇÃO OU PORCENTAGEM DA DOSE ADMINISTRADA QUE EFETIVAMENTE ALCANÇA A CIRCULAÇÃO SISTÊMICA É CHAMADA DE BD ABSOLUTA OU SISTÊMICA

BIODISPONIBILIDADE - DEFINIÇÃO

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DA BIODISPONIBILIDADE

Cmax

Tmax

C

ASC0-t

A ASCoA ASCo--t expressa a quantidade absorvida (ou a t expressa a quantidade absorvida (ou a extensextensãão da absoro da absorçãção) e o) e CmaxCmax (relacionado a (relacionado a tmaxtmax) ) reflete a velocidade do processoreflete a velocidade do processo

t


O QUE É O ENSAIO DE BIODISPONIBILIDADE ?

a) BiodisponibilidadeBiodisponibilidade absolutaabsoluta

Determinação da biodisponibilidade de um produtoadministrado por via extravascular (EV)

F% = ASC (produto-teste/EV) x 100ASC (referência/IV)

IV = via intravenosab) BiodisponibilidadeBiodisponibilidade relativarelativa

Estudo comparativo da biodisponibilidade de produtosadministrados pela mesma via extravascular (EV)

Fr% = ASC (produto-teste/EV) x 100ASC (referência/EV)

TIPOS DE ENSAIOSTIPOS DE ENSAIOS

COMO AVALIAR A COMO AVALIAR A BIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE

ABSOLUTA? ABSOLUTA?

E A RELATIVA ?E A RELATIVA ?

Delineamento cruzado 2x2Delineamento cruzado 2x2

((crosscross--overover design)design)

VoluntáriosVoluntários

AALLEEAATTOORRIIZZAAÇÇÃÃOO

SequênciaSequência 11

SequênciaSequência 22

ReferênciaReferência

ReferênciaReferênciaTesteTeste

TesteTesteWWAASSHHOOUUTT

PeríodoPeríodo

II IIII

BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTABIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA

�� biodisponibilidadebiodisponibilidade absoluta ou fração absorvida (F%)absoluta ou fração absorvida (F%)�� voluntários sadios adultosvoluntários sadios adultos�� ensaio cruzado, aleatórioensaio cruzado, aleatório�� referência: solução injetável (IV),referência: solução injetável (IV),

quando possívelquando possível

F % = ASC(T) × 100ASC (R)

F varia de 0 a 100%

CpCp

tt

BIODISPONIBILIDADE RELATIVABIODISPONIBILIDADE RELATIVA

FR % = ASC(T) × 100ASC (R)

�� voluntários sadios adultos, ensaio cruzado, aleatório, protocoloaprovado (CEP)

� referência: medicamento de referência (eficácia e segurança comprovadas e biodisponibilidadeconhecida)

� cálculo:

administração: via extravascular

Cp

t

Requeridos para:� Medicamentos que contêm fármacos novos

na terapêutica� Novas formulações (fármacos já conhecidos)� Liberação modificada x Liberação imediata� Medicamentos com vários fármacos� Mudanças na formulação/processo/fornecedor� Mudanças de posologia / esquema terapêutico � Avaliação da bioequivalência entre medicamentos

ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE


FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE

FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE � ASPECTOS

BIOFARMACOTÉCNICOS

Características farmacocinéticas do fármaco (observar polimorfismo)

Características da Formulação/Forma farmacêutica: fármaco + excipientes + processo produtivo + forma farmacêutica (via de administração)


Níveis plasmáticos médios de cloranfenicol em voluntários sadios após administração de doses iguais de suspensões que continham diferentes proporções dos polimorfos α e β (1 - 0% β e 100% α; 2 - 50% β e 50% α; 3 - 100% β e 0% α).

Cp

t

1

2

3

Cp

t

1

2

3

4

Níveis plasmáticos médios de fenacetina em voluntários sadios após administração de comprimidos de doses idênticas fabricados com lotes de fenacetina com diâmetros médios de partícula distintos (1 - >250µ; 2 - 165µ; 3 - < 75µ; 4 - < 75µ + 0,1% Tween 80).

FORMAFORMAFARMACÊUTICAFARMACÊUTICA

SÓLIDASÓLIDA

FORMAFORMAFARMACÊUTICAFARMACÊUTICA

LÍQUIDALÍQUIDA

GRÂNULOS

SOLUÇÃOSUSPENSÃO

PARTÍCULASFINAS

PARTÍCULASFINAS

FÁRMACOEM SOLUÇÃO

FÁRMACOFÁRMACONONO

SANGUESANGUE

EFEITOEFEITOTERAPÊUTICOTERAPÊUTICO


DISSOLUÇÃO, ABSORÇÃO E BIODISPONIBILIDADE

BIODISPONIBILIDADE E SEUS EXTREMOS

SOLUSOLUÇÃÇÃO AQUOSA O AQUOSA INTRAVENOSAINTRAVENOSA

BD = 100%BD = 100%

FFSLMFFSLM CONTENDO CONTENDO FFÁÁRMACO DE BAIXA RMACO DE BAIXA

SOLUBILIDADE E SOLUBILIDADE E PERMEABILIDADEPERMEABILIDADE

BD BD -- BAIXA ?BAIXA ?absorabsorçãção irregular ?o irregular ?


