biodisponibilidade e bioequivalência
DESCRIPTION
Biodisponibilidade e Bioequivalência. Formas sólidas. Introdução. Os fármacos são administrados de forma: Local ação protetora, ação antiséptica, anestesia local, efeito antibiótico. Sistemica Ação nas células e orgãos do corpo ou para combater o efeito invasor de microorganismos. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Biodisponibilidade e Bioequivalência
Formas sólidas
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Introdução
Os fármacos são administrados de forma: Local
ação protetora, ação antiséptica, anestesia local, efeito antibiótico.
Sistemica Ação nas células e orgãos do corpo ou para
combater o efeito invasor de microorganismos.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Ação sistêmica
Um fármaco de ação sistêmica pode ser administrado de várias formas: Oral Retal Parenteral Sublingual Inalação
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Ação sistêmica
Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Ação Sistêmica:Absorção
Considera-se que um medicamento foi absorvido, quando após sua administração o fármaco ou fármacos componentes passaram para a corrente circulatória .
Prista
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Difusão passiva Responde à primeira lei de Fick:
A velocidade de difusão ou transporte através de uma membrana é proporcional à diferença de concentração do fármaco nos dois lados da membrana.
A absorção gastrointestinal da maioria dos fármacos acontece desta maneira. Por causa da natureza lipóide da membrana celular, ela é
altamente permeável a substâncias lipossolúveis. Portanto coeficiente de partição é importante.
Alguns fármacos podem atravessar a membrana por filtração através dos poros (dissolvidos em água).
Os fármacos na forma não ionizada são melhor absorvidos. Importante portanto o Pka do fármaco.
Ação Sistêmica:Absorção
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Ação sistêmica:Absorção Transportes especializados
Substâncias muito insolúveis em lípides ou muito grandes para serem filtradas nos poros podem ser absorvidas por transportes envolvendo enzimas ou carreadores que formam complexos com o fármaco na membrana de superfície liberando o fármaco do outro lado da
F F
c
C -F
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Ação sistêmica:Absorção Solubilidade
Para que um fármaco seja absorvido ele deve ser dissolvido em algum ponto do TGI.
O processo pelo qual as partículas se dissolvem é denominado “Dissolução”.
Área de superfície Partículas menores apresentam uma maior área de superfície =
maior velocidade de dissolução. Forma cristalina
A forma amorfa é melhor absorvida que a cristalina por apresentar melhor solubilidade
Sais Os sais de Na e K de ác. Orgânicos fracos e de bases fracas
dissolvem-se mais rápido que os ác. ou bases livres respectivos. Estado de hidratação da molécula do fármaco
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Ação sistêmica: Distribuição
Após absorção, o fármaco é distribuído no sangue e sistema linfático e passa aos fluídos extracelulares de vários tecidos.
Então as moléculas do fármaco entram nas células e exercem sua ação farmacológica.
Podem também ser armazenadas em reservatórios nos músculos e tecido adiposo apresentando uma ação mais prolongada.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Ação sistêmica:Biotransformação
Enzimas presentes no organismo irão metabolizar o fármaco “biotransformação”. A biotransformação leva a:
Inativação do composto Transformação de um pró-farmaco na forma
ativa da molécula. A biotransformação acontece principalmente
no fígado, mas pode acontecer também nos rins, intestinos, músculos e sangue.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Ação sistêmica:Eliminação
Sejam biotransformadas ou não as moléculas do fármaco são eliminadas do corpo. Os rins são os principais orgãos de excreção
Mas a eliminação também pode acontecer nos pulmões, na bile, saliva ou suor.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Forma farmacêutica
Grânulos ou
agregados
Particulas finas
Fármaco "in vitro" ou "in vivo" (sitio de absorção)
Fármaco no plasma
Desintegração Desagregação
Dissolução(menor)
Absorção(in vivo)
DissoluçãoDissolução
Fármaco nos fluídos intersticiais
e tecidos
Fármaco na urina
Metabólitos no plasma
Metabólitos nos tecidos
DistribuiçãoExcreção
Metabolismo
Metabólitos na urina
Excreção
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Biodisponibilidade de comprimidos
Fármacos administrados na forma de comprimido temos: Liberação do fármaco a partir da forma
farmacêutica Alcançar o sitio de ação na forma ativa
antes de exercer sua ação farmacológica.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Administração de comprimidos
Boca
Esôfago
Estômago
Intestino delgado
Comprimido
Absorção
Intestino grosso Eliminação
Baixa absorção
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Características fisiológicas e químicas do TGI
Fatores Estomago Intestino delgado
pH 1-3 5-8
Volume de fluído (ml)
50-250 25-125
Tensão superficial (din/cm)
35-50 32-45
Viscosidade (cP) 0,8 – 2,5 0,7 – 1,2
Secreções (l/dia) 2 - 4 0,2 – 0,8
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Biodisponibilidade
Característica relacionada à eficácia clínica do medicamento
Refere-se à velocidade e extensão em que um fármaco é absorvido, e se torna disponível no local de ação
Para medicamentos administrados via intravenosa, essa propriedade não existe porque o processo de absorção não ocorre por essa via de administração.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Biodisponibilidade
Os estudos clínicos são úteis para determinar a segurança e eficácia terapêutica,
Os estudos de biodisponibilidade são úteis para definir, como a formulação afeta a farmacocinética do princípio ativo, requisito indispensável para avaliar a qualidade do medicamento
Anvisa
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Farmacocinética Ferramenta essencial para os estudos de
biodisponibilidade e bioequivalência de medicamentos
Estudo quantitativo dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos fármacos e/ou seus metabólitos no organismo.
Utiliza modelos e expressões matemáticas para relacionar e interpretar as transferências dos fármacos nos sistema biológico.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Como avaliar a biodisponibilidade de um fármaco?
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Avaliação da biodisponibilidade In vivo
Determinação da quantidade de fármaco ou produto de biotransformação em sangue total, plasma ou soro ou urina em função do tempo.
Disponibilidade “in vitro” Estudos de dissolução (dissolution test)
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Biodisponibilidade A disponibilidade biológica do fármaco é o
objetivo fundamental quando se desenvolve uma forma farmacêutica pois é essencial para a avaliação da eficácia do medicamento.
A biodisponibilidade de um fármaco depende de: Absorção do fármaco Perfil farmacocinético em função do tempo no
sistema biológico adequado (sangue, plasma, urina).
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Biodisponibilidade de um fármaco representada em uma curva de concentração sérica - tempo
Conce
ntr
açã
o s
éri
ca
méd
ia (
mcg
/ml)
Tempo após a administração do fármaco (horas)
Pico da concentração
4.0
Tempo no qual ocorre o pico
Área sob a curva de concentração
sérica-tempo
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Avaliação da Biodisponibilidade
Os dados da biodisponibilidade de um fármaco são utilizados para: Determinar a quantidade ou proporção absorvida
de um fármaco a partir de uma formulação Determinar a velocidade em que foi absorvido Saber qual a duração de sua presença no líquido
ou tecido biológico Conhecer a relação entre a concentração
sanguinea e eficácia clínica ou toxicidade do fármaco.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Como avaliar a biodisponibilidade
Determinação do fármaco ou seus metabólitos em sangue total, plasma, soro ou urina em função do tempo
Medida do efeito farmacológico agudo em função do tempo
Ensaio clínico que estabeleça a eficácia e a segurança da administração do medicamento a seres humanos Quando as anteriores não podem ser realizadas ou
com fármacos que liberam o p.a. localmente Emprego de animais em lugar do homem
Quando há correlação entre os resultados obtidos
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Avaliação da biodisponibilidade “In vivo”.Parâmetros farmacocinéticos
Parâmetros importantes: meia vida de eliminação depuração plasmática (clearence), volume de distribuição do fármaco, constantes de velocidade dos processos
de: absorção, distribuição, metabolismo e excreção.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Importantes nos estudos de biodisponibilidade e bioequivalência: Área sob a curva (ASC ou AUC)
Conc. plasmática do fármaco no decorrer do tempo. Calculada através de métodos matemáticos ou por emprego de programas de computador
Concentração máxima do fármaco no plasma (Cmax) Refere-se ao pico de concentração do fármaco
Tempo máximo (T max) Tempo no qual a C max é atingida
Avaliação da biodisponibilidade “In vivo”.Parâmetros farmacocinéticos
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Área abaixo a curva (AUC) ou (AAC)
Representa a quantidade total de fármaco absorvida na circulação depois da administração de uma dose.
Doses equivalentes quando totalmente absorvidas, produzem a mesma AUC Duas curvas diferentes em Cmax e Tmax podem
apresentar a mesma AUC, isto é, podem ter a mesma quantidade de fármaco absorvido.
Se doses equivalentes de fármacos apresentam diferenças na AUC significa que existe diferença na extensão da absorçaõ entre as formulações.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Área abaixo a curva (AUC) ou (AAC)
A biodisponibilidade de um fármaco administrado por v.o. pode ser calculada:
F = AUC oral/ AUC intravenosa
Na prática os fármacos não são 100% absorvidos quando administrados v.o.
Efeito de primeira passagem, formulação, dissolução, interações químicas e físicas com o conteúdo do TGI
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Biodisponibilidade absoluta
É a determinação da fração absorvida (F%) de um fármaco
F% = AUC (pdto -teste/ EV) / AUC (pdto referência/ IV) x 100
A biodisponibilidade comparando a fração absorvida v.o. com a fração disponível v.i. é denominada biodisponibilidade absoluta.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Biodisponibilidade relativa
Aquela obtida comparando-se dois produtos x e y administrados por via extravascular.
F rel % = ASC(pdto-teste/ EV) / ASC(pto referência/ EV) x 100
o produto de referência tem a biodisponibilidade, eficácia, segurança e posologia conhecidos.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Quando realizar estudos de biodisponibilidade
Bioequivalência de medicamentos Medicamentos que contêm p.a. novos. Novas formulações com p.a. conhecidos Formas farmacêuticas de liberação controlada Produtos que contêm vários princípios ativos Mudanças na posologia no estudo de novos esquemas
terapêuticos Mudanças na formulação de um medicamento Avaliação da influência de fatores fisiológicos sobre o
desempenho do medicamento no organismo
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Bioequivalencia
Refere-se à comparação de biodisponibilidades de diferentes formulações ou lotes do mesmo produto farmacêutico.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Bioequivalência A velocidade e extensão em que uma forma
farmacêutica fica disponível para absorção biológica depende(em grande parte) de:
Matéria prima utilizada Método de fabricação
O mesmo fármaco formulado em diferentes formas farmacêuticas, pode apresentar características diferentes de biodisponibilidade.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Agente específico
Vários tipos de
sáis
Sal escolhido
Medicamento 1
Medicamento 2
Medicamento 3
Agentes disponíveispara
tratamento de doenças
Classe específica
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Bioequivalência
É muito provável que produtos “equivalentes” do mesmo fármaco na mesma concentração e forma farmacêutica não apresentem a mesma biodisponibilidade.
Os ensaios de dissolução fazem parte do estudo da biodisponibilidade de um medicamento. Quando a não equivalência entre dois produtos é
constatada o teste de dissolução pode ajudar a definir as diferenças entre eles.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Bioequivalência e biodisponibilidade
Problemas na biodisponibilidade que podem ser revelados pelo teste de dissolução: Tamanho das partículas do fármaco Quantidades excessivas de lubrificante Revestimentos Quantidade inadequada de
desintegrantes.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Alternativa farmacêutica
Medicamentos que contêm o mesmo princípio ativo ou seu precursor, mas não necessariamente a mesma quantidade, forma farmacêutica ou natureza química (sal, ester, base) Exemplos:
palmitato de cloranfenicol e estearato de cloranfenicol.
Tetraciclina fosfato e tetraciclina cloridrato, equivalentes à 250mg de tetraciclina base.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Relação estabelecida em termos de biodisponibilidade - resposta terapêutica entre diferentes medicamentos.
A equivalência pode ser: Equivalência farmacêutica Equivalência terapêutica
Equivalência
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Equivalentes farmacêuticos Medicamento que, em comparação ao de referência,
apresenta: quantidades idênticas de princípio ativo
mesma base, mesmo sal, éster ou derivado químico forma farmacêutica, obedece os mesmos padrões de qualidade Especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira.
(identidade, pureza, potência, concentração, desintegração, dosagem)
Administração pela mesma via não necessariamente, mesmos excipientes
Podem diferir em cor, sabor, forma, conservante, prazo de validade
Podem apresentar diferente biodisponibilidade e atividade farmacológica.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Equivalêntes terapêuticos São medicamentos que:
Contêm o mesmo composto terapeuticamente ativo
devem produzir o mesmo efeito terapêutico e a mesma potencialidade de efeitos adversos
Devem ser seguros, eficazes e bioequivalentes. Podem diferir em algumas características, como
cor, sabor, configuração, agentes conservantes e envase.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Produtos farmacêuticos bioequivalentes
São equivalentes farmacêuticos ou alternativas cuja velocidade e extensão de absorção não apresenta diferença significativa quando administrados na mesma dose molar do fármaco em condições experimentais semelhantes.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Avaliação da biodisponibilidade
O plano padrão utilizado é o estudo cruzado simples. 12 a 24 indivíduos
Adultos de 18 a 40 anos Cada indivíduo é seu próprio controle
Primeiro administra-se um medicamento Espera-se o tempo de “wash out” Administra-se o segundo medicamento Compara-se a Cmax, Tmax e AUC
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Produtos bioequivalentes O produto farmacêutico comercializado
originalmente é utilizado como padrão para os estudos e é denominado como: Protótipo, inovador, referência
Um medicamento é reconhecido como genérico se a velocidade e a extensão da absorção não apresentarem diferenças significativas com relação ao medicamento protótipo Quando administrado na mesma dose molar do
princípio ativo e nas mesmas condições.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Avaliação do perfil de dissolução de um fármaco
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Dissolução: Conceitos
Processo pelo qual um sólido entra em solução
O teste de dissolução não prediz a eficiência terapêutica
Ferramenta que proporciona informação valiosa sobre a disponibilidade biológica das drogas, assim como da consistência lote a lote.
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Perfil de dissolução dos fármacos
Permite determinar: A ordem cinética do processo A constante de velocidade de dissolução O tempo necessário para a dissolução de uma
percentagem determinada do fármaco Detectar e quantificar tempos de latência Detectar qualquer alteração cinética durante o
processo de dissolução
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Protocolo de dissolução
Método Velocidade de agitação Equipamento utilizado Meio de dissolução (composição e volume) Tempo de obtenção das amostras Forma de obtenção das amostras Tipo de filtro utilizado Especificações de dissolução Metodologia analítica para quantificação do fármaco Observação final do processo
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Fatores que determinam a velocidade de dissolução
Intensidade da agitação Temperatura
Aumento ou diminuição da dissolução do fármaco
Composição do meio de dissolução pH Viscosidade Agentes tensoativos Presença de sais e outros compostos
Marcia Eugenia del Llano Archondo
O sólido a dissolver solubilidade:
natureza química polimorfismo
tamanho das partículas porosidade
Fatores que determinam a velocidade de dissolução
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Métodos de dissoluçao de acordo com a concentração
Método “non sink” A concentração da substância no meio de
dissolução aumenta em função do tempo Emprego de grandes volumes de meio de
dissolução para minimizar o efeito da concentração da substância no meio
Método “sink” A conc. da substância dissolvida no meio se
mantêm constante Relacionado com um método de fluxo contínuo
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Fatores que afetam a biodisponibilidade
pH do trato gastrointestinal
Velocidade de esvaziamento estomacal
Dieta doenças formulação
agentes solubilizantes, lubrificantes, etc.
Fatores químicos reações
Fatores físico-químicos precipitações,
complexos, polimorfismo
fatores tecnológicos excipientes, processos
de fabricação forma farmacêutica tamanho das partículas
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Correlação “in vitro” - “in vivo”
Tentativas de predizer o comportamento de um fármaco “in vivo” a partir de estudos “in vitro”
Existe uma relação complexa entre os estudos de dissolução in vitro e biodisponibilidade “in vivo”
Tenta-se mostrar uma relação entre dois parâmetros: velocidade de dissolução “in vitro” e velocidade de absorção “in vivo”
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Qualidade biofarmacêutica dos medicamentos
Assegurar a qualidade das matérias primas Uniformizar e controlar adequadamente os
processos de fabricação Realizar ensaios “in vivo”para avaliar a
biodisponibilidade e bioequivalência dos produtos na fase de desenvolvimento.
Tentar correlacionar os ensaios “in vivo”- “in vitro”
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Conclusões Não é suficiente elaborar um produto
técnicamente perfeito. A forma farmacêutica deve ser capaz de liberar o p.a na quantidade e na velocidade adequadas, de modo a garantir a eficácia do tratamento e a segurança do paciente.
Produtos considerados similares podem não ser equivalentes terapêuticos