BIOEQUIVALÊNCIA

DEFINIÇÃO E CRITÉRIO

BIOEQUIVALÊNCIA - CRITÉRIO

É UM CASO PARTICULAR DA BIODISPONIBILIDADE

RELATIVA (BDR), OU SEJA, É O ESTUDO COMPARATIVO

DAS BIODISPONIBILIDADES DE DOIS MEDICAMENTOS,

EMPREGANDO-SE O CRITÉRIO DA BIOEQUIVALÊNCIA

(quando os intervalos de confiança 90% das razões

log ASCo-t (T) / log ASCo-t (R ) e

log Cmax (T) / log Cmax (R ) estão entre 80 e 125%)


ESTUDO DE BIOEQUIVALÊNCIA

� ENVOLVE TRÊS ETAPAS:

1- CLÍNICA*

2 - ANALÍTICA

3 - ESTATÍSTICA

*Protocolo aprovado pelo CEP da instituição

Estudo realizado em Centro de Bioequivalência

certificado pela ANVISA


ENSAIO DE BIOEQUIVALÊNCIAENSAIO DE BIOEQUIVALÊNCIA

ETAPA CLÍNICA

� Administração dos medicamentos teste e referência� Grupo homogêneo (voluntários

sadios)� Ensaio cruzado aleatório� Coleta, processamento e

armazenamento das amostras

ETAPA ANALÍTICA

� Método bioanalítico validado� Análise das amostras� Comprovação da estabilidade do

fármaco na matriz biológica

ETAPA ESTATÍSTICA

� Cálculo dos parâmetros farmacocinéticos (ASC0-t e Cmax)� Análise Estatística

BPCBPC

BPLBPL

BPEBPE


CURVAS DE CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS MÉDIAS (R=REFERÊNCIA E T=TESTE) � N = 12 VOLUNTÁRIOS


BIOEQUIVALÊNCIA - EXEMPLO

MEDICAMENTOMEDICAMENTO

REFERREFERÊÊNCIA (R)NCIA (R)

IC 90%IC 90%

RAZRAZÃÃOO

TESTE (T)TESTE (T)

ANOVAANOVA

ASCASC0 0 -- tt **((µµg/mLg/mL.h).h)

661.420,11661.420,11

82,5 82,5 -- 101,2101,2

98,598,5

651.325,03651.325,03

NSNS

CCmaxmax **((µµg/mLg/mL))

16,0116,01

80,2 80,2 -- 99,599,5

94,094,0

15,0515,05

NSNS

TT

RR

µµg/mLg/mL

hh

*valores m*valores méédiosdios


APLICAÇÕES PARA BD E BE

� MEDICAMENTOS INOVADORES (biodisponibilidade absoluta)

� MEDICAMENTOS GENÉRICOS(bioequivalência)

� MEDICAMENTOS SIMILARES (biodisponibilidade relativa -adequação a partir de 2003)

� ENSAIOS CLÍNICOS � FASE I , II, III� DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO� DEFINIÇÃO DAS FORMAS FARMACÊUTICAS/VIAS

DE ADMINISTRAÇÃO� AVALIAÇÃO DA BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA

PARA TODAS AS FORMAS FARMACÊUTICAS DE ADMINISTRAÇÃO POR VIAS EXTRAVASCULARES


MEDICAMENTOS INOVADORES


� Se uma solução IV pode ser desenvolvida, determina-se de forma inequívoca o Cl e o Vd, a BD absoluta das formas extra-vasculares e os parâmetros da cinética de absorção

� Se não for possível a solução IV, realiza-se um estudo de BDR das formas orais sólidas tendo a solução (usada para os estudos de tolerância �Fase I) como referência



� Se o fármaco for altamente solúvel e permeável (de acordo com o sistema de classificação biofarmacêutica), o risco de problemas com a BD é baixo� Se as propriedades físico-químicas sugerem problemas potenciais de BD pode-se investir no desenvolvimento de formulações alternativas com BD mais adequada


� Estudo comparativo de BD entre o genéricoe o produto de referência (inovador), empregando--se parâmetros PK (ASC, Cmax, Tmax), ou seja:

Estudo de BIODISPONIBILIDADE RELATIVAempregando-se o critério da BIOEQUIVALÊNCIApara o registro do medicamento


MEDICAMENTO GENÉRICO

MEDICAMENTO GENÉRICO

REQUISITOS BÁSICOS SEGUNDO CRITÉRIOS INTERNACIONALMENTE ACEITOS:

� EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA (EF)� BIOEQUIVALÊNCIA (BE)� BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO E

CONTROLE DE QUALIDADE (BPFC)


ASPECTOS FUNDAMENTAIS: SEGURANÇA, EFICÁCIA e QUALIDADE

!! Desenvolvimento farmacotécnico (Dissolução - BD)! Validação de processos ! Boas Práticas de Fabricação e

Controle de Qualidade

! Equivalência Farmacêutica! Biodisponibilidade Absoluta e Relativa! Bioequivalência! Equivalência Terapêutica! Intercambialidade

Outros estudos possíveis:

" Estudos farmacodinâmicos: efeito farmacológico mensurável e correlacionável

" Ensaios clínicos envolvendo pacientes → última alternativa

" Estudos in vitro (dissolução) - bioisenções

BIOEQUIVALÊNCIA


BIOISENÇÃO

POSSIBILIDADE DE ISENTAR UM PRODUTO DA REALIZAÇÃO DO ESTUDO IN VIVO DE BD/BE

SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB):

AMIDON, G.L., LENNERNAS, H., SHAH, V.P., CRISON, J.R. � A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailabitity. Pharm. Res., v. 12, n. 3, p. 413-420, 1995.


Classe Solubilidade Permeabilidade Fator limitante da absorção

I Alta Alta Esvaziamento

gástrico/Nenhuma relação com

velocidade de dissolução

II Baixa Alta Dissolução in vivo

III Alta Baixa Permeabilidade/Esvaziamento

gástrico

IV Baixa Baixa Dissolução in vivo

Problemas para absorção oral


SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB)

Ref. - AMIDON, G. et al. - Pharm. Res., v.12, n.3, p. 413-420, 1995

BIOISENÇÃO COM BASE NO SCB (FDA)

Formulação deve apresentar dissolução > 85% em 15 min. em HCL 0,1 M, tampão pH 4,5 e 6,8

Dissolução

Alta permeabilidade �biodisponibilidade > 90%

Permeabilidade

Dissolução do fármaco considerando a maior dosagem em 250 mL de solução tampão pH 1,0 a 7,5

Solubilidade



SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB)

Segundo o SCB, um fármaco é considerado altamente solúvel quando a maior dosagem se dissolve em 250 mlde um meio aquoso de pH entre 1 � 7,5

Ex. tartarato de metoprolol (AS � AP) � padrão internopara o SCB nos estudos de permeabilidade

Não há requisitos para polimorfismo nesse caso porqueo fármaco é muito solúvel em pHs relevantes


SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB) e POLIMORFISMO

Para fármacos da Classe II e IV - absorção limitada peladissolução - grandes diferenças na solubilidade dos polimorfos poderão causar impacto na BD

Quando a absorção for limitada pela permeabilidadeintestinal � Classe III - as diferenças na solubilidadedos polimorfos terão menor influência sobre a BD

CONSIDERAÇÕES PARA BIOISENÇÃO

A bioisenção não deve ser baseada apenas nas características de solubilidade e permeabilidade do fármaco (determinada em modelos animais)

O sistema de transporte deve ser considerado, bemcomo a estabilidade do fármaco no trato gastrintestinal, a faixa terapêutica e a influência dos excipienteswww.acessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index/cfm


CONSIDERAÇÕES PARA BIOISENÇÃO

A bioisenção é tema de dois anexos recentementepublicados pela OMS em seu documento: WHO ThecnicalReport Series nº 937 - www.who.int

Anexo 7 � Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establishinterchengeability

Anexo 8 � Proposal to waive in vivo bioequivalencerequirements for WHO Model List of Essential Medicinesimmediate-release, solid oral dosage forms


Review article:

Classification of orally administered drugs on the World Health

Organization Model list of Essential Medicines according to the

biopharmaceutics classification system

Marc Lindenberga, Sabine Koppb, Jennifer B. Dressmana,*

(a) Department of Pharmaceutical Technology, Johann Wolfgang Goethe-University, Frankfurt am Main, Germany

(b) Quality and Safety: Medicines, World Health Organization, Geneva, Switzerland

Received 29 January 2004; accepted in revised form 5 February 2004 -Available online 12 April 2004

ESFORÇOS DE HARMONIZAÇÃO

� Rede Pan-Americana de Harmonização da Regulamentação Farmacêutica (Rede PARF) � OPS/OMS

� Grupo de Trabalho - Bioequivalência


Shargel, L.; Wu-Pong, S.; Yu, A.B.C.- AppliedBiopharmaceutics & Pharmacokinetics, 5ª. Ed., McGraw-Hill, 2.005, 892p.

Shargel, L. & Kanfer, I.- Generic Drug ProductDevelopment � Solid Oral Dosage Forms, Marcel Dekker, New York, 2.005, 381p.

www.anvisa.gov.br

www.fda.org

www.who.int

www.paho.org

BIBLIOGRAFIA e SITES RECOMENDADOS


Obrigada [email protected]

